Противоспалительные, антиаллергические и десенсибилизирующие средства (глюкокортикоиды, кромолин-натрий, кетотифен);

3} отхаркивающие (мокротолитические) средства (бромгексин, нашатырно-анисовые капли).

Если астма имеет инфекционно-аллергическое происхождение, используют противомикробные ЛС.

Бронхолитики - о сновные ЛС при БА. Они избирательно стимулируют в2-АР, что сопровождается активацией аденилатциклазы и накоплением цАМФ, который препятствует открытию кальциевых каналов в мембранах и связывает ионы кальция в клетках. Это сопровождается снижением активности актомиозина и расслаблением бронхиальных мышц, а также торможением выхода медиаторов аллергии. Эти ЛВ не разрушаются КОМТ (катехол-о-метилтрансфераза), поэтому действуют длительно (4-6 ч). Назначают ингаляционно (основной путь), внутрь и в инъекциях. Наиболее серьезный ПЭ - развитие рефрактерности в2-АР (признак – отсутствие эффекта 4 и более часов), в результате чего бронхолитический эффект исчезает, а расширение сосудов бронхов приводит к увеличению экссудации и отека - опасность формирования астматического статуса.

Изадрин стимулирует как в2-АР, так и в1-АР (кардиотропное действие). Используют редко из-за частых ПЭ (тахикардия, аритмия, боли в сердце).

Адреналин стимулирует все а- и в-АР. Наряду с бронхолитическим эффектом он суживает сосуды (за исключением сосудов скелетных мышц и сердца), повышает АД, усиливает работу сердца, повышает сахар. Однако бронхолитический эффект возникает от дозы, которая мало влияет на сердце и сосуды. Назначают в/м. Эффект возникает через 3-5 мин и сохраняется 30-40 мин. Противопоказан при заболеваниях сердца и сосудов, аритмиях, гипертонии, СД, при рефрактерности в2-АР.

Эфедрина гидрохлорид - непрямой а-в-адреномиметик (симпатомиметик). Не разрушается в жкт, легко всасывается, поэтому назначается внутрь и парентерально. При приеме внутрь эффект развивается через 30-40 мин, при в/м введении - через 15 мин, продолжительность действия - 4-6 ч.

М-холиноблокаторы. МД связан с блокадой м-ХР гладких мышц и тучных клеток, благодаря чему устраняется действие на них АЦХ. Это приводит к расслаблению мышц бронхов, угнетению дегрануляции тучных клеток и повышению устойчивости к факторам ананафилаксии. Угнетается также секреция бронхиальных желез.

Основной препарат - ипратропия бромид (атровент). Помимо блокады м-ХР он тормозит выделение тромбоксана А2 (спазмоген) из тромбоцицитов. Препарат плохо проникает через мембраны (резорбтивное действие). Его применяют ингаляционно. Эффект через 20-30 мин, максимум через 1,5-2 ч. и сохраняется 4-8 ч. Привыкание развивается медленнее. ПЭ: першение в горле и умеренная сухость во рту.

Атропин обладает слабым бронхолитическим эффектом и действует преимущественно а тех случаях, когда бронхоспазм связан с повышенной чувствительностью гладких мышц к холинергическим влияниям (напр., после гриппа). В детской практике не применяют, т.к. вызывают много ПЭ (сухость во рту, нарушение выделения мокроты, тахикардия и др.).

Миотропные бронхолитики (эуфиллин, теофиллин). МД: угнетают фосфодиэстеразу, происходит накопление цАМФ, ослабляет бронхоспастическое действие ПГ F2альфа, стимулирует освобождение А и НА. Увеличение содержания НА и А связывают с блокадой аденозиновых рецепторов. Эуфиллин оказывает также стабилизирующее действие на мембраны тучных клеток и уменьшает выделение факторов анафилаксии. Эуфиллин улучшает вентиляцию легких за счет усиления сокращений диафрагмы и межреберных мышц, расширяет сосуды легких, почек, сердца, скелетных мышц и уменьшает гемодинамическую нагрузку на сердце. Непосредственно на сердце оказывает кардиотоническое действие и увеличивает потребление кислорода.

