М.Д. Денисенко, Н.П. Денисенко, В.И.Николаев, Е.Ю. Горнушкина

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Учебно-методическое пособие

Санкт-Петербург

Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова

2017

УДК 616-092.18(06)

ББК 52.5

П20

 

Патофизиология печени: учебно-методическое пособие / М.Д. Денисенко, Н.П. Денисенко, В.И.Николаев, Е.Ю. Горнушкина. — СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2017. — 40с.

 

Авторы:

доцент кафедры патологической физиологии СЗГМУ

им. И. И. Мечникова канд. мед. наук М.Д. Денисенко;

профессор  кафедры патологической физиологии СЗГМУ

им. И. И. Мечникова докт. мед. наук Н.П. Денисенко;

профессор  кафедры патологической физиологии СЗГМУ

им. И. И. Мечникова докт. мед. наук В.И.Николаев

доцент кафедры патологической физиологии СЗГМУ

им. И. И. Мечникова канд. биол. наук Е.Ю. Горнушкина.

Рецензент:

д-р мед. наук, доцент, заведующий кафедрой медицинской биологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова С. В. Костюкевич.

 

В учебно-методическом пособии рассматриваются вопросы развития

нарушений функции печени, анализируются механизмы развития патологии печени и печеночной недостаточности, описываются основные синдромы, характеризующие нарушение функции печени.

Издание отражает требования ФГОС ВО,  утвержденные Министерством образования и науки РФ. Учебно-методическое пособие предназначено для студентов, обучающихся по специальность 32.05.01 «Медико-профилактическое дело» (уровень специалитета).

 

 

Утверждено в качестве учебно-методического пособия

Методическим советом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И. И. Мечникова

 Минздрава России,

протокол №    от           2017 г.

 

 

© Коллектив авторов, 2017

© Издательство СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2017

СОДЕРЖАНИЕ

Методическая записка....................................................................... 4

ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ.......................................................................... 7

Этиологические  факторы патологии печени................................... 8

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ........................................... 9

Нарушение метаболических функций печени................................... 9

Нарушение антитоксической функции печени................................. 13

Нарушение пигментного обмена. Нарушение

желчеобразования и желчевыделения ……………………………..16

Экспериментальные методы изучения функции печени………….28

Рекомендуемая литература.............................................................. 30

Материалы для контроля................................................................. 30

Тестовые задания............................................................................. 30

Методический материал.................................................................. 33

Ситуационные задачи...................................................................... 35

Темы УИРС......................................................................................39

МЕТОДИЧЕСКАЯ ЗАПИСКА

Специальность:

  32.05.01 «Медико-профилактическое дело» (уровень специалитета).

 

Дисциплина: патологическая физиология, клиническая патофизиология.

 

Тема: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

1. Контингент учащихся — студенты III курса обучающиеся специальности  32.05.01 «Медико-профилактическое дело» (уровень специалитета).

 

Продолжительность занятия — 4 часа (в академических часах).

 

2. Формируемые компетенции:

ПК- 1 — способность и готовность к изучению и оценке факторов среды обитания человека и реакции организма на их воздействия, к интерпретации результатов гигиенических исследований, пониманию стратегии новых методов и технологий, внедряемых в гигиеническую науку и санитарную практику, к оценке реакции организма на воздействие факторов среды обитания человека.

ПК-10 — способность и готовность к выявлению причинно-следственных связей в системе "факторы среды обитания человека - здоровье населения".

ПК-11 — способность и готовность к определению степени воздействия на организм работника вредных факторов, расследованию причин профессиональных заболеваний и отравлений.

ПК – 26 - способность и готовность к формулировке, оценке и проверке гипотез, объясняющих причину, условия и механизм возникновения заболеваний и их распространения

 

3. В результате изучения темы: «Патофизиология  печени» обучающиеся должны:

Знать:

1. Экспериментальные методы изучения функции печени: фистулы Экка, Экка - Павлова, экстирпация печени. Метод ангиостомы по Е.С.Лондону.

