Нарушения обмена аминокислот и белков при недостаточном поступлении витаминов

1. Нарушение окислительного дезаминирования встречается вследствие недостаточного поступления в организм витамина С. При этом нарушается окисление тирозина и фенилаланина и усиленное выведение их с мочой.

2. Недостаточное поступление витамина B1 нарушает ферментативные системы переаминирования, дезаминирования и аминирования и сопровождается нарушением мочевинообразования и повышенным выделением аминокислот.

3. Авитаминоз В6 характеризуется ослаблением процессов декарбоксилирования и переаминирования, а также понижением обмена триптофана, что влечет за собой нарушение синтеза белка и усиленное выделение с мочой продуктов триптофанового обмена - кинуреновой и ксантуреновой кислот.

Аминокислотный обмен изменяется и при недостатке других витаминов комплекса В.

6.2  Пути обмена аминокислот в клетке, их биологическая роль. Трансаминирование аминокислот, схема процесса, его участники. Судьба углеродного скелета аминокислот, примеры кетогенных и глюкогенных аминокислот. Декарбоксилирование аминокислот, схема процесса, его участники. Биогенные амины, их физиологическая роль. Инактивация биогенных аминов.

 

Общие пути катаболизма аминокислот. К внутриклеточным превращениям аминокислот относят:

1) Трансаминирование (перенос аминограппы без выделения NH₃)

2) Декарбоксилирование (потеря карбоксильной группы с образованием NH₃)

3) Дзаминирование (потеря аминогруппы с выделением NH₃):

А. прямое

Б.непрямое

Пути катаболизма аминокислот сложны и переплетаются со многими другими метаболическими путями, благодаря чему многие промежуточные продукты катаболизма аминокислот служат необходимыми предшественниками для синтеза различных компонентов клетки и биологически активных веществ

Роль трансаминирования в организме:

1. обмен АК
2. синтез заменимых АК (перераспределение аминного азота в органах и тканях)

 трансаминирование – один из начальных этапов катаболизма АК, первая стадия непрямого дезаминирования.

Судьба углеродных скелетов аминокислот.

1. Они могут использоваться в качестве субстратов для глюконеогенеза (синтез глюкозы из неуглеводных предшественников)

2. Превращение углеродных скелетов в ацетоновые тела (кетогенез)

3. Окисление до углекислого газа и воды              

4. Использование углеродного скелета для ресинтеза аминокислот.

5. анапплеротические реакции (для восполнения метаболитов общего пути катаболизма)

Различают аминокислоты:

1) Глюкогенные: те, при распаде которых образуются продукты ЦТК или пируват (глицин, аланин, валин, пролин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспартат, аспарагин, глутамат, глутамин, аргинин, гистидин.)

2) Кетогенные: конечными продуктами распада является ацетоацетат или ацетил-Коа (лейцин, лизин)

3) Смешанные: (изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан)

Биогенные амины.

БА обладают высокой биологической активностью и выполняют функции биорегуляторов или нейромедиаторов.

Общий путь инактивации – окислительное дезаминирование.

Ферменты: моноаминооксидазы, диаминооксидазы

БА:

Ацетилхолин – возбуждающий нейромедиатор вегетативной нервной системы. Предшественник – серин.

*ГАМК – основной тормозной медиатор высших отделов мозга. Предшественник – глутаминовая кислота.

*Гистамин, Предшественник – гистидин

К биогенным аминам также относят и катехоламины:

*Дофамин – медиатор среднего отдела мозга. Предшественник – тирозин.

*Норадреналин – возбуждающий медиатор в гипоталамусе. Предшественник – дофамин

*Адреналин – гормон, активно синтезирующийся при стрессе, регулирующий основной обмен, усиливающий сокращение сердечной мышцы. Предшественник – дофамин

 

Дезаминирование аминокислот. Прямое и непрямое дезаминирование аминокислот, схемы процессов, их участники. Токсичность аммиака. Процессы обезвреживания аммиака в организме. Биосинтез мочевины: последовательность реакций, суммарное уравнение. Нормативные величины концентрации мочевины в плазме крови и суточного выделения мочевины с мочой. Нарушение процессов обезвреживания аммиака, гипераммониемии.

 

Дезаминирование - процесс отщепления от аминокислот аминогрупп с образованием свободного аммиака. Дезаминирование в организме человека протекает в 2 вариантах:

1. прямое дезаминирования, протекающее на разных уровнях организации живых:

а ) окислительное дезаминирование: 2 этапа. 1) при участии фермента оксидазы от аминокислоты отщепляется 2 атома водорода и аминокислота превращается в иминокислоту (Для оксидазы L-АК –кофактор ФМН, для оксидазы D-АК – ФАД) 2) образованная иминокислота спонтанно присоединяет воду без участия фермента с образованием кетокислоты и аммиака.

Прямое дезаминирование аминокислот L ряда не вносит существенного вклада в метаболизм этих соединений у человека. Особенности оксидазы L-АК – невысокая активность, образование побочного продукта (перекиси).

