Универсальные адреномиметики.

Epinephrini hydrochloridum, раствор 0,1% по 1 мл в ампуле;

Эфедрин. Ephedrinum hydrochloridum, раствор 5% по 1 мл в ампуле, таблетки по 0, 025, комбинированные таблетки “Теофедрин”, аэрозоль “Бронхолитин”).

Оба препарата характеризуются быстрым и непродолжительным действием, элиминируются через почки. Они медленно метаболизируются в печени, причем адреналин – с образованием метаболита с b - блокирующей активностью. В настоящее время в неотложной пульмонологии препараты этой группы используются редко. Основным показанием к их назначению остаются острые астматические приступы, анафилактические реакции, эпизоды бронхообструкции, связанные с преобладанием отека слизистой бронхов (так называемый синдром запирания или «закрытого объема»). Столь узкий спектр показаний для препаратов данной группы обусловлен достаточно большим числом побочных эффектов, связанных со стимуляцией b₁ и b₂ , а также a - адренорецепторов.

ОФЭ:

1) противоаллергический – препятствует высвобождению из тучных клеток гистамина и других БАВ.

2) противошоковый эффект – за счет сужения сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек повышение АД и стимуляция сердечной деятельности за счет возбуждения b₁ - адренорецепторов сердца; или стабилизация системной гемодинамики при шоке, или вазопрессорный эффект при гиповолемических расстройствах.

3) Расслабление мускулатуры бронхов, или бронхолитический эффект – за счет возбуждения b₂  - адренорецепторов бронхов, то есть купирование удушья, одышки, восстановление проведения дыхания, уменьшение количества сухих хрипов в легких при аускультации.

4) Повышение содержания глюкозы в крови за счет антагонизма с инсулином, контринсулярное действие в условиях гипогликемической комы.

Показания к применению:

1. анафилактический шок.

2. купирование бронхоспазма (приступа удушья)

3. Гипогликемическая кома

Применение возможно только при состоянии, угрожающем жизни больного, из-за большого количества побочных эффектов, в том числе ухудшения кровоснабжения ткани почки с провокацией развития ишемии почки и других органов брюшной полости.

НПР: тахикардия, увеличение сердечного выброса, ухудшение кровоснабжения миокарда кислородом (провокация приступов стенокардии), повышение АД, повышение уровня глюкозы в крови, повышение ВГД.

В конце 80-х гг. были созданы 2 новых пролонгированных b₂ – агониста – формотерол и сальметерол. Длительность действия этих препаратов достигает 12 ч, что позволяет уменьшить кратность их введения до 2 раз в сутки. В отличие от препаратов короткого действия ни формотерол, ни сальметерол не могут быть использованы для купирования уже возникшего бронхоспазма, так как их действие начинается не сразу после применения. Однако длительное применение этих препаратов с профилактической целью не оправдано с точки зрения механизмов развития бронхиальной астмы. Более того, постоянное длительное применение таких препаратов может ухудшить прогноз в течение самого заболевания, могут ускориться темпы развития тахифилаксии. Эти препараты чаще всего применяют для профилактики ночных приступов бронхиальной астмы.

 

v ГКС (преднизолон, беклометазон, флутиказон)

 

Противоаллергическое действие ГКС многофакторно и включает в себя: 1) способность снижать количество циркулирующих базофилов, что приводит к уменьшению выделения медиаторов аллергических реакций немедленного типа; 2) прямое ингибирование синтеза и секреции медиаторов аллергических реакций немедленного типа вследствие повышения внутриклеточного цАМФ и уменьшения цГМФ; 3) уменьшение взаимодействия медиаторов аллергии с эффекторными клетками.

В настоящее время механизмы противошокового эффекта глюкокортикоидов полностью не расшифрованы. Однако доказано резкое повышение концентрации эндогенных глюкокортикоидов в плазме при шоках различной этиологии, значительное снижение резистентности организма к шокогенным факторам при угнетении гипаталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Очевидным является и практикой подтвержденная высокая эффективность ГКС при шоках. Считается, что ГКС восстанавливают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, что, с одной стороны, опосредует бронхолитическое действие ГКС и поддержание системной гемодинамики, а с другой стороны, развитие побочных эффектов: тахикардии, артериальной гипертензии, возбуждения Ц.Н.С.

