Реакции, связанные с активацией MAP-киназного пути

В самом начале развертывания этого пути в действие вступает еще один субстрат инсулинового рецептора – белок Shc, связывающийся с активированным (аутофосфорилированным) инсулиновым рецептором. Далее Shc-белок взаимодействует с Grb-белком и вынуждает его присоединиться к рецептору.

Также в мембране постоянно присутствует белок Ras, который в спокойном состоянии связан с ГДФ. Поблизости от Ras-белка находятся «вспомогательные» белки – GEF, SOS и белок GAP.

Формирование комплекса белков Shc-Grb активирует группу GEF-SOS-GAP и приводит к замене ГДФ на ГТФ в составе Ras-белка, что вызывает его активацию. Активный комплекс Ras-ГТФ передает активирующий сигнал на протеинкиназу Raf-1.

При активации протеинкиназы Raf-1 происходит ее присоединение к плазматической мембране, фосфорилирование дополнительными киназами по остаткам тирозина, серина и треонина, а также одновременное взаимодействие с рецептором инсулина.

Далее активированная Raf-1 фосфорилирует и активирует киназу MAPK-K (MEK), которая в свою очередь фосфорилирует следующую киназу МАPК (ERK).

MAP-зависимый путь реализации эффектов инсулина

1. После активации МАP-киназа (МАРК) самостоятельно или при участии дополнительных киназ запускает фосфорилирование белков цитоплазмы, что изменяет их активность, например:

· активация фосфолипазы А2 приводит отщеплению от фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая далее превращается в эйкозаноиды,

· активация рибосомальной киназы запускает процесс трансляции белков,

· активация протеинфосфатаз приводит к дефосфорилированию многих ферментов.

К примеру активируемая в RAS-MAP-пути протеинкиназа pp90S6 фосфорилирует и активирует протеинфосфатазу, связанную с гранулами гликогена. Далее указанная протеинфосфатаза дефосфорилирует и активирует гликогенсинтазу, дефосфорилирует и инактивирует киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу, прекращая гликогенолиз.

2. Весьма масштабной по последствиям является передача инсулинового сигнала в ядро. МАP-киназа самостоятельно фосфорилирует и этим активирует ряд факторов транскрипции, обеспечивая считывание определенных генов, важных для деления, дифференцировки и других клеточных ответов.

Одним из белков, связанных с этим механизмом, является транскрипционный фактор CREB (cAMP-response element-binding protein). В неактивном состоянии фактор дефосфорилирован и не влияет на транскрипцию. При действии активирующих сигналов фактор связывается с определенными CRE- последовательностями ДНК, усиливая или ослабляя считывание информации с ДНК и ее реализацию. Кроме MAP-киназного пути фактор чувствителен к сигнальным путям, связанным с протеинкиназой А и кальций-кальмодулином.

Инициация MAP-киназного пути преимущественно приводит к регуляции экспрессии разнообразных инсулин-зависимых генов, к клеточной пролиферации и клеточному росту.

Глюкагон, роль в обмене веществ.

Глюкагон

Строение

Представляет собой полипептид, включающий 29 аминокислот с молекулярной массой 3,5 кДа и периодом полураспада 3-6 мин.

Синтез

Осуществляется в клетках поджелудочной железы и в клетках тонкого кишечника.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: гипогликемия, адреналин.
Уменьшают: глюкоза, жирные кислоты.

Механизм действия

Аденилатциклазный активирующий.

Мишени и эффекты

Конечным эффектом является повышение концентрации глюкозы и жирных кислот в крови.

Жировая ткань

· повышает активность внутриклеточной гормон-чувствительной ТАГ-липазы и, соответственно, стимулирует липолиз.

Печень

· активация глюконеогенеза и гликогенолиза,

· за счет повышенного поступления жирных кислот из жировой ткани усиливает кетогенез.

Патология

Гиперфункция

Глюкагонома – редко встречающееся новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. У больных отмечается гипергликемия и поражение кожи и слизистых оболочек.