2. Синдром печеночной недостаточности. Этиология, патогенез:

а) нарушения в углеводном, жировом и белковом обменах,

б) нарушения водно-солевого и кислотно-основного баланса,

в) изменения барьерной и антитоксической функции печени. Патогенез печеночной комы.

3. Связь нарушений функции печени и пищеварения, сердечно-сосудистой системы, системы крови.

4. Нарушение желчеобраэовательной и желчевыделительной функции печени. Желтухи, классификация:

а) гемолитическая - этиология, патогенез, основные показатели пигментного обмена;

б) обтурационная - этиология,патогенез, основные показатели пигментного обмена;

в) паренхиматозная: печеночно-клеточная, холестатическая, энзимопатическая - этиология, патогенез, основные показатели пигментного обмена.

5. Холемия. Токсическое действие желчи на организм.

6. Синдром портальной гипертензии. Причины, механизмы развития, последствия.

7. Гепаторенальный синдром. Этиология, патогенез.

Уметь:

• определять токсические свойства желчи на сердечно – сосудистую деятельность в экспериментальных условиях.

• Овладеть методикой определения билирубина, желчных кислот и уробилина в биологических жидкостях (моча, кровь)

• Определить форму желтухи  по данным исследования показателей крови, мочи и кала

• Дать патогенетическое обоснование этих нарушений и пред-

ложить способы их коррекции.

Владеть:

• Навыками постановки предварительного диагноза на основании результатов биохимических исследований биологических жидкостей человека.

• Навыком сопоставления морфологических и клинических проявлений болезней.

• Алгоритмом постановки предварительного диагноза.

 

 

4. Структура практического занятия

1. Функции печени. Роль печени в поддержании гомеостаза.

2. Виды и причины патологических процессов, протекающих в печени. Первичное и вторичное поражение печени.

3. Печеночная недостаточность:

· нарушение углеводного, белкового и жирового обменов;

· нарушение обмена витаминов;

· нарушение обмена гормонов;

· нарушение обмена микро- и макроэлементов;

· расстройства кислотно-щелочного равновесия и водно-солевого баланса;

· нарушение антитоксической функции печени.

4. Печеночные комы. Этиология и патогенез печеночно-клеточной, порто-кавальной и электролитной ком.

5. Нарушение пигментного обмена.

· синдром желтухи. Виды желтух. Этиопатогенез гемолитической, паренхиматозной и обтурационной желтух;

· синдром холемии;

· синдром ахолии;

· синдром дисхолии.

6. Клинические синдромы, развивающихся при поражении печени.

7. Экспериментальные методы изучения патологии печени.(практические работы)

8. Решение ситуационных задач

 

Основная цель занятия:   изучить этиологию и патогенез основных патофизиологических синдромов, развивающихся при заболеваниях печени — печеночная недостаточность, желтухи, портальная гипертензия, гепаторенальный синдром..

5. Содержание практического занятия

Печень – один из ключевых органов, обеспечивающих подержание гомеостаза, благодаря регуляции всех обменных процессов, протекающих в организме. Функции печени многообразны и все одинаково значимы, однако именно обеспечение метаболизма белков, жиров углеводов, витаминов, гормонов, микро- и макроэлементов, пигментов и т.д. делает печень жизненноважным органом, нарушение функций которого приводит к системным расстройствам и нарушению постоянства внутренней среды.

ФУНКЦИИ ПЕЧЕНИ:

1. Участие во ВСЕХ видах обмена веществ: в углеводном, белковом, жировом обменах, обмене витаминов, гормонов, микро- и макроэлементов, пигментов, кислотно-щелочном и водно-солевом обменах.

2. Детоксикация – обезвреживание токсических продуктов эндогенного и экзогенного происхождения.

3. Желчеобразование и желчевыделение.

4. Депонирование: крови (плазмы и форменных элементов), гликогена, микроэлементов (Fe, Mn, Zn, Cu и др.), витаминов (B₁₂ , В₉, PP и др.).

