ТОП 10:

Молекулы адгезии клетки и внеклеточного матрикса и рост аксона



Молекулы клеточной адгезии управляют ростом аксона, обеспечивая наиболее благоприятное окружение для вытягивания конуса роста. Клеточные молекулы адгезии представляют собой трансмембранные или связанные с мембраной гликопротеины. Фрагменты этих макромолекул во многом гомологичны постоянным фрагментам иммуноглобулинов. Эти молекулы обеспечивают адгезию клеток друг к другу посредством связей между гликопротеинами. Дополнительно присутствующей везде молекулой клеточной адгезии является молекула N-кадгерина, которая обеспечивает кальций-зависимую адгезию между клетками.

В культуре клеток синтез N-кадгерина приводит к их агрегации, вытягиванию аксонов в сторону клеточных субстратов, а также соединению отдельных растущих аксонов в пучки (фасцикулы, fascicles). Стимуляция роста аксонов молекулами клеточной адгезии не обеспечивается просто «липкостью» субстрата; она управляется активацией рецепторов, связанных с тирозинкиназой, например рецептора к фактору роста фибробластов (fibroblast growth factor, FGF). Рецептор FGF включает внутриклеточный каскад, связанный с фосфорилированием тирозина, что приводит к удлинению аксона. Исследования при помощи специальных блокирующих антител показывают, что конусы роста редко используют только один субстрат для своего движения; несколько типов молекул адгезии клетки и внеклеточного матрикса могут обеспечивать рост нервных отростков у определенных типов нейронов. Например, для полного ингибирования роста аксонов в сторону шванновской клетки необходимо применять одновременно антитела к нескольким факторам роста.

Итак, рост аксона, его движение вдоль клеток определяется различными ростовыми и ингибирующими факторами, которые синтезируются клетками и встраиваются в их мембраны. , но каким же образом регулируется направление роста аксонов? В этой проблеме пока больше вопросов, чем ответов, хотя некоторые факты уже можно считать установленными. Оказалось, что когда расстояние между телом нейрона и его мишенью очень короткое конусы роста аксонов следуют по градиенту концентрации некоторых молекул, вырабатываемых клетками-мишенями.

В противоположность этому, способность аксонов, например, спинальных мотонейронов расти в направлении конечностей не зависит от наличия мышечной клетки-мишени. Это было показано путем удаления в раннем периоде сомита, из которого развивается мускулатура конечностей. Аксоны мотонейронов направляются нормально из спинного мозга, врастают в конечность и образуют мышечные нервы, даже в отсутствие мышцы. Таким образом, факторы, которые управляют ростом аксонов мотонейронов к определенной мишени на конечности, не выделяются мышцами, с которыми аксоны в конечном итоге образуют связи. Когда дистанция от нейрона до его цели составляет больше чем несколько сотен микрон, его путь обозначен специальными промежуточными целями. Например, конус роста, идущий от сенсорной клетки конечностей у развивающегося кузнечика, делает несколько резких поворотов на своем пути в ЦНС). Эти повороты происходят в тот момент, когда конус роста касается так называемых клеток-ориентиров. Такое поведение указывает на наличие взаимодействия с клетками-ориентирами, ответственными за перенаправление конусов роста. Этими клетками чаше всего являются незрелые нейроны. Эти взаимодействия можно продемонстрировать при помощи удаления клеток-ориентиров лучом лазера до того, как их достигнет конус роста. В этом случае не происходит соответствующего изменения в траектории движения конуса роста. Установлено, что аксоны образуют кратковременные синаптические контакты с клетками-ориентирами во время развития. Например, аксоны нейронов из ядра ЛКТ в зрительной системе млекопитающих достигают развивающуюся корковую пластинку раньше, чем образуются их синаптические мишени - пирамидные клетки слоя 4. Поэтому аксоны ядра ЛКТ образуют синапсы с нейронами подпластинки, которые образуются в раннем эмбриогенезе. Нейроны подпластинки лежат под развивающейся корковой пластинкой, и им суждено исчезнуть вскоре после рождения. Через нескольких недель, когда пирамидные клетки слоя 4 достигают своего месторасположения в коре, аксоны из ЛКТ разрывают свои связи с нейронами подпластинки и направляются в кору, чтобы образовать связи, характерные для взрослого животного. Если нейроны подпластинки удалить в раннем периоде развития местной аппликацией нейротоксинов, аксоны ядра ЛКТ прорастают за пределы развивающейся зрительной коры и не могут образовать синаптических связей со своими мишенями.

