Механизмы ограничения воздушного потока при ХОБЛ

Ограничение воздушного потока при ХОБЛ вызывается как поражением мелких бронхов (обструктивный бронхиолит), так и деструкцией паренхимы (эмфизема). Хроническое воспаление приводит к структурным изменениям и сужению мелких бронхов. Деструкция легочной паренхимы, так же являющаяся результатом воспаления, приводит к потере связей альвеол с мелкими бронхами и уменьшению эластической тяги легких; в свою очередь эти изменения уменьшают способность дыхательных путей оставаться раскрытыми во время выхода. Согласно современным представлениям такие термины как «эмфизема» и «хронический бронхит» не включены в определение ХОБЛ.

Вместе с тем ХОБЛ является заболеванием, развивающимся у длительно курящих лиц в среднем возрасте, а, как правило, такие пациенты часто страдают различными другими заболеваниями, связанные с курением или возрастом. Кроме того, сама ХОБЛ обладает выраженными внелегочными (системными) эффектами, приводящими к сопутствующим болезненным состояниям. Установлено, что 25% лиц в возрасте старше 65лет страдают двумя, а до 17% тремя сопутствующими заболеваниями. В связи с этим у каждого пациента с хроническим ограничением скорости воздушного потока необходимо проводить тщательную дифференциальную диагностику и точную оценку степени тяжести сопутствующих заболеваний.

Тяжесть течения

ХОБЛ имеет различное течение заболевания, и у различных людей оно неодинаково. Общим является неуклонное прогрессирование ХОБЛ, особенно при продолжающемся воздействии патогенного агента. Для лучшего понимания процесса рекомендуется простая спирометрическая классификация ХОБЛ, необходимая для установления диагноза и документирования тяжести патологических изменений при ХОБЛ.

 

Спирометрическая классификация тяжести ХОБЛ, основанная на постбронходиллатационном ОФВ1
I - легкая	ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 ОФВ1 ≥80% от должного
II - среднетяжелая	ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 50% ≤ОФВ1 <80% от должного
III – тяжелая	ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 30% ≤ОФВ1 <50% от должного
IV – тяжелая	ОФВ1/ФЖЕЛ <0,70 ОФВ1 <30% от должного или ОФВ1 <50% от должного в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью

 

Стадии ХОБЛ

Влияние ХОБЛ на конкретного пациента зависит не просто от степени ограничения скорости воздушного потока, но также от выраженности симптомов. Характерными симптомами ХОБЛ являются хроническая и прогрессирующая одышка, кашель и продукция мокроты. Хронический кашель и выделение мокроты могут предшествовать развитию ограничения скорости воздушного потока в течение многих лет, хотя не у всех у кого имеется продуктивный кашель, развивается ХОБЛ. И наоборот, выраженное ограничение скорости воздушного потока может не сопровождаться хроническим кашлем и продукцией мокроты.

Стадия I- легкая ХОБЛ - характеризуется легким ограничением скорости воздушного потока (ОФВ₁/ФЖЕЛ,<0,70;ОФВ₁ ≥80% от должного). Симптомы хронического кашля и продукция мокроты могут присутствовать, но не всегда. Человек обычно неосведомлен, что функция его легких нарушена.

Стадия II – среднетяжелая ХОБЛ – характеризуется ухудшением ограничения скорости воздушного потока (ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,70; 50% ≤ОФВ1 <80% от должного) с одышкой, которая, как правило, развивается во время физической нагрузки, а также кашлем и продукцией мокроты. На этой стадии пациенты обычно обращаются за медицинской помощью из-за хронических респираторных симптомов или обострения заболевания.

Стадия III – тяжелая ХОБЛ – характеризуется дальнейшим усугублением ограничения скорости воздушного потока (ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,70; 30% ≤ОФВ1 <50% от должного), усилением одышки, снижением способности к физическим нагрузкам, утомляемостью и повторяющимися обострениями, которые почти всегда влияют на качество жизни пациентов.

Стадия IV - крайне тяжелая ХОБЛ – характеризуется тяжелыми ограничениями скорости воздушного потока (ОФВ₁/ФЖЕЛ <0,70; ОФВ₁ <30% от должного или; ОФВ₁ <50% от должного в сочетании с хронической дыхательной недостаточностью). Дыхательная недостаточность определяется как снижение парциального давления кислорода в артериальной крови ниже (60 мм рт. ст.) с повышением или без повышения парциального давления углекислого газа более 50 мм рт. ст. при дыхании атмосферным воздухом на высоте, соответствующему уровню моря.

Ограничение скорости воздушного потока может также развиваться у некурящих пациентов, проявляться сходными с ХОБЛ симптомами и может быть связано с другими заболеваниями. ХОБЛ может сосуществовать с БА – другой важной болезнью, которая вызывается воспалением дыхательных путей и сопровождается обструкцией бронхиального дерева. Однако лежащее в основе этих двух заболеваний хроническое воспаление дыхательных путей имеет выраженные различия.