5. Участие в процессах кроветворения (кроветворение в эмбриональном периоде; регуляция равновесия между свертывающей и противосвертывающей системами крови у взрослого человека).   

 

Нарушение функций печени может быть вызвано любым типовым патологическим процессом, локализованным в ней: воспалением (гепатитом, в том числе иммунным), опухолью, расстройствами кровообращения (например, венозной гиперемией или ишемией) и т.д. Также нарушение функции печени может быть связано с развитием дистрофии (пигментной, жировой, холестатической), т.е. гепатоза, и цирроза (диффузного разрастания соединительной ткани на фоне дистрофии печеночной паренхимы), травматического повреждения.  

Поражение печени может быть первичным и вторичным. Первичное повреждение является результатом прямого действия этиологического фактора на печень (например, развитие гепатита при действии гепатотропных вирусов), а вторичное связано с вовлечением печени в патологический процесс при прогрессировании патологических изменений других органов и систем (например, формирование печеночной недостаточности у пациентов с правожелудочковой сердечной недостаточностью и длительным застоем крови в большом кругу кровообращения).

Среди многочисленных этиологических факторов, оказывающих повреждающее действие на печень, наибольшее значение имеют:

1. Инфекционные агенты:

· вирусы (вирусы гепатита А, В, С, D, E, F и др., цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус простого герпеса, вирус Коксаки и др.);

· простейшие (вызывающие малярию, токсоплазмоз, лямблиоз и др.);

· гельминты (альвеококк, эхинокк и др.);

· бактерии (лептоспира, сальмонелла и др.).

2. Токсические (в том числе алиментарно-токсические) агенты:

· острая и хроническая алкогольная интоксикация;

· промышленные яды (бензол, толуол, ФОС, Pb, Hg, ССl₄ и др.);

· лекарственные средства (антибиотики, сульфаниламиды, НПВС и др.);

· афлатоксины, содержащиеся в плесневых грибах, и фаллоидин и фаллоин (грибные яды), содержащиеся в бледной поганке и др.

3. Физические факторы:

· радиация;

· механическое повреждение и др.

4. Эндокринные и обменные нарушения

5. Генетические дефекты как структуры печени, так и ферментных систем гепатоцитов.

Любой из перечисленных факторов, повреждая печень, будет вызывать нарушение ее функций и, в конечном счете, развитие печеночной недостаточности.

  ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ характеризуется снижением одной, нескольких или всех функций печени ниже уровня, необходимого для обеспечения нормальной жизнедеятельности организма.

I. Нарушение метаболических функций печени:

Нарушениеуглеводного обмена при патологии печени связано с тем, что в печени в норме должны осуществляться процессы гликогенолиза, глюконеогенеза и гликогенеза, замедляющиеся или полностью прекращающиеся при печеночной недостаточности, что приводит к развитию гипогликемии. Кроме того, на поздних стадиях цирроза, помимо невозможности обеспечить вышеперечисленные процессы, в печени снижается образование инсулиназы (фермента, инактивирующего инсулин), что приводит к гиперинсулинемии и повышению его биологических эффектов, что значительно утяжеляет гипогликемию и увеличивает риск развития гипогликемической комы.  

Нарушениебелкового обмена при печеночной недостаточности проявляется в изменении: синтеза белков, расщепления белков (до аминокислот), дезаминирования, трансаминирования, декарбоксилирования аминокислот, детоксикации конечных продуктов белкового обмена (образовании мочевины из аммиака).

Снижение синтеза альбуминов в печени приводит к:

- нарушению их транспортной функции;

- нарушению дезинтоксикационных процессов (альбумины имеют в своем составе аминокислоты с тиоловыми группами, что позволяет альбуминам фиксировать на себе токсические агенты за счет образования дисульфидных мостиков);

- развитию гипоонкотических отеков (в связи со снижением онкотического давления плазмы повышается фильтрационное давление и жидкость усиленно фильтруется из капилляра в интерстициальное пространство, при этом не реабсорбируюясь обратно). 

