Механизм действия, сравнительная характеристика, показания к применению, НПР.

По химической структуре «старые» антигистаминные препараты, или препараты первого поколения, делятся на следующие группы;

1. Производные аминоалкилэфиров – дифенгидрамин (димедрол, бенадрил), бромадрил, альфадрил и др.

2. Производные этилендиамина - супрастин, трипеленамин, дегистин, мепирамин и др.

3. Производные алкиламинов – триполидин (актидил), фенирамин (триметон), бромфенирамин (димотан), диментидин (феностил), поларамин и др.

4. Производные фенотиазинов – прометазин (фенерган, дипразин, пипольфен), терален, доксерган (имакол) и др.

5. Производные пиперазинов – циклизин, хлорциклизин, меклизин, гидроксизин и др.

6. Производные бензгидрилэфиров – клемастин (тавегил).

7. Производные ципрогептадинов – перитол, сандостен.

8. Производные хинуклидина – фенкарол (квифенадин)

К антигистаминным препаратам II поколения в настоящее время относятся (курсивом выделены химически активные вещества):

1. Акривастин – семпрекс;

2. Астемизол – астемизол, астемисан, гисталонг, стемиз;

3. Цетиризин – зиртек, цетрин, летизен;

4. Эбастин – кестин;

5. Диметиндин – фенистил, фенистил 24;

6. Меквитазин – прималан;

7. Оксатомид;

8. Терфенадин – трексил.

9. Производные пиперидина – Лоратадин, кларитин, кларотадин, лоратин, ломилан, лоридин;

10. Бамипин;

Активные метаболиты препаратов II поколения:

1. Деслоратадин – эриус;

2. Фексофенамид – телфаст, фексадин;

 

Фармакодинамика. В основе механизма действия антигистаминных препаратов лежит конкурентное связывание с Н1-гистаминорецепторами, расположенных на поверхности клеток различных органов и тканей. Действуя на Н1-рецепторы, гистамин активирует расположенную на клеточной мембране фосфолипазу, которая расщепляет фосфатидилинозитол, освобождая ряд метаболитов, в том числе и фосфатиловую кислоту. Последняя способствует поступлению ионов кальция в клетку, где происходит его связывание с кальмодулином. Образующийся комплекс влияет на контрактильный аппарат клетки и применительно к обсуждаемой проблеме снижает проницаемость сосудов, что клинически проявляется снижением отечности мягких тканей, устранением гиперемии, снижением локальной гипертермии, уменьшением и исчезновением патологических элементов на кожном покрове, купированием кожного зуда. Блокада прочих эффектов гистамина, таких как спазмирование крупных артерий и расширение капилляров (снижение АД), уменьшение выделения надпочечниками адреналина и глюкокортикоидов, повышение тонуса гладких мышц бронхов, также предопределяет использование антигистаминных препаратов с целью влияния на аллергическое и неаллергическое воспаление. Однако следует напомнить, что для стабилизации системного АД, улучшения бронхиальной проводимости и восполнения запасов эндогенных катехоламинов и глюкокортикоидов активности только антигистаминных препаратов всегда недостаточно, в клинической практике, например при отеке Квинке, синдроме Лайела, анафилактическом шоке с этими целями дополнительно назначают глюкокортикостероиды, вазопрессоры и бронхолитики.

С точки зрения клинического использования идеальный антигистаминный препарат должен обладать высокой антигистаминной активностью, минимумом побочных эффектов (седативных, холинолитических), низким риском развития тахифилаксии, достаточно большим периодом полувыведения, разнообразием лекарственных форм, удобством применения, оптимальным соотношением цены-качества. В той или иной степени этим требованиям отвечают «новые» антигистаминные препараты (II и III поколения). Однако высокая селективность этих препаратов в отношении Н1гистаминчувствительных рецепторов, высокая степень абсорбции из ЖКТ, достаточно длительный период полувыведения, относительно низкая липофильность и степень проникновения на территорию ЦНС, хотя и являются, безусловно, положительными характеристиками «новых» антигистаминных препаратов, все же не определяют их единоначалия в структуре рыночного потребления антигистаминных лекарственных средств. И вызвано это не только их высокой ценой, как принято думать. Плохая растворимость в воде и отсутствие парентеральных лекарственных форм исключает возможность реализации конкурентного механизма действия в борьбе с гистамином за агонизм с Н1-гистаминчувствительными рецепторами. Ситуации превышения пороговой концентрации молекул лекарственного вещества при достижении эффекторного рецептора и вытеснения гистамина из уже случившейся связи с гистаминчувствительным рецептором не происходит, следовательно, нет и проявления собственно «лечебного» действия. Справедливости ради, следует подчеркнуть, что латентный период у большинства «новых» антигистаминных препаратов относительно короткий, степень аффинитета к Н1гистаминорецепторам и сила противоаллергического действия очень высокие, поэтому при продолжающемся поступлении аллергена, например, при рецидивирующей крапивнице, круглогодичном рините их применение выглядит предпочтительным. В то же время при острой аллергической реакции, при выраженных клинических проявлениях аллергической реакции, требующих госпитализации больного, использование Н1-гистаминоблокаторов I поколения вполне оправдано. В экспериментальных исследованиях антигистаминные средства располагались в следующем порядке по степени убывания сродства к Н1-гистаминовым рецепторам: дезлоратадин>хлорфенирамин>гидроксизин>мизоластим>терфенадин>цетиризин>эбастин>лоратадин>фексофенадин.