Эуфиллин при приеме внутрь всасывается хорошо (90%). Для быстрого эффекта вводят в/в. Терапевтическая концентрация в крови достигается при приеме внутрь через 1-2 ч.и сохраняется до 6 ч. Метаболизм в печени, замедляется при гипоксии, лихорадке, сердечной и печеночной недостаточности, ночью (уменьшить дозу). Выводится почками в виде метаболитов (90%) и в неизмененном виде (10%). ПЭ: раздражение ЖКТ и диспептические расстройства, возбуждение ЦНС, тахикардия, аритмия, иногда сердечная недостаточность. Эуфиллин противопоказан при язвенной болезни, органических заболеваниях сердца и коронарных сосудов, атеросклерозе и т.д.

 

40) Препараты лѐгочного сурфактанта: классификация по источникам получения, механизм действия, фармакокинетика, показания к применению, противопоказания, принципы сурфактанотерапии.

Сурфактант состоит из фосфолипидов и белка, выполняет защитные функции, главная - антиателектатическая. Недостаток приводит к спадению альвеол и развитию респираторного дистресс-синдрома новорожденных. Сурфактант снижает поверхностное натяжение в альвеолах, обеспечивает их стабильность в процессе дыхания, предупреждает их спадение в конце фазы выдоха, обеспечивает адекватный газообмен, выполняет противоотечную функцию. Сурфактант участвует в антибактериальной защите альвеол, повышает активность альвеолярных макрофагов, улучшает функцию мукоцилиарной системы, ингибирует ряд медиаторов воспаления при синдроме острого повреждения легких и остром дистресс-синдроме взрослых.
При недостаточной продукции собственного сурфактанта используются препараты экзогенного сурфактанта, полученные из легких человека, животных (быка, теленка, свиньи) или синтетическим путем.
Сурфактант, выделенный из легких человека, содержит: фосфолипидов — 80—85%, белка —10% и нейтральных липидов — 5—10%. Сурфактант включает 4 класса белков (A, В, С, D). Основную массу белков составляет А.
Сурфактант синтезируется и секретируется альвеолоцитами II типа (а-II). На альвеолярной поверхности сурфактант состоит из тонкой фосфолипидной пленки и гипофазы, в которой находятся мембранные образования. Это очень динамичная система — более 10% всего пула сурфактанта секретируется ежечасно.

Исследования показали, что раннее использование препаратов сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме новорожденных позволяет значительно снизить смертность (на 40—60%), а также частоту полисистемных осложнений (пневмоторакс, кровотечения и др.), связанных с неонатальным периодом у недоношенных детей.

Противопоказания: гиперчувствительность, синдром "утечки" воздуха (пневмоторакс, интерстициальная эмфизема).

ПЭ: кратковременный рефлюкс, кровотечения в легких через 1-2 сут после введения у недоношенных детей с низкой массой тела при рождении; ретинопатия; кратковременная гиперемия кожных покровов.

Название сурфактанта	Источник получения
Сурфактант-ВL.	Легкое быка (измельченное)
Сурванта	Легкое быка (измельченное)
Альвеофакт*	Легкое быка (смыв)
Сукрим*	Легкое быка
Инфасурф	Легкое телят (измельченное)
Куросурф*	Измельченное легкое свиньи
Экзосурф	Синтетический
Сурфаксин *	Синтетический

Сурфактант легких, состоящий преимущественно из фосфолипидов и белка, выполняет широкий спектр защитных функций, главной из которых является антиателектатическая. Выраженный недостаток сурфактанта приводит к спадению альвеол и развитию синдрома острой дыхательной недостаточности — РДСН (респираторный дистресс-синдром новорожденных). Сурфактант снижает поверхностное натяжение в альвеолах, обеспечивает их стабильность в процессе дыхания, предупреждает их спадение в конце фазы выдоха, обеспечивает адекватный газообмен, выполняет противоотечную функцию. Кроме того, сурфактант участвует в антибактериальной защите альвеол, повышает активность альвеолярных макрофагов, улучшает функцию мукоцилиарной системы, ингибирует ряд медиаторов воспаления при синдроме острого повреждения легких (СОПЛ) и остром дистресс-синдроме (ОРДС) взрослых.
При недостаточной продукции собственного (эндогенного) сурфактанта используются препараты экзогенного сурфактанта, полученные из легких человека, животных (быка, теленка, свиньи) или синтетичечским путем.
Химический состав легочного сурфактанта млекопитающих имеет много общего. Сурфактант, выделенный из легких человека, содержит: фосфолипидов — 80—85%, белка —10% и нейтральных липидов — 5—10% (табл. 1). До 80% фосфолипидов альвеолярного сурфактанта участвует в процессе рециклирования и метаболизма в альвеолоцитах II типа. Сурфактант включает 4 класса белков (Sр-A, Sp-В, Sp-С, Sp-D), каждый из которых кодируется собственным геном. Основную массу белков составляет Sp-А. Препараты эндогенного сурфактанта различного происхождения несколько отличаются по содержанию от фосфолипидов и белков.
Сурфактант синтезируется и секретируется альвеолоцитами II типа (а-II). На альвеолярной поверхности сурфактант состоит из тонкой фосфолипидной пленки и гипофазы, в которой находятся мембранные образования. Это очень динамичная система — более 10% всего пула сурфактанта секретируется ежечасно.