Нарушение синтеза глобулинов (α и β) влечет за собой коллоидную неустойчивость белков плазмы, вторичный иммунодефицит (комплемент – это β-глобулин), а также изменение в обмене некоторых микроэлементов (например, железа и меди): снижение образования церулоплазмина (α₂-глобулина, основного медьсодержащего белка плазмы, определяющего ее антиоксидантную активность) приводит к накоплению свободной меди и отложению ее в печени и других органах, а также к нарушению антиоксидантных свойств плазмы крови; уменьшение образования трансферрина (β-глобулина) нарушает транспортировку железа в костный мозг, органы РЭС и мышцы, что является причиной для развития железодефицитной анемии.

Нарушение синтеза плазменных факторов свертывания приводит к появлению геморрагического синдрома (т.к. развиваются коагулопатии I, II и III фаз).

Нарушение метаболизма аминокислот лабораторно характеризуется аминоацидемией (повышением свободных аминокислот в крови) и аминоацидурией (повышением свободных аминокислот в моче).

Нарушение синтеза мочевины является причиной для накопления аммиака, что приводит к тяжелой интоксикации и нарушению кислотно-щелочного равновесия (развитию алкалоза).

Нарушение жирового обмена при печеночной недостаточности характеризуется:

-  нарушением синтеза и окисления триацилглицеридов, фосфолипидов, липопротеидов с инфильтрацией триацилглицеридами печени и развитием жировой дистрофии;

- снижением способности гепатоцитов превращать свободный холестерин в этерифицированный;

- снижением окисления жирных кислот и нарушением липолиза%

- нарушением расщепления и всасывания жиров в кишечнике, что связано с дефицитом желчных кислот при патологии желчеобразования и желчевыведения.

Нарушение обмена витаминов проявляется:

- уменьшением всасывания жирорастворимых витаминов в результате нарушения желчевыделительной функции печен: дефицит витамина А приводит к нарушению сумеречного зрения (т.к. ретинол является компонентом родопсина), дефицит витамина D – к остеомаляции и патологическим переломам костей, дефицит витамина К – к геморрагическому синдрому (коагулопатия II фазы), дефицит витамина Е – к нарушению репродуктивной функции, антиоксидантной защиты и мышечной слабости;

- снижением депонирования цианкобаламина, фолиевой кислоты, никотиновой кислоты;

- нарушением образования активных форм витаминов из провитаминов (например, отсутствует образование активных форм пиридоксина);

- нарушением превращения витаминов в коферменты (например, невозможно становится преобразование тиамина в кокарбоксилазу).

Нарушение обмена гормонов в первую очередь связано с нарушением их инактивации: снижается конъюгация стероидных гормонов с глюкуроновой и серной кислотами, ферментативное окисление катехоламинов под влиянием аминооксидаз, расщепление инсулина инсулиназой. Это приводит к гиперкортицизму, гиперэстрогении, гиперинсулинемии – т.е. к появлению клинических симптомов и синдромов, характеризующих соответствующую эндокринопатию.

Нарушение обмена микроэлементов связано, прежде всего, с нарушением синтетической функции печени (нарушением синтеза трансферрина, церулоплазмина), а также с нарушением депонирования микроэлементов (Cu, Fe, Zn, Mn и др.). Наследственное нарушение обмена меди (болезнь Вильсона-Коновалова) связано с дефектом гена, кодирующего Р-тип АТФазы в печени, обеспечивающей транспортировку меди в желчь и включение меди в церулоплазмин. При данной патологии свободная медь накапливается в печени, а также выделяется в кровоток (не связанная с церулоплазмином), что приводит к отложению ее еще и в ЦНС, глазах, почках. Клинически болезнь Вильсона-Коновалова характеризуется развитием цирроза печени, поражением базальных ганглий, мозжечка и черной субстанции (с экстрапирамидным синдромом), а также отложением по периферии роговицы зеленовато-бурого пигмента, содержащего медь (кольца Кайзера-Флейшера).