Фармакокинетика. Большинство антигистаминных препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ, их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность эффекта развивается через 1-2 ч, длительность действия 4-12 ч. Препараты I генерации хорошо проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, в молоко матери. Наибольшие концентрации препаратов определяют в легких, печени, головном мозге, почках, селезенке, мышцах. Большинство антигистаминных препаратов метаболизируются в печени (70-90% дозы). Они являются индукторами микросомальных ферментов печени. Метаболиты выделяются в течение 24 ч. Антигистаминные препараты II поколений отличаются значительно меньшей липофильностью, и поэтому не проникают через гематоэнцефалический барьер и не вызывают седативного эффекта.

Diphenhydramini hydrochloridum – 0,05 в табл, 1% р-р в амп., по 1 мл

Дифенгидрамин. Формы выпуска: порошок,таблетки по 0,05; 1% раствор в ампулах по 1 мл

Противоаллергическое средство. Средство, применяемое при аллергических реакциях немедленного типа, препятствующее взаимодействию с Н₁-гистаминчувствительными рецепторами. Н_1-гистаминоблокатор I поколения., производное этаноламина

ОФЭ при использовании дифенгидрамина

1. В качестве противоаллергического средства:

v Уменьшение (или устранение) покраснения кожного покрова, локальной гипертермии.

v Купирование кожного зуда.

v Исчезновение отечности мягких тканей и слизистых.

v Уменьшение (исчезновение) патологических изменений на кожном покрове (эритем, папул, волдырей и прочих), отсутствие рецидива высыпаний на кожном покрове и слизистых.

v Исчезновение охриплости голоса и отсутствие дискомфорта, связанных с увеличением языка при отеке Квинке.

2. Местноанестезирующее действие

3. Расслабляет гладкую мускулатуру, непосредственное спазмолитическое действие (М-холиноблокирующее действие)

4. Седативное действие}

5. Снотворный эффект}  

6. Потенцирующий эффект                            центральная холинолитическая активность

7. Умеренное противорвотное действие}

Показаниями к применению дифенгидрамина являются аллергические реакции в виде крапивницы, сенной лихорадки, отека Квинке, аллергический конъюнктивит, вазомоторный ринит, геморрагический васкулит, сывороточная болезнь, зудящиеся дерматозы. Используется димедрол в качестве средства премедекации и в составе литической смеси при фебрильной и гектической лихорадке. Реже применяют димедрол при хорее, неукротимой рвоте беременных, воздушной и морской болезни, синдроме Меньера, в комплексной терапии нарушений сна, в качестве дополнительного компонента в сиропах от кашля.

НПР при применении дифенгидрамина:

Аллергические реакции, сонливость, разбитость или, наоборот, возбуждение ЦНС, неадекватное поведение, атаксия, снижение работоспособности, чувство онемения слизистых, сухость во рту, тошнота. Препарат противопоказан при беременности и во время лактации.

Promethazini hydrochloridum – 0,025 в табл.

Прометазин (дипразин, пипольфен) – Противоаллергическое средство. Средство, применяемое при аллергических реакциях немедленного типа, препятствующее взаимодействию с Н₁-гистаминчувствительными рецепторами. Н_1-гистаминоблокатор I поколения., производное фенотиазина.

Дипразин является производным фенотиазина; по строению, а частично и по фармакологическим свойствам близок к аминазину. Наиболее важной фармакологической особенностью дипразина является его сильная противогистаминная активность (Н₁-блокирующая) активность.

Дипразин хорошо всасывается при приеме внутрь. При разных путях введения проникает через гематоэнцефалический барьер.

ОФЭ:

1. Противоаллергический – блокада Н₁гистаминчувствительных рецепторов

v Уменьшение (или устранение) покраснения кожного покрова, локальной гипертермии.

v Купирование кожного зуда.

v Исчезновение отечности мягких тканей и слизистых.

v Уменьшение (исчезновение) патологических изменений на кожном покрове (эритем, папул, волдырей и прочих), отсутствие рецидива высыпаний на кожном покрове и слизистых.

v Исчезновение охриплости голоса и отсутствие дискомфорта, связанных с увеличением языка при отеке Квинке.

2. Сильный седативный эффект

3. Потенцирует действие наркотических, снотворных, анальгезирующих и местноанестезирующих средств

4. Понижает температуру тела

5. Предупреждает и успокаивает рвоту.

6. За счет блокады a-адренорецепторов – снижение АД.

Показания к применению:

1. Аллергические заболевания – крапивница, сывороточная болезнь, сенная лихорадка, при вазомоторных и аллергических ринитах.