Мы подробно разбирали ГКС в теме «Препараты гормонов», поэтому отсылаю Вас к соответствующейлекции. Напомню лишь, что ГКС при системном применении (преднизолон в табл) самые эффективные средства базисной противовоспалительной терапии больных с бронхиальной астмой. Введение преднизолона в растворе для иньекций купирует уже возникший бронхоспазм. Однако введение беклометазона ингаляционно, то есть «гормональные аэрозоли», возникший приступ удушья не купируют, а используются только для длительного профилактического противовоспалительного лечения.

Комбинации ГКС и b₂-адреномиметиков длительного действия появились на рынке России только несколько лет назад, однако успели стать ведущей группой в программах фармакотерапии больных с бронхиальной астмой и являются одними из самых перспективных средств в оптимизации лечения больных хронической обстуктивной болезни легких.

Научное обоснование такой комбинации вытекает из комплементарных эффектов ингаляционных ГКС и b₂ – агонистов. Стероиды повышают экспрессию гена b₂ – рецептора и уменьшают потенциал для развития десентизации рецептора, в то время как b₂ – агонисты активируют неактивные глюкокортикоидные рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации. Использование комбинированных препаратов позволяет получить целый ряд преимуществ. При назначении ГКС и b₂ – агониста в виде одной ингаляции удается получить эффект, больший, чем при назначении каждого препарата в отдельности. При этом создаются лучшие условия для их оптимального отложения в дыхательных путях больного, то есть оба препарата, адсорбируясь, попадают на одни и те же участки слизистой оболочки дыхательных путей, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. Кроме того, комбинированные лекарственные средства обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение 2 препаратов в отдельности.

В настоящее время на фармацевтическом рынке представлены 3 комбинированных препарата:

· Биастен = сальбутамол + будесонид,

· Симбикорт турбухалер = формотерол + будесонид,

· Серетид мультидиск = сальметерол + флутиказон.

Два последних лекарственных средства используются гораздо чаще, и именно об эффективности и безопасности в медицинской литературе имеется наибольшее количество сообщений, хотя к настоящему времени отсутствуют опубликованные результаты крупных контролируемых исследований по сравнению эффективности долговременной терапии больных бронхиальной астмой с использованием серетида и симбикорта. Поэтому, рассматривая этот вопрос с позиций доказательной медицины, следует считать его открытым до сих пор.

Симбикорт турбухалер – 1 доза содержит будесонида 80 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг или будесонида 160 мкг и формотерола фумарата 4,5 мг. Независимо от дозы препарат назначают 2 раза в день, однако разовая доза может колебаться, составляя 1 или 2 вдоха, возможен однократный прием.

Серетид мультидиск – 1 доза содержит флутиказона пропионата 100, 250 или 500 мкг и сальметерола 50 мг. Серетид назначают 2 раза в день.

v Ксантины (теофиллин, аминофиллин)

Теофиллин и его аналоги применяются для лечения бронхиальной астмы около 60 лет. Еще в 1859 г врачи заметили благотворное влияние кофе на больного с бронхиальной астмой. В 1912 г. продемонстрирован бронходилатирующий эффект кофеина. В настоящее время используются 2 формы теофиллина: препараты быстрого действия и препараты с медленным высвобождением активной субстанции.

Механизм действия теофиллина. Основой действия теофиллина следует считать блокаду фермента фосфодиэстеразы цАМФ, необходимой для высвобождения свободных ионов Са⁺⁺ из саркоплазматического ретикулума, что, в свою очередь, необходимо для активного взаимодействия актина и миозина. Однако более сильный блокаторы фосфодиэстеразы различного строения – пентоксифиллин, дипиридамол, папаверин – практически не влияют на тонус бронхов, что не позволило этим препаратам занять соответствующее место в фармакотерапии бронхообструктивных заболеваний. Это предполагает, что блокада фосфодиэстеразы – не единственный, а, может быть, и не основной механизм действия теофиллинов.

В конце 80-х гг. Ялкут с соавт. Показали, что существует, по меньшей мере, 2 разновидности фосфодиэстеразы – высокомолекулярная, активность которой заметно повышается в момент бронхоспазма, и низкомолекулярная. Теофиллин способен подавлять повышенную активность высокомолекулярной фракции фосфодиэстеразы только в момент приступа.