 

Факторы риска

Идентификация факторов риска является важным шагом на пути развития стратегии профилактики и лечения любой болезни. Курение является наиболее изученным, но не единственным фактором риска ХОБЛ, и данные эпидемиологических исследований неоднократно показывали, что у некурящих лиц также возможно развитие хронического ограничения скорости воздушного потока.

Факторы риска развития ХОБЛ

К факторам риска возникновения ХОБЛ является генетическая предрасположенность, ингаляционные воздействия (табачный дым, профессиональные пыли (органические и неорганические), загрязнение воздуха внутри помещений из-за отопления и приготовления пищи с использованием биоорганического топлива в плохо проветриваемых помещениях, загрязнение атмосферного воздуха), рост и развитие легких, окислительный стресс, пол, возраст, респираторные инфекции, социально-экономический статус, питание, сопутствующие заболевания.

Гены: ХОБЛ полигенное заболевание: тяжелая недостаточность α1-антитрипсина; выявлено несколько участков генома, включая длинное плечо 2-й хромосомы (2q), которые, содержат гены, определяющие склонность к развитию ХОБЛ; предположено участие в патогенезе ХОБЛ различных генов: ген трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), микросомальной эпоксид-гидролазы 1 (mEPHX1) и фактора некроза опухоли α (TNFα).

Ингаляционные воздействия: Каждый вид частиц в зависимости от размера или состава может вносить различный вклад в уровень риска, а общий риск будет зависеть от интеграла ингаляционных воздействий.

· Табачный дым самый распространенный и важный фактор риска развития ХОБЛ. Характерен дозозависимый риск развития ХОБЛ. Возраст, в котором начато курение, общее количество пачек-лет и текущий статус курения являются прогностическими показателями для смертности от ХОБЛ. Клинически значимая ХОБЛ развивается не у всех курильщиков, что позволяет предположить влияние генетических факторов на величину риска у каждого конкретного человека. Пассивное курение также может вносить свой вклад в развитие респираторных симптомов и ХОБЛ вследствие увеличения общего ущерба легким от ингалируемых частиц и газов.

· Профессиональные пыли (органические и неорганические) являются недооцененными факторами риска ХОБЛ. Анализ данных показал, что доля ХОБЛ, обусловленной профессиональной деятельностью составляет 19,2% среди всех обследованных и 31,1 % среди никогда не курящих лиц.

· Загрязнение воздуха внутри помещений из-за отопления и приготовления пищи с использованием биоорганического топлива в плохо проветриваемых помещениях. Почти 3 млрд. людей в мире используют биоорганическое топливо и уголь в качестве основного источника топлива. По оценкам загрязнение воздуха внутри помещений вследствие сжигания древесины и других видов топлива ежегодно служит причиной смерти 2 млн. женщин и детей.

· Загрязнение атмосферного воздуха- высокий уровень загрязнения городского воздуха опасен для людей с заболеваниями сердца и легких. Роль атмосферного загрязнения в развитии ХОБЛ неясна, однако, по видимому, невелика по сравнению с сигаретным дымом.

Рост и развитие легких: Любой фактор, оказывающий неблагоприятное влияние на рост легких во время внутриутробного развития и в детском возрасте, может увеличивать индивидуальный риск развития ХОБЛ.

Окислительный стресс: Легкие непрерывно подвергаются действию оксидантов, которые эндогенно образуются в фагоцитах и других клетках или поступают извне при загрязнении воздуха или в составе сигаретного дыма. Клетки легких защищены от таких окислительных факторов хорошо развитыми ферментными и неферментными системами. В случае сдвига баланса между оксидантами и антиоксидантами в сторону первых развивается окислительный стресс, запускающий воспалительный процесс в легочной ткани.

Пол: Исследования в развитых странах показали, что распространенность ХОБЛ в настоящее время почти одинакова среди женщин и мужчин, что вероятно, отражает изменение общей картины курения табака.

Инфекции: Инфекции могут вносить свой вклад в патогенез и прогрессирование ХОБЛ; бактериальная колонизация, связанная с воспалением в дыхательных путях, также может играть значимую роль в развитии обострения. Перенесенная в детстве респираторная инфекция может приводить к снижению функции легких и более частым респираторным инфекциям во взрослом возрасте.

Социально-экономический статус: Риск развития ХОБЛ находится в обратной зависимости от социально-экономического статуса.

Питание: Роль питания как независимого фактора риска развития ХОБЛ неясна. Однако у женщин с длительной нервной анорексией при КТ выявляются эмфиземоподобные изменения.

Сопутствующие заболевания: БА может служить фактором риска развития ХОБЛ. У взрослых пациентов с БА риск развития ХОБЛ в 12 раз выше, чем у лиц без астмы.

Патоморфология

Характерные для ХОБЛ патоморфологические изменения обнаруживаются в проксимальных дыхательных путях, периферических дыхательных путях, паренхиме легких и легочных сосудах.