 

Исследования, в том числе мультицентровые, показали, что раннее использование препаратов сурфактанта при респираторном дистресс-синдроме новорожденных позволяет значительно снизить смертность (на 40—60%), а также частоту полисистемных осложнений (пневмоторакс, интерстициальная эмфизема, кровотечения, бронхолегочная дисплазия и др.), связанных с неонатальным периодом у недоношенных детей.
В последние годы препараты легочного сурфактанта начали применять в лечении ОПЛ/ОРДС и другой патологии легких.
Известные в настоящее время препараты легочного сурфактанта различаются по источнику получения и содержанию в них фосфолипидов (табл. 2).
В России сурфактант-терапия стала применяться лишь в последнее время, прежде всего в отделениях реанимации новорожденных, благодаря разработке отечественного природного препарата сурфактанта. Многоцентровые клинические испытания данного препарата подтвердили эффективность использования препаратов легочного сурфактанта в лечении критических состояний и других заболеваний органов дыхания.

 

Таблица 2. Препараты легочного сурфактанта

Название сурфактанта	Источник получения	Состав сурфактанта (% содержания фосфолипидов)	Способ применения и доза
Сурфактант-ВL.	Легкое быка (измельченное)	ДПФХ — 66, ФХ - 62,2 Нейтральные липиды — 9—9,7 Белок — 2—2,5	В первые сутки при респираторном дистресс-синдроме новорожденных детей — микроструйное капельное или аэрозольное введение (75 мг/кг в 2,5 мл физ. раствора)
Сурванта	Легкое быка (измельченное)	ДПФХ — 44-62 ФХ — 66 (40-66) Нейтральные липиды — 7,5—20 Белок — (Эр-В и Эр-С) — 0,2	4 мл (100 мг)/кг, 1 —4 дозы, интратрахеально с интервалом в 6ч
Альвеофакт*	Легкое быка (смыв)	1,2 мл содержат от 50,76 до 60,0 мг фракции фосфолипидов (сухая масса) или (99% фосфолипидов и 1%Эр-Ви5р-С)	Разовая доза составляет 45 мг/кг в 1,2 мл на 1 кг и должна вводиться в течение первых 5 ч жизни интратрахеально. Допускается введение 1 —4 доз
Сукрим*	Легкое быка	ДПФХ, ФХ, нейтральные липиды,белок	Интратрахеально, ингаляционно (100—200 мг/кг), 5 мл 1—2 раза с интервалом в 4 ч
Инфасурф	Легкое телят (измельченное)	35 мг/мл ФЛ, включая 26 мг ФХ, нейтральные липиды, 0,65 мг белка, включая 260 мкг/мл Эр-В и 390 мкг/мл — Бр-С	Интратрахеально, доза 3 мл/кг (105 мг/кг), повторное (1—4 дозы) введение через 6 12 ч
Куросурф*	Измельченное легкое свиньи	ДПФХ — 42-48 ФХ —51—58 ФЛ — 74 мг Белок (Эр-В и Эр-С) — 900 мкг	Интратрахеально, начальная разовая доза 100—200 мг/кг (1,25—2,5 мл/кг). Повторно 1 — 2 раза в дозе 100 мг/кг с интервалом в 12 часов
Экзосурф	Синтетический	ДПФХ - 85% Гексадеканол — 9% Тилоксапол – 6 %	Интратрахеально, 5 мл (67,5 мг/кг), 1—4 дозы с интервалом 12 часов
ALEC (artifical Lung expanding compound)*	Синтетический	ДПФХ - 70% ФГл — 30%	Интратрахеально, 4—5 мл (100 мг/кг)
Сурфаксин *	Синтетический	ДПФХ, пальмитоил — олеоил— фосфатидиглицерол (ПОФГл), пальмитиновая кислота, лизин = лейцин –KL4). Это поверхностно-активное веществово (сурфактант; пептидной природы, являющееся первым синтетическим аналогом белка В (Sp-B)	Применяется в растворе для промывания легких (лечебный БАЛ) через эндотрахеальную трубку