Кальциевая теория связана с возможностью теофиллина снижать уровень активного внутриклеточного Са⁺⁺, его уменьшение происходит за счет внутриклеточного перераспределения в связи с усиленным захватом митохондриями, что приводит к снижению его цитоплазматической концентрации. Высказываются в современной литературе мнения о возможной блокаде теофиллином синтеза простогландинов, снижении высвобождения гистамина из тучных клеток, повышении чувствительности b- адернорецепторов, ингибировании 5- нуклеотидазы, но все эти предположения пока не доказаны.

Наиболее вероятной является версия о блокаде теофиллином пуриновых рецепторов. Выделяют Р₁ (А₁ и А₂) и Р₂ рецепторы. Неспецифическим антагонистом Р₁ рецепторов является аденозин. Стимуляция А₁ рецепторов класса Р₁ вызывает подавление аденилатциклазы с последующим снижением уровня цАМФ; воздействие на А₂ рецепторы вызывает обратный эффект – стимуляцию аденилатциклазы и соответственно увеличение содержания цАМФ в клетке. Теофиллин является одномоментно блокатором и А₁ и А₂ рецепторов класса Р₁. Таким образом, разнонаправленные результаты стимуляции А₁ и А₂ рецепторов и объясняют различные эффекты блокады этих рецепторов теофиллином. Так как у разных индивидуумов при различных патологических состояниях количество и соотношение А₁и А₂ рецепторов не одинаково, то становится понятным широкий диапазон (от 5 до 20 мкг/мл) терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови больных бронхиальной астмой, а также наличие бронхолитического эффекта у одних больных и полное отсутствие его у других.

Фармакокинетика.

1. Выраженность эффекта теофиллина зависит не от дозы, а от концентрации в плазме крови. Так, при концентрации теофиллина в плазме крови 5 мкг/мл отмечается около 50% прироста ОФВ₁ от исходных значений. При концентрации 10 мкг/мл – около 80% и остальные 20% прироста приходится на концентрацию от 10 до 20 мкг/мл.

2. Теофиллины имеют «узкую широту» терапевтического действия. Так, при концентрации препарата в крови до 5 мкг/мл у большинства больных не отмечается клинического эффекта. Обычно клинический эффект достигается при концентрации теофиллина в плазме крови 15-20 мкг/мл. но уже в этом диапазоне могут встречаться побочные эффекты препарата. У большинства больных побочные эффекты отмечаются при концентрации выше 25 мкг/мл, а при 45 – 50 мкг/мл возможен смертельный исход.

3. Фармакокинетика теофиллина не носит линейный характер и зависит от параметров Михаэлиса-Ментена, то есть скорость биотрансформации теофиллина ограничивается «насыщением» ферментной системы печени при плазменной концентрации уже в пределах терапевтических значений, особенно у детей. Что может быть предпосылкой для кумуляции препарата и повышения риска побочных эффектов и интоксикации.

4. Фармакокинетика теофиллина очень вариабильна у различных людей и поэтому, проведение терапии теофиллином желательно проводить под контролем лекарственного мониторинга.

Всасывание теофиллина при приеме внутрь. При пероральном приеме быстро и полно всасывается, однако биодоступность и кинетика всасывания зависят от лекарственной формы препарата.

При приеме пролонгированных лекарственных форм биодоступность и параметры всасывания определяются биофармацевтическими свойствами лекарственной формы и варьируют в широких пределах.

Распределение. Объем распределения теофиллина равен в среднем 0,5-0,16 л/кг. Это означает, что у лиц со средней массой (70 кг) он составит 35 л. Следовательно, при суммарном объеме крови и экстрацеллюлярной жидкости около 14 л 60 % введенной дозы будет находиться в тканях организма.

Теофиллин обратимо связывается с белками крови, причем степень связывания вариабильна и зависит от его концентрации в крови. У здоровых лиц при плазменной концентрации препарата 20 мкг/мл связывание составляет около 34%, при концентрации 5 мкг/мл – 58%, приконцентрации 2,5 мкг/мл – 42%. Присутствие метаболитов, которые также связываются с белками плазмы, снижает связывание до 30%. У больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких связывание теофиллина с белками крови колеблется в пределах 30,5-83,2% (в среднем 60,7%). Теофиллин хорошо проникает в грудное молоко. При концентрации в плазме 7 мкг/мл концентрация его в молоке составила 4 мкг/мл. Было рассчитано, что ребенок получает с молоком матери 10% от принятой дозы.

