Гликогенолиз. Энергетическая ценность гликогенолиза.

Гликогенолиз — внутриклеточный процесс расщепления гликогена до глюкозо-6-фосфата для его дальнейшего использования в процессах энергетического обмена. Наиболее интенсивно происходит в основных местах хранения гликогена: скелетных мышцах, где большинство образованного глюкозо-6-фосфата вступает в гликолиз для обеспечения энергетических потребностей, и в печени, где глюкозо-6-фосфат дефосфорилируется и выделяется в кровь для поддержания стабильного уровня глюкозы.

Для прохождения гликогенеза необходима активность трех ферментов: гликогенфосфорилазы, бифункционального дерозгалужуючого фермента и фосфоглюкомутазы. Процесс контролируется на нескольких уровнях, его стимулируют гормоны глюкагон и адреналин.

Механизм

В отличие от процесса переваривания гликогена внутриклеточныйгликогенолиз происходит путем фосфоролиз, а не гидролиза. То есть гликозидные связи полимера атакуются не водой, а фосфатной кислотой. Согласно продуктом реакции является не свободная глюкоза, а глюкозо-1-фосфат. Образование эфира позволяет сохранить большую часть энергии гликозидных связей и для включения моносахарида в метаболические пути, такие как гликолиз и пентозофосфатный путь не нужно их дополнительно фосфорилировать, на что тратилась бы молекула АТФ. Кроме того образования глюкозо-1-фосфата в мышцах имеет еще одно преимущество: это соединение отрицательно заряженная при физиологических условиях и для нее, в отличие от глюкозы, нету переносчиков в плазматической мембране, поэтому она не может покидать клетку.

Гликогенфосфорилазы

Процесс гилкогенолизу начинается с фосфоролиз (α1 → 4) -гликозидными связей с нередукючого конца, катализируемойгликогенфосфорилазы. Коферментом в реакции является пиридоксаль-5-фосфат, ковалентно присоединен к ферменту через шифову основу с лизином в положении 679. фосфатных групп этой молекулы функционирует как общий кислотный катализатор, стимулирующий атаку гликозидной связи ортофосфорная кислота.

Invitroреакция катализируемая гликогенфосфорилазы является обратимой, значение стандартной изменения свободной энергии ΔG 0 'является небольшим, потому что гликозидная связь и Эстерн, на который он заменяется, имеют примерно одинаковый запас энергии. Однако учитывая, что по pH 6,8 равновесное соотношение [Ф н] / [глюкозо-1-фосфат] составляет около 3,6, а в цитоплазме клетки оно обычно превышает 100, равновесие реакции сильно смещена в сторону расщепления гликогена (образование глюкозо 1-фосфата).

Гликоген-связывающая участок фосфорилазы имеет форму трещины, в которой могут поместиться 4-5 остатков глюкозы. Но она слишком узкая для того, чтобы захватывать места ветвления. Поэтому действие гликогенфосфорилазы прекращается в точке удаленной на четыре остатки глюкозы от (α1 → 6) -связи. Аткивнисть этого фермента является предметом сложных механизмов регулирования, как аллостерического так и путем ковалентной модификации.

Регуляция гилкогенолизу

Лимитирующий стадию гликогенолиза катализирует гликогенфосфорилазы, соответственно, именно она и является ключевым регуляторным ферментом этого пути. Каталитическая активность гликогенфосфорилазы контролируется на двух уровнях: она приводится в соответствие с потребностями отдельной клетки в конкретный момент времени благодаря аллостерический регуляции, кроме того существует «централизованное» регуляция благодаря гормонам, таким как адреналин, глюкагон и инсулин, вызывают фосфорилирования или дефосфорилювання фермента и, соответственно, его включение и выключение.

Печень и скелетные мышцы имеют свои особенности регуляции гликогенолиза благодаря наличию различныхизоформгликогенфосфорилазы. Различия связаны разницей в назначении расщепления гликогена в этих органах: в то время как мышцы используют глюкозу только для собственных нужд, печень обеспечивает им весь организм.

Активация гликогенолиза

В скелетных мышцах активность гликогенфосфорилазы напрямую зависит от энергетического статуса клетки. Аденозинмонофосфат, высокие концентрации которого свидетельствуют о истощение запасов АТФ, действует как аллостерический активатор этого фермента. Печеночная изоформа не чувствительна к АМФ.

Как в мышцах, так и в печени гликогенфосфорилазы активируется в результате фосфорилирования. Фосфорилированную ее форму называют фосфорилазы a, а не фосфорилированную (и, соответственно, неактивную) — фосфорилазы b. Преобразование b формы в a обеспечивает киназафосфорилазы. Она в свою очередь также является регуляторным ферментом и может включаться под влиянием фосфорилирования и / и повышенной концентрации кальция в цитоплазме. Фосфорилируеткиназуфосфорилазыпротеинкиназа А, которая функционирует только при наличии определенного уровня цАМФ. Увеличение концентрации вторичного посредника цАМФ в клетке происходит под действием гормонов, глюкагона и адреналина (когда он связывается с β-адренорецепторов).

Увеличение концентрации кальция, который также играет роль в активации киназыфосфорилазы, в гепатоцитах также происходит под влиянием гормона адеренлину, однако в том случае, когда он действует через α-адернорецептор. В скелетных мышцах таких рецепторов нет, однако уровень кальция возрастает непосредственно в ответ на нервный импульс, который стимулирует сокращение.

Обратное преобразование гликогенфосфорилазы a в гликогенфосфорилазы b, а также и дефосфорилювання и инактивациюкиназыфосфорилазы, обеспечивает фосфопротеинфосфатаза 1. Активность этого фермента подавляется в ответ на действие глюкагона и адреналина. После прекращения гормонального сигнала гликогенолиз быстро «выключается»: конститутивно активная фосфодиэстеразыгидролизуетцАМФ, протеинкиназа А инактивируются, киназафосфорилазы и гликогенфосфорилазыдефосфорилируетсяфосфопротеинфосфатазою 1.

Угнетение гликогенолиза

Когда мышечная ткань достаточно обеспечена энергией и энергетическимисусбтратамы, происходит мгновенное замедление гликогенолиза. АТФ и глюкозо-6-фосфат действуют как аллостерические ингибиторы гликогенфосфосфорилазы.

Гликогенфосфорилазы печени, а именно ее активная a форма, чувствительна к концентрации глюкозы. После еды ее уровень в крови возрастает и она переносится транспортером GLUT2 в гепатоциты, где действует как аллостерический ингибитор гликогенфосфорилазы. Активная фосфорилаза a угнетала фосфопротеинфосфатазу 1, а после ее инактивации глюкозой блокировка снимается и фосфопротеинфосфатаза 1 дефосфорилюефосфорилазу a и переводит ее в неактивную b форму.

Гликогенолиз в мышцах и печени также подавляется гормоном инсулином, выделяемый поджелудочной железой в ответ на высокие концентрации глюкозы. Инсулин не только блокирует расщепление гликогена а одновременно стимулирует его биосинтез