Нарушение обмена макроэлементов (К, Na, Ca и др.) тесно связано с нарушением кислотно-щелочного и водно-солевого обменов. Изменение кислотно-щелочного равновесия обусловлено:

- развитием вторичного гиперальдостеронизма (приводящего к гипернатриемии и гипокалиемии) вследствие нарушения инактивации альдостерона альдостероназой;

- снижением синтеза мочевины и накоплением аммиака;

- нарушением детоксикации кислых продуктов обмена, а также снижением глюконеогенеза (синтеза глюкозы из, например, молочной кислоты);

- нарушением синтеза белкового буфера.

Вторичный гиперальдостеронизм и накопление аммиака являются причинами для метаболического алкалоза у пациентов с печеночной недостаточностью. А снижение утилизации молочной кислоты и ослабление процессов обезвреживания кислых метаболитов – для метаболического ацидоза. Поэтому следует помнить, что при печеной недостаточности возможно развитие и алкалоза, и ацидоза и формирование того или иного расстройства кислотно-щелочного равновесия будет зависеть от нозологической формы поражения печени, а также от того, какие процессы у пациента нарушены в большей степени.

Нарушение водно-солевого обмена проявляется в виде отечного синдрома. По механизму отеки при печеночной недостаточности могут быть:

- гипоонкотическими (из-за снижения синтеза альбуминов);

- дизрегуляторными (из-за развития вторичного гиперальдостеронизма);

- застойными (из-за застоя в системе воротной вены и портальной гипертензии);

- мембраногенными (из-за развития метаболичесокго ацидоза, повышающего проницаемость капилляров);

- лимфогенными (из-за сдавления лимфатических капилляров уже образовавшимся выпотом).

 

II. Нарушение антитоксической функции печени.

Печень участвует в обезвреживании токсических продуктов эндо- и экзогенного происхождения. Детоксикация осуществляется путем:

- окислительных реакций (с участием восстановленного НАДФ-2Н и молекулярного кислорода);

- восстановительных реакций;

- реакций гидролиза;

- реакций конъюгации (связывания) с глюкуроновой и серной кислотами (так инактивируются стероидные гормоны, билирубин, ароматические углеводороды), глицерином, таурином, цистеином (с образованием парных соединений желчных кислот, никотиновой кислоты);

- фагоцитоза различных микроорганизмов и их токсинной засчет активной деятельности клеток РЭС (Купферовские клетки обладают не только выраженной фагоцитарной активностью по отношению к микроорганизмам, но и обеспечивают очищение крови от эндотоксинов кишечной микрофлоры).

Немаловажную роль в процессах детоксикации играет желчь при нормальном ее выделении в кишечник (сдерживаются процессы гниения и брожения, обеспечивается бактерицидность, тормозится процесс образования «кишечных ядов» – фенола, индола, скатола и пр.).

При нарушении процессов детоксикации в печени, а также при нарушении желчеобразования и желчевыведения развиваются эндотоксемия и интоксикация, проявляющияся лихорадкой, изменениями со стороны системы крови (гемолизом, лейкоцитозом), печеночной энцефалопатией и печеночной комой (крайней степенью печеночной энцефалопатии).

Печеночная кома – наиболее тяжелое проявление функциональной недостаточности печени, характеризующееся токсическим поражением ЦНС с глубокими нервно-психическими нарушениями, судорогами, утратой сознания и рефлексов, серьезным расстройством жизнедеятельности организма. Летальность при данном осложнении крайне высока и составляет 80-90%.

По этиопатогенезу выделяют 4 вида ком:

1) Печеночно-клеточная (эндогенная, истинная);

2) Портокавальная (обходная, шунтовая, экзогенная);

3) Электролитная;

4) Смешанная (развивающаяся при далеко зашедшем циррозе с гибелью большого числа гепатоцитов и наличием портокавальных анастомозов).