Теофиллин также хорошо проникает через плацентарный барьер. Концентрация его в сыворотке крови плода даже несколько выше по сравнению с концентрацией в сыворотке крови матери.

Метаболизм и элиминация. Основным путем элиминации теофиллина является его биотрансформация в печени, где 90% введенной дозы подвергается окислению до более полярных метаболитов, которые затем с 10% неизмененного препарата выводятся с мочой.

Окисление препарата осуществляется с обязательным участием микросомальных ферментов системы цитохрома Р-450 с обязательным участием НАДФ Н-генерирующей системы.

Влияние различных факторов на фармакокинетику теофиллина. Влияние возрастных особенностей на параметры фармакокинетики наиболее ярко выражены на превом году жизни.

связанные с возрастом, выражены в меньшей степени и прослеживаются лишь у пожилых лиц.

При выборе дозы и кратности введения теофиллина следует иметь в виду возможность влияния курения на кинетические параметры больных и здоровых людей.

Общий клиренс теофиллина почти вдвое выше у курящих, чем у некурящих, а Т_1/2 у курящих находится в пределах 4-6 ч, тогда укак у некурящих 7-9 ч, что указывает на необходимость коррекции дозы у курящих.

Среди патологических состояний сердечная недостаточность занимает первое место. При сердечно-сосудистой недостаточности происходит застой в печени, что ведет к снижению активности микросомальных ферментов в печени, а, следовательно, к снижению клиренса теофиллина. Однако необходимо помнить, что теофиллин является «злокачественным кардиотоником», повышающим силу и частоту сердечных сокращений за счет увеличения потребности миокарда в кислороде и, следовательно, противопоказан при сердечной недостаточности.

В настоящее время на отечественном рынке широко представлены препараты безводного теофиллина, выпускаемого в капсулах и ретард-таблетках медленного высвобождения с разным содержанием активного вещества, в частности – эуфилонг (капсулы-ретард по 0,25 и 0,37 №10, Byk Gulden), дурофиллин (капсулы-ретард по 0,125 и 0,25 №10, Zdravlje), теостат (таблетки медленного высвобождения 0,1 и 0,3 №10, Perre fabre medicament), теотард (капсулы-ретард по 0,2, 0,35 и 0,5 №10, KRKA).

Всем хорошо известна и смесь, состоящая из 80% теофиллина и 20% этилендиамина, под названием эуфиллин, который выпускается в таблетках по 0,15 № 30, в 2,4% растворе для внутривенного введения в ампулах по 5 и 10 мл, в 24% растворе для внутримышечного введения в ампулах по 1 мл.

Aminophyllinum – 2,4% р-р в амп., по 10 мл

ОФЭ  препаратов теофиллина:

1. Улучшение бронхиальной проходимости (бронхолитический);

2. Слабое диуретическое действие;

3. Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшения легочного сосудистого сопротивления;

4. Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы;

5. Расширение внепеченочных желчных путей.

6. Одновременное расширение сосудов большого круга кровообращение и возбуждение сосудодвигательного центра продолговатого мозга обусловливает вариабельное влияние на АД, но чаще снижение АД и увеличение ЧСС.

Показания к применению препаратов теофиллина:

1. в растворе для инъекций – для купирования приступа бронхоспазма

2. в растворе для инъекций – для купирования астматического статуса

3. в растворе для инъекций – для снижения давления в малом круге кровообращения, комплексной терапии отека легких

4. в растворе для инъекций для купирования печеночной колики

5. в таблетках – для профилактики присупов бронхиальной астмы.

НПР:

При применении внутрь могут вызвать диспепсические явления, возможны головная боль, головокружение, тошнота, рвота, аритмия, возбуждение, бессонница, в токсических дозах – судороги.

Противопоказания к использованию препаратов теофиллина:

1. Выраженная артериальная гипотензия;

2. Нестабильной стенокардия, острый инфаркт миокарда, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия;

3. Эпилепсия.

4. язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, а также выраженные проявлений желудочной диспепсии на фоне других заболеваний ЖКТ и ЦНС.

 

 

v Кромолин-натрий и кетотифен

Cromolin - natrium – 0,02 в капс.

Кромоглициевая кислота (интал, кромолин, кромоген и пр.) Cromoglicic Acid (Intal,Cromolin, Cromogen)

Механизм действия препарата обусловливает его применение лишь в качестве профилактического средства. На молекулярном уровне предотвращение кромогликатом дегрануляции тучных клеток проявляется в подавлении активности фосфодиэстеразы, приводящей к накоплению цАМФ в клетке. Последнее приводит либо к угнетению тока кальция в клетку, либо даже стимулирует его выведение. В итоге это приводит к уменьшению функциональной активности клеток-мишеней. Вследствие этого блокируется высвобождение гистамина, медиаторов, в меньшей степени лейкотриенов из тучных клеток и других клеток, принимающих участие в воспалении. Интересно, что кромоглициевая кислота может влиять на бронхиальную реактивность независимо от действия на тучные клетки. Это проявляется в ее способности предупреждать рефлекторнообусловленную бронхоконстрикцию в ответ на воздействие некоторых химических агентов (диоксида серы), холодного воздуха и ингаляцию различных жидкостей, а также в ответ на физическую нагрузку

Фармакокинетика. Кромогликат плохо всасывается в ЖКТ, но очень хорошо абсорбируется в легких. Концентрация препарата в плазме крови достигает максимума через 5-10 минут после ингаляции. Т1/2 препарата составляет около 90 минут. Связывание с белками плазмы не превышает 63%. Препарат не накапливается в организме, не метаболизируется, элиминируется преимущественно почками.

Таблица 3 Лекарственные формы и дозовые режимы препаратов

Кромоглициевой кислоты

Форма	Описание	Торговые названия	Дозы
Капсулы	1 капсула содержит 20 мг кромоглициевой кислоты в виде динатриевой соли (кромогликат) и 20 мг лактозы, в упаковке 30 капсул	Интал Кромолин	По 1 капсуле распылять на вдохе с помощью спинхайлера 4 раза в сутки, а при тяжелой форме 8 раз в сутки.
Дозируемые Ингаляторы	1 доза содержит 1 мг активного вещества, в аэрозоле 200 доз, или 5 мг кромогликата, в аэрозоле 112 доз	Интал Талеум Кромогексал (1 доза 2,8 мг) Кромоген (1доза 5 мг) Кромоглин (1 доза 2,8 мг)	По 2 вдоха (10 мг) 4 раза в сутки, при тяжелом течении 6-8 раз в сутки, поддерживающий курс – 1 вдох 4 раза в сутки.
Дозируемый ингалятор в комбинации с b2-адреномиметиками	В 1 дозе 1 мг кромогликата и 100 мкг сальбутамола, в аэрозоле 200 доз	Интал Плюс Дитек	По 1 вдоху 4 раза в сутки
Раствор для небулайзера	1 ампула содержит 20 мг кромогликата и 2 мл изотонического раствора	Интал Кромогексал Кромоглин	По 1 ингаляции 4 раза в сутки, при тяжелой астме 6 раз в день.
Желатиновые капсулы для приема внутрь	В 1 капсуле 100 мг кромогликата, в упаковке 100 штук	Налкром	Взрослым по 2 капсулы 4 раза в сутки; детям от 2 до 14 лет по 1 капсуле 4 раза в сутки
Назальный спрей	1 мл содержит 40 мг кромогликата в растворе (1 доза содержит 2,6 мг), 26 мл во флаконе	Ломузол Кромогексал Кромосол Кромоглин	По 1 ингаляции в каждую ноздрю 5-6 раз в сутки с последующим снижением дозы
Глазные капли	1 мл содержит 20 мг кромогликата в растворе, 13,5 мл во флаконе	Оптикром Кромогексал Лекролин Хай-кром	По 1-2 капли в каждый глаз 4-6 раз в сутки

ОФЭ при использовании ингаляционных форм кромогликата:

Противовоспалительный

v Уменьшение количества приступов удушья и их эквивалентов.

v Минимальное проявления симптомов, включая ночные проявления болезни, или их отсутствие.

v Отсутствие необходимости в экстренной медицинской помощи.

v Отсутствие ограничений физической активности, включая бег и другие физические нагрузки.

v Уменьшение потребности в симпатомиметиках.

v Отсутствие необходимости в глюкокортикоидах или возможность снижения поддерживающей дозы.

v Максимально приближенная к нормальной функция легких, контролируемая при спирографии или пикфлоуметрии.