 

 

ДПФХ (дипальмитоилфосфатидилхолин) — основной компонент сурфактанта, понижающий поверхностное натяжение в альвеолах. Фосфатидилглицерол (ФГл) играет важную роль в распространении сурфактанта по альвеолярной поверхности легких и во взаимодействии кальция с белками сурфактанта.
Сурфактантный белок Sp-A прочно связывается с ДПФХ, принимает участие в формировании "тубулярного миелина" — мембранного компонента гипофазы сурфактанта, а также в иммунологической защите альвеол, связываясь с различными бактериями и вирусами.
Sp-B также необходим для формирования решетчатых мембранных образований сурфактанта и активно участвует в доставке фосфолипидов на поверхность альвеол на границу раздела фаз "воздух—жидкость". Sp-С является компонентом только легочного сурфактанта, стабилизирует поверхностную пленку сурфактанта, является маркером а-II. Sp-D связывает фосфолипиды сурфактанта, выполняет важную защитную роль, активизирует функцию альвеолярных макрофагов.

 

Фармакокинетика
Фармакокинетика экзогенных сурфактантов недостаточно изучена. Каждый препарат легочного сурфактанта является многокомпонентным соединением, что в значительной мере затрудняет исследование фармакокинетики как каждого его составляющего, так и препарата в целом. При прямой интратрахеальной инстилляции 70—90% вводимого сурфактанта достигает дистальных дыхательных путей и альвеол. Препарат равномерно и быстро распределяется по поверхности альвеол. При этом важную роль играют методика введения, доза препарата, свойства вводимого сурфактанта, положение больного, наличие или отсутствие бронхиальной обструкции, стадии болезни. Небольшое количество сурфактанта остается в верхних дыхательных путях и эндотрахеальной трубке. Введенный экзогенный сурфактант обнаруживается не только в альвеолах, но и в выстилающем жидкостном слое сурфактанта (гипофаза), а также в альвеолоцитах II типа. Следовательно, компоненты экзогенного сурфактанта имеют ту же фармакокинетику, что и составляющие природного сурфактанта. При интратрахеальном введении сурфактанта основное количество препарата обнаруживается в легких. Лишь следы липидов сурфактанта выявляются в сыворотке крови и в других органах через 48 ч после введения. Период полувыведения препаратов сурфактанта составляет 65—67 ч.

 

 

Основное клиническое значение препаратов легочного сурфактанта определяется их эффективностью при тяжелых респираторных заболеваниях, связанных с первичным или вторичным дефицитом альвеолярного сурфактанта. К ним прежде всего относятся следующие заболевания и синдромы:

1. Респираторный дистресс-синдром недоношенных новорожденных (РДСН), возникающий в результате незрелости легких и, как следствие, выраженного дефицита сурфактанта. Недостаточный синтез сурфактанта альвеолоцитами II типа и его быстрая инактивация приводят к повышению поверхностного натяжения в альвеолах, их спадению (ателектазам), гиповентиляции и недостаточной оксигенации крови, развитию гиперкапнии и гипоксии. Нарушения в системе легочного кровотока вызывают повреждение всех составных компонентов аэрогематического барьера (эпителий, интерстиций, эндотелий), отек легких и присоединение инфекции. В результате эти изменения приводят к развитию респираторного дистресс-синдрома.

2. Синдром аспирации мекония (САМ) у новорожденных возникает в результате попадания мекония в дыхательные пути, что приводит к нарушению синтеза сурфактанта, его инактивации компонентами мекония, спадению альвеол и развитию воспаления. Назначение сурфактанта способствует уменьшению тяжести заболевания, предупреждает развитие острой дыхательной недостаточности (ОДН).