 

Восстановленный ФАД и переносят затем водород на кислород (аэробные дегидрогиназы) и образуется токсическая перекись водорода

2. непрямое дезаминирования (трансдезаминирование). При участии 2 ферментов: аминотрансферазы (кофермент ПиридоксальФосфат) и глутаматдегидрогеназы (кофермент NAD⁺). 2 этапа: 1) различные L-аминокислоты вступают в реакцию трансаминирования с a-кетоглутаровой кислотой. В результате образуется кетоаналог аминокислоты и глутаминовая кислота. 2) происходит окислительное дезаминирование глутамата с образованием аммиака и регенерации a-кетоглутаровой кислоты (промежуточный продуктом цикла Кебса, т.е. концентрация ее в тканях поддерживается на постоянном уровне). Т.е трансаминирование (аминотрансферазы) = кетоаналог соответствующей аминокислоты, а a-кетоглютаровая кислота -> в глутамат. Далее прямое окислительное дезаминирование глутамата: глутоматдегидрогиназа (коф-т НАД)-> иминоглутамат Затем спонтанно присоединяется вода, происходит регенерация a-кетоглютората и отщепляется аммиак, т.е. происходит регенерация соединения, которое вступает далее в реакцию трансаминирования. Таким образом за счет того, что активность фермента глютоматдегидрогиназы высокая это по сути основной путь дезаминирование аминокислот.

Преимущества: не образуется токсичной перекиси водорода, при окислении глутамата образуется восстановленный НАД, окисление которого в цепи дыхательных ферментов дает 3 молекулы АТФ.

Токсичность аммиака

1. повышение концентрации аммиака в мозге до 0,6 ммоль вызывает судороги.

2. аммиак в митохондриях сдвигает реакцию, катализируемую глутаматдегидрогеназой, в сторону образования глугамата:

3. повышение концентрации аммиака в крови сдвигает рН в щелочную сторону (вызывает алкалоз).

4. высокие концентрации аммиака стимулируют синтез глутамина из глутамата в нервной ткани (при участии глутаминсинтетазы):

5. накопление свободного иона NH4+ в цитозоле влияет на мембранный потенциал и работу внутриклеточных ферментов – он конкурирует с ионными насосами для Na+ и K+.

Обезвреживание аммиака

1. Системы безопасного транспорта аммиака по крови в органы обезвреживания:

· - глутаминовая система (перенос аммиака в печень и почки).

· - аспарагиновая система (перенос аммиака в печень)

· - глюкозо-аланиловый цикл (перенос аммиака из мышц в печень)

2. Защитный синтез мочевины в печени

3. Образование ионов аммония в почках

Биосинтез мочевины

1. свободный аммиак и СО2 при участии 2АТФ образует макроэргическое соединение карбамоилфосфат (фермент - карбамоилфосфатсинтетаза). Карбамоилфосфат включается в орнитиновый цикл.
2. Карбамоилфосфат отдает орнитину свою карбамоильную группу (фермент – орнитин-карбамоил-трансфераза) и образуется цитрулин и Н3РО4;
3. Цитрулин взаимодействует с аспарагиновой кислотой с образованием аргининсукцината, при этом АТФ переходит в АМФ. Катализирует реакцию аргининсукцинатсинтаза;
4. Аргининсукцинат расщепляется на фумарат и аргинин под действием аргининсукцинатлиазы;
5. Аргинин под действием аргиназы (кофактор – ионы Ca или Mn) расщепляется путем гидролиза на мочевину и орнитин. Образующийся орнитин взаимодействует с новой молекулой карбамоилфосфата, и цикл замыкается.

Суммарное уравнение синтеза мочевины: СО₂ + NH₃ + Аспартат + 3 АТФ + 2 Н₂О → Мочевина + Фумарат + 2 (АДФ + Н₃Р0₄) + АМФ + H₄P₂O₇.

Суточное выведение мочевины из организма составляет 20-35 гр. В норме концентрация мочевины в крови составляет величину 3,3-8,3 млмоль/л

Нарушение процессов обезвреживания аммиака приводит к его накоплению в крови (гипераммониемия).

Гипераммонеимия может быть: Первичной. В этом случае ее развитие обуславливается врожденной недостаточностью одного из ферментов мочевинообразования (карбомоилфосфатсинтетазы, орнитинкарбомоилтрансферазы).

Вторичной. Встречается при тяжелых поражениях печени.

6.4 Метаболизм нуклеотидов. Биосинтез и катаболизм пуриновых нуклеотидов. Источники атомов пуринового кольца. Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов при подагре. Биосинтез и катаболизм пиримидиновых нуклеотидов. Источники атомов пиримидинового кольца. Гипероротатацидурия.