Показания к применению:

Для ингаляционных форм – профилактика приступов бронхиальной астмой

Для назального спрея – профилактика прогрессирования и клинических проявлений аллергического ринита, риносинусопатии, вазоматорного ринита,

В глазных каплях – для профилактики обострений аллергического конъюнктивита

Для желатиновых капсул – профилактика проявлений пищевой и прочей аллергии при невозможности предотвратить контакты с аллергеном

Возможные побочные эффекты при использовании ингаляционных форм кромогликата:

1) раздражения полости рта и горла, верхних отделов дыхательных путей, кашля.

2) реактивного бронхоспазма в ответ на применение кромогликата.

3) явлений индивидуальной непереносимости препарата (покраснения кожи, эозинофильной пневмонии, аллергического гранулематоза).

Перед началом лечения кромогликатами необходимо установить отсутствие бронхиальной астмы тяжелой степени тяжести, резистентной к лечению кромогликатом и ранее выявленную арефрактерность к кромогликату вне зависимости от степени тяжести бронхиальной астмы.

Кетотифен (задитен) Ketotifen (Zaditen)

Механизм действия. В основе профилактического противоаллергического действиякетотифена лежит блокада входа ионов кальция в тучные клетки и, тем самым, предупреждение уменьшения стимуляции ацетилКоА-ацетилтрансферазой и формирования антигениндуцированного синтеза фактора, активирующего тромбоциты, зависимого от ацетилтрансферазы. Кроме того, кетотифен стабилизирует мембрану тучных клеток и альвеолярных макрофагов и снижает проницаемость для ионов кальция. В то же время кетотифен обладает мощным и продолжительным блокирующим действием на Н1гистаминчувствительные рецепторы.

Фармакокинетика. После перорального приема всасывание кетотифена происходит практически полностью. Биодоступность составляет примерно 50% за счет эффекта первого прохождения через печень. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2-4 часа. Связывание с белками составляет 75%. Препарат элиминирует из организма в 2 фазы, причем полупериод более короткой фазы составляет 3-5 ч, а более длинной 21 ч. В пределах 48 ч около 1% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде и 60-70% в форме метаболитов. Основным метаболитом в моче является кетотифен-N-глюкоронид, практически необладающий активностью. Характер метаболизма у детей такой же, как и у взрослых, однако, у детей клиренс оказался более высоким. В связи с этим детям в возрасте старше 3 лет необходима та же суточная доза, как и взрослым. У детей в возрасте от 6 месяцев до 3 лет рекомендуемая доза составляет половину дозы для взрослых.

Формы выпуска и дозовые режимы. Таблетки по 1, 2 и 5 мг, сироп 100 мл во флаконе, в 1 мл сиропа содержится 200 мкг кетотифена. Взрослым рекомендуют принимать препарат по 1 мг утром и вечером, а детям от 6 мес. До 3 лет по 0,5 мг (1/2 таблетки или 2,5 мл сиропа) дважды в день.

Область применения. Роль кетотифена в длительной профилактической терапии больных бронхиальной астмы не вполне ясна. Долговременного влияния на хроническое воспаление при астме доказано не было. Очевидно, кетотифен должен применяться для предупреждения астматических приступов у больных с преимущественно атопической бронхиальной астмой, в тех случаях, когда невозможен прием ингаляционных форм кромогликата или недокромила, а также при сопутствующих аллергических проявлениях другой локализации благодаря системности действия.

Кетотифен может вызывать явления индивидуальной непереносимости, в частности кожные проявления по типу полиморфной эритемы, или острый цистит. Препарат обладает седативным и гипнотическим побочными эффектами, способен усиливать действие психотропных средств и алкоголя, изредка способен вызывать головокружение, повышение аппетита. Кетотифен не рекомендован к использованию беременными и кормящими женщинами.

 

Комбинированные препараты b _2- агонистов и