3. Синдром острого повреждения легких (СОПЛ) и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) взрослых — как наиболее тяжелая форма проявления СОПЛ. Легкие всегда вовлекаются в патологический процесс у больных, находящихся в критическом состоянии, вне зависимости от его этиологии. Показано, что СОПЛ является компонентом полиорганной недостаточности, развивается в результате вторичного повреждения легких, включая все компоненты аэрогематического барьера и альвеолярного сурфактанта. Важное место в патогенезе СОПЛ/ОРДС принадлежит воспалительной реакции и вторичному дефициту сурфактанта. Он возникает в результате местного (пневмония, вдыхание токсических веществ) или системного (множественная травма, сепсис, длительная ИВЛ, осложнение после искусственного кровообращения и при посттрансфузионном синдроме) повреждения легких с развитием воспалительной реакции. Возникающий дефицит сурфактанта приводит к спадению альвеол, мелких дыхательных путей, отеку легких, развитию острой дыхательной недостаточности.

 

1. Пневмония сопровождается повреждением альвеолярной паренхимы, отеком легких с выходом белков плазмы крови в альвеолы, что оказывает угнетающее действие на активность сурфактанта и приводит к спадению альвеол. Исследования сурфактанта при пневмонии показали значительное снижение содержания различных фосфолипидных фракций и белка в составе БАЛ (ФХ, ФГл, ДПФХ, Sp-A). Назначение сурфактанта улучшает газообмен, способствуя расправлению спавшихся альвеол, т.е. разрешению ателектазов.

2. Туберкулез легких, особенно его распространенные формы, вызывает глубокие нарушения в сурфактантной системе легких, обширные деструктивные и ателектатические изменения альвеолярной паренхимы, особенно в участках легкого, граничащих с крупными туберкулезными фокусами (инфильтраты, каверны и др.). Применение препаратов сурфактанта в комплексном лечении туберкулеза позволяет уменьшить частоту возникновения сурфактантозависимых изменений в легких, повысить поверхностноактивные свойства легочного сурфактанта и способствует более быстрому обратному развитию воспалительных изменений.

 

В настоящее время разработаны основные принципы сурфактантотерапии:

1. исчерпывающая базовая терапия;

2. использование принципов неповреждающей механической вентиляции;

3. раннее начало сурфактантотерапии (первые часы, сутки с момента развития респираторного дистресс-синдрома), при индексе оксигенации РаO2/ РO2 ниже 200 мм рт. ст.;

4. эндобронхиальное болюсное введение препарата в оптимальной дозе и повторное введение через 6—8 ч в случае положительного ответа на первое введение;

5. сурфактантотерапия при положительном ответе на первое введение должна проводиться до достижения индекса оксигенации более 300 мм рт. ст., стойкого клинико-рентгенологического улучшения.

 

Противопоказания и предостережения
Препараты легочного сурфактанта, как правило, хорошо переносятся. Для предупреждения осложнений введение сурфактанта должно проводиться в специализированном отделении и врачами, имеющими соответствующую подготовку и опыт применения препаратов сурфактанта. В отдельных случаях возможна закупорка эндотрахеальной трубки слизью. Быстрое введение эмульсии препарата может привести к обтурации не полностью раскрытых дыхательных путей, бронхиальной обструкции или вызвать рефлюкс сурфактанта. В редких случаях возможно легочное кровотечение, главным образом у новорожденных с выраженными признаками незрелости легких.
Сразу после введения препарата сурфактанта возможно быстрое увеличение растяжимости легких, что требует коррекции показателей вентиляции. Улучшение газообмена может привести к росту концентрации кислорода в крови. В этом случае необходимо уменьшить концентрацию кислорода в газовой смеси, чтобы предупредить гипероксемию.
Опыт применения препаратов сурфактанта показывает, что для получения максимального эффекта от сурфактантотерапии и снижения частоты осложнений, связанных с искусственной вентиляцией легких и осложненным неонтальным периодом у недоношенных новорожденных с РДС обязательна предварительная стабилизация центральной гемодинамики и показателей тканевой трансфузии (лечение гиповолемии, анемии, олигурии).
Противопоказания фактически не установлены, однако следует иметь в виду возможную повышенную чувствительность к каким-либо компонентам препарата легочного сурфактанта.

 

Взаимодействия
Каких-либо реакций взаимодействия препаратов легочного сурфактанта с другими лекарственными средствами не установлено.