 

Патоморфологические изменения при ХОБЛ

Проксимальные дыхательные пути (трахея, бронхи с внутренним диаметром > 2 мм) Воспалительные клетки: повышенное количество макрофагов, Т-лимфоцитов CD8+ (цитотоксические), небольшое количество нейтрофилов и эозинофилов. Структурные изменения: повышенное количество бокаловидных клеток, увеличенные подслизистые железы (обе особенности ведут к гиперсекреции слизи), плоскоклеточная метаплазия эпителия

Периферические дыхательные пути (бронхиолы с внутренним диаметром < 2 мм) Воспалительные клетки: повышенное количество макрофагов, Т-лимфоцитов (CD8+ >CD4+) и В- лимфоцитов, лимфоидные фолликулы, повышенное количество фибробластов, небольшое количество нейтрофилов и эозинофилов. Структурные изменения: утолщение стенки бронхиол, перибронхиальный фиброз, воспалительный экссудат в просвете бронха, сужение бронхиол (обструктивный бронхиолит); усиление воспалительного ответа и увеличение экссудата коррелирует со степенью тяжести заболевания.

Паренхима легких (респираторные бронхиолы и альвеолы) Воспалительные клетки: повышенное количество макрофагов и Т-лимфоцитов CD8+. Структурные изменения: разрушение альвеолярных стенок, апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток. Центрилобулярная эмфизема: дилатация и разрушение респираторных бронхиол, чаще всего выявляемые у курильщиков. Панацинарная эмфизема: разрушение альвеолярных мешочков, а также респираторных бронхиол; чаще всего обнаруживаемое при дефиците α1-антитрипсина.

Легочные сосуды Воспалительные клетки: повышенное количество макрофагов и Т-лимфоцитов. Структурные изменения: утолщение интимы, дисфункция эндотелиальных клеток, гипертрофия гладкомышечных клеток легочная гипертензия

Патогенез

Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ выглядит как патологически усиленный нормальный воспалительный ответ дыхательных путей на хронические ирританты, например сигаретный дым. В ряде случаев ХОБЛ может развиваться у некурящих лиц. В результате окислительного стресса и избытка протеиназ в легочной ткани происходит дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких. Вкупе все эти механизмы приводят к характерным для ХОБЛ патоморфологическим изменениям.

 

Воспалительные клетки

Для ХОБЛ характерна специфическая картина, включающая нейтрофилы, макрофаги и лимфоциты, которые выделяют воспалительные медиаторы и взаимодействуют со структурными клетками дыхательных путей и паренхимы легких.

 

Воспалительные клетки при ХОБЛ

Нейтрофилы. Повышенное количество в мокроте курильщиков без ХОБЛ. В дальнейшем повышается при ХОБЛ и зависит от тяжести заболевания. В тканях обнаруживается небольшое количество нейтрофилов. Они могут играть важную роль в гиперсекреции слизи и высвобождении протеиназ.

Макрофаги. Значительно повышенное количество в просвете дыхательных путей, паренхиме легких и жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Образуются из моноцитов крови, которые дифференцируются в макрофаги в ткани легких. У пациентов с ХОБЛ вырабатывают увеличенные количества воспалительных медиаторов и протеиназ в ответ на сигаретный дым и способны к защитному фагоцитозу.

Т-лимфоциты. В стенке дыхательных путей и легочной паренхиме отмечается повышение количества клеток CD4+ и CD8+, причем увеличивается соотношение CD8+/CD4+. Повышенное количество Т-клеток CD8+ (Tc1) и клеток Th1, которые выделяют интерферон-γ и экспрессируют хемокиновый рецептор CXCR3. Клетки CD8+ могут оказывать цитотоксическое действие на альвеолярные клетки, что способствует их разрушению.

В-лимфоциты. Повышенное количество в периферических дыхательных путях и лимфоидных фолликулах, возможно, в ответ на хроническую колонизацию и инфекцию дыхательных путей.

Эозинофилы. Увеличение количества эозинофильных белков в мокроте и эозинофилов в стенке дыхательных путей при обострениях.

Эпителиальные клетки. Могут активироваться под действием сигаретного дыма и вырабатывать воспалительные медиаторы.

Воспалительные медиаторы

У пациентов с ХОБЛ повышаются концентрации многих воспалительных медиаторов, которые привлекают воспалительные клетки из кровотока, усиливают воспалительный процесс и вызывают структурные изменения.

Воспалительные медиаторы, участвующие в патогенезе ХОБЛ

Факторы хемотаксиса: · Липидные медиаторы: например, лейкотриен В4 (LTB4) привлекает нейтрофилы и Е-лимфоциты · Хемокины: например, интерлейкин -8 (IL-8) привлекает нейтрофилы и моноциты. Провоспалительные цитокины: например фактор некроза опухолей α (TNF-α), IL-1 и IL-6 усиливают воспалительный процесс и могут способствовать развитию некоторых системных эффектов ХОБЛ. Факторы роста: например, трансформирующий фактор роста β (TGF-β) может вызывать развитие фиброза в мелких бронхах.