 

При синтезе нуклеотидов пуринового ряда, в отличие от синтеза пиримидиновых нуклеотидов, формирование гетероциклического ядра идет непосредственно на рибозо-5-фосфате. Вначале синтезируется ФРПФ, который при взаимодействии с глутамином превращается в 5-фосфорибозиламин:

Затем следует большая последовательность реакций, в ходе которых формируется пуриновое ядро. Первым нуклеотидом, образующимся в ходе синтеза является инозиновая кислота (ИМФ):

Источниками атомов углерода и азота при синтезе пуринового ядра являются следующие соедиения:

Глутамин, аспартат, глицин, углекислый газ образуются в организме, однако в условиях недостатка фолиевой кислоты могут возникнуть проблемы с обеспеченностью синтеза пуриновых нуклеотидов одноуглеродными группировками, переносчиками которых служит в клетках ТГФ.

Из ИМФ синтезируются другие нуклеотиды пуринового ряда. При синтезе АМФ идет аминирование ИМФ, источником аминогруппы служит аспартат.

При синтезе гуаниловой кислоты вначале остаток гипоксантина в ИМФ окисляется до ксантина с образованием КМФ, а затем идет аминирование и превращение КМФ в ГМФ. Донором аминогруппы выступает глутамин, энергетика реакции обеспечивается расщеплением АТФ. Образовавшиеся АМФ и ГМФ в ходе реакций трансфосфорилирования с АТФ преобразуются в АДФ и ГДФ, а затем последние подвергаются фосфорилированию за счет энергии, выделяющейся при биологическом окислении, превращаясь в АТФ и ГТФ.

 

Синтез пуриновых нуклеотидов с использованием в качестве пластического материала атомных группировок из молекул других соединений получил название синтеза “de novo”. В клетках млекопитающих работают также механизмы реутилизации азотистых оснований, образовавшихся в ходе внутриклеточного расщепления пуриновых нуклеотидов. Этот механизм синтеза пуриновых нуклеотидов получил название “синтез сбережения”.

Расщепление пуриновых нуклеотидов идет во всех клетках. Конечным продуктом катаболизма образующихся при расщеплении нуклеотидов пуриновых азотистых оснований является мочевая кислота. С наибольшей интенсивностью образование мочевой кислоты идет в печени, тонком кишечнике и почках.

 

Нуклеотиды в клетках подвергаются дефосфорилированию с образованием аденозина или гуанозина. Аденозин при участии фермента аденозиндезаминазы превращается в инозин и далее путем фосфоролиза в гипоксантин. Гипоксантин при участии ксантиноксидазы вначале окисляется в ксантин, а затем при участии того же фермента ксантин переходит в мочевую кислоту. При расщеплении ГМФ вначале в несколько этапов происходит образование свободного гуанина, который при участии фермента гуаназы переходит непосредственно в ксантин, а затем окисляется в мочевую кислоту.

Образовавшаяся мочевая кислота поступает в кровь и выводится через почки с мочой. Нормальное содержание мочевой кислоты в крови составляет 0,12–0,46 ммоль/л.

 

 

Биосинтез нуклеотидов пиримидинового ряда начинается в цитозоле, где при участии цитозольной карбамоилфосфатсинтетазы образуется карбамоилфосфат, причем источником азота для его синтеза является глутамин:

СО₂ + Глн + 2АТФ –® NH₂-CO-O-PO₃H₂ + 2АДФ + Ф + Глу

Далее карбамоилфосфат взаимодействуя с аспартатом в реакции, катализируемой аспартаттранскарбамоилтрансферазой, превращается в карбамоиласпартат, а затем при участии дигигидрооротазы — в дигидрооротовую кислоту:

Дигидрооротовая кислота при участии митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы переходит в оротовую кислоту:

В следующей реакции принимает участие фосфорибозилпирофосфат. Он образуется из рибозо-5-фосфата с участием АТФ в ходе реакции, катализируемой ферментом фосфорибозилпирофосфатсинтетазой:

Реакция синтеза фосфорибозилпирофосфата (ФРПФ) не является специфичной для синтеза пиримидиновых нуклеотидов, в ходе этой реакции синтезируется ФРПФ, необходимый для синтеза различных мононуклеотидов.

Оротовая кислота при участии фермента оротат-фосфорибозилтрансферазы переносится на остаток рибозо-5-фосфата с образованием оротидиловой кислоты, которая подвергается декарбоксилированию, с образованием уридин-5-монофосфорной кислоты (уридиловая кислота или УМФ). Последняя реакция катализируется оротидилатдекарбоксилазой.

Все остальные нуклеотиды пиримидинового ряда синтезируются из уридиловой кислоты.

В ходе синтеза пиримидиновых нуклеотидов используются глутамин, СО₂, АТФ, аспартат и фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ). Все эти соединения синтезируются в клетках. Лишь при образовании из дУМФ дезокситимидиловой кислоты используется N⁵,N¹⁰-тетрагидрофолат; это значит, что при недостатке фолиевой кислоты (В₉) в организме будет нарушен синтез дезокситимидиловой кислоты, необходимой для последующего синтеза ДНК в клетках.

свободные азотистые основания пиримидинового ряда повторно не используются и подвергаются расщеплению до конечных продуктов.

Расщепление пиримидиновых нуклеотидов начинается с отщепления рибозофосфатного остатка, а образовавшееся свободное азотистое основание расщепляется без образования специфических конечных продуктов.