Гибель нейронов

Удивительной особенностью развития нервной системы является то, что многим ее нейронам суждено погибнуть во время развития. У беспозвоночных интенсивная гибель нейронов сопровождается стремительными изменениями, происходящими во время метаморфоза, и регулируется гормонами. Однако в развивающейся ЦНС как позвоночных, так и беспозвоночных гибель клеток происходит также и в отсутствие значительных морфологических изменений.

Эксперименты, выполненные Гамбургером и Леви-Монтальчини, впервые выявили запрограммированную гибель нейронов эмбрионов позвоночных, а также показали, что степень гибели клеток может зависеть от размеров ткани-мишени. Они показали, например, что в развивающейся конечности в то время, когда формируются первые синаптические связи с миофибриллами, от 40 до 70 % мотонейронов, которые послали аксоны в эту конечность, погибают. Имплантация дополнительной конечности уменьшает долю погибающих мотонейронов, а удаление одного из зачатков конечностей приводит к увеличению числа гибнущих клеток, что дает основания для предположения, что мотонейроны конкурируют за некие трофические вещества, выделяемые тканью-мишенью.

Избыточная продукция нейронов, после которой следует период гибели клеток, является характерной чертой развития нервной системы позвоночных. Некоторые из нейронов, которые погибают, возможно, не смогли образовать синапсов, или образовали их с неподходящей клеткой-мишенью. В подобных случаях гибель клеток связана с особенностью иннервации. Однако большинство клеток, которые гибнут, достигают и иннервируют правильные клетки-мишени. Таким образом, гибель клеток является основным механизмом, который поддерживает равновесие между количеством нейронов и их мишеней.

Неожиданной находкой явилось то, что ингибиторы образования м-РНК или синтеза белка в нейронах предотвращали их гибель. Результаты этих и более поздних экспериментов показали, что гибель нейронов типично происходит путем апоптоза. Апоптоз - это процесс, который активирует внутреннюю «суицидальную» программу клетки, которая приводит к упорядоченному (запрограммированному) распаду ДНК и белков в клетке. Существенно, что для этого необходим предварительный синтез протеолитических ферментов или их активаторов.

Развитие синапсов

Многие исследования функции и формирования синапсов были сфокусированы на нейромышечных синапсах - синапсах между двигательными нейронами и скелетными мышцами, из-за их относительной доступности и простоты. Они показали, что формирование синапсов нуждается в сложном обмене информацией между нейроном и его мишенью, это делает возможным взаимное распознавание и инициирует сигнальные каскады, которые ведут к дифференцировке и формированию пресинаптических и постсинаптических участков мембраны со всем комплексом структур, необходимых для передачи импульса возбуждения. Полученная информация с достоверностью показала, что принципиальной разницы между процессами формирования нервномышечных и центральных синапсов нет. Следовательно нейромышечные синапсы могут рассматриваться как хорошая модель синапсов.

Во время развития аксоны от двигательных нейронов выходят из спинного мозга и проводятся к своим мишеням с помощью клеточных и молекулярных сигналов, которые могут или привлекать или отталкивать их. Оказавшись в непосредственно близи к мишени, аксон замедляет рост и в конечном итоге останавливается. Кончик аксона контактирует с мишенью и тем самым инициируется дифференцировка пресинаптических окончаний.

Комплекс последовательных событий запускается уже при первом контакте врастающего аксона с растущей мышцей. Когда аксон впервые достигает мышечной массы, миобласты всё ещё сливаются вместе, заканчивая формирование первичных и вторичных миобибрилл. Одним из наиболее важных событий, которое следует сразу после контакта аксона с дифференцирующимся мышечным волокном, является быстрый сбор (в течение минут) до этого диспергированных ацетилхолиновых рецепторов под формирующимся нервным окончанием. Эта быстрая агрегация холинорецепторов является характерной особенностью образования синапса.

Установлено, что синаптическая базальная мембрана содержит в виде различных белков всю информацию, необходимую для запуска и управления всеми аспектами образования синапса. Одним из белков, запускающих агрегацию холинорецепторов, является агрин. Этот белок синтезируется и в мышцах и нервах, секретируется и проникает в базальную мембрану. Описано несколько форм агрина, однако только тот, который синтезируется в двигательных нейронах эффективно собирает холинорецепторы постсинаптической мембраны точно на вершинах складок постсинаптической мембраны в непосредственной близости от места выделения медиатора, так же собирает в комплексы натриевые каналы, активирует синтез холинэстеразы.

 







Последнее изменение этой страницы: 2016-04-19; Нарушение авторского права страницы

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.235.137.159 (0.007 с.)