2. При ревматизме с выраженным аллергическим компонентом.

3. При лекарственных аллергических реакциях.

4. Зудящиеся дерматозы

5. Болезнь Меньера, хорея, энцефалит и другие заболевания, сопровождающиеся повышением проницаемости сосудов.

6. При морской и воздушной болезни

7. В хирургии для потенцирования действия средств для наркоза.

8. В комплексной терапии гипертонических кризов.

 

НПР: при применении внутрь может возникать умеренная анестезия слизистой полости рта, тошнота, при внутримышечном введении могут возникать болезненные инфильтраты, при в/в введении может отмечаться падение АД, потенциирует действие алкоголя и снотворных, нельзя применять водителям транспорта и пр. лицам, чья профессиональная и иная деятельность требуют повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций.

 

 

Loratadinum – 0,01 в табл.

Лоратадин (кларитин) Групповая принадлежность: Противоаллергическое средство. Средство, применяемое при аллергических реакциях немедленного типа, препятствующее взаимодействию с Н₁-гистаминчувствительными рецепторами. Н_1-гистаминоблокатор II поколения, производное пиперидина.

ОФЭ: противоаллергический: устранение или уменьшение следующих проявлений гистамина: покраснения кожи, отечности слизистых, высыпаний на коже, кожного зуда, заложенности носа, ринореи.

Показаниями к применению лоратадина являются – сезонный аллергический ринит, хроническая идиопатическая крапивница, сочетание аллергического ринита и атопической бронхиальной астмы. Лоратадин хорошо переносится, не вызывает сонливости и удлинения интервала QT на ЭКГ. Последнее подчеркивается в связи с тем, что терфенадин, один из первых препаратов II вызывал серьезные нарушения ритма у больных.

Среди антигистаминных препаратов необходимо упомянуть о перитоле (ципрогептадине), который обладает не толкь антигистаминовой, но и антисеротониновой активностью. Перитол оказывает противоаллергическое, противозудное, антиэкссудативное, антихолинергическое и центральное седативное действие, вызывает повышение аппетита. Круг показаний к этому препарату несколько расширяется по-сравнению с димедролом и включает контактные дерматиты, экзему, токсикодермию, нейродермит, мигрень, анорексию и кахексию. Противопоказания практически такие же, как и при использовании димедрола. Взрослым назначают 4-8 мг на прием внутрь, суточная доза 12-16 мг, частота приема 3-4 раза в сутки, максимальная суточная доза 32 мг. Для детей старше 2 лет разовая доза составляет 2-4 мг, высшая суточная доза 8-12 мг. Для детей от 6 мес до 2-х лет суточная доза перитола составляет 400 мкг/кг.

Особенности применения кетотифена уже рассматривались ранее, этот препарат из группы неглюкокортикоидных стабилизаторов клеточных мембран с антигистаминной активностью может применяться в комплексной терапии хронических идиопатических крапивниц и сезонных поллинозов.

Следует отметить, что антигистаминные препараты входят в состав многочисленных комбинированных препаратов, используемых при гриппе и простудах (антигриппин, колдакт флю плюс, антифлу, терафлю, ринза), есть среди них препараты для местного применения, наружного – фенистил, псило-бальзам, или интраназального – клариназе, алергодил, аллергофтал и др.

 

Вопрос № 3. Устраняющие общие проявления аллергических реакций типа анафилактического шока: адреномиметики (эпинефрин, эфедрин), бронхолитики миотропного действия (теофиллин, аминофиллин), ГКС, показания к применению.

Можно условно выделить аллергические реакции, неопасные для жизни. Например, крапивницу, аллергический конъюнктивит, аллергическую риносинусопатию. И аллергические реакции, представляющие опасность для жизни – отек Квинке, синдром Лайелла, анафилактический шок.

Основная цель назначения адреномиметиков при аллергических реакциях немедленного типа, протекающих по типу анафилактического шока, является обеспечение адекватного кровоснабжения мозга за счет поддержания явления централизации кровообращения. Достигается это за счет реализации вазопрессорного эффекта, сужения сосудов кожи, слизистых, стимуляции 4-х функций сердца, в том числе, инотропной (насосной).

ГКС при шоке призваны уменьшить проницаемость сосудистой стенки, тем самым поддержать ОЦК и системную гемодинамику, восстановить чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, а также прервать каскадность аллергической реакции за счет стабилизации мембран тучных клеток (противоаллергический эффект) и иммунодепрессивного действия, проявляющегося торможением антителогенеза.

Третье направление включает в себя восполнение ОЦК, что достигается достаточным введением кристаллоидов (растворов глюкозы, физиологического раствора, полиионных растворов – Рингера, ацесоль, дисоль и пр.), коллоидов (полиглюкина, реополиглюкина, желатиноля и др.).

При выраженном бронхоспазме показано в/в введение аминофиллина, однако при нестабильной гемодинамике падение АД и усугубление тахикардии не допускается и при выраженном нарушении функции внешнего дыхания больной переводится на ИВЛ.

 Вопрос № 4. СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА.