Алкогольные поражения печени

Длительное злоупотребление алкоголем неизбежно приводит к повреждению печени, которое может проявляться в виде:

ü жирового гепатоза (стеатоза печени или жировой дистрофии);

ü алкогольного гепатита;

ü цирроза печени;

ü аденокарциномы печени.

Считается, что употребление 80 г алкоголя в день в течение года достаточно для развития хронических заболеваний печени у мужчин. У женщин алкогольные поражения печени возникают после ежедневного употребления 20 г алкоголя в течение года. Циррозом печени страдают около 15% хронических алкоголиков, причем для его развития необходимо в среднем 10-летнее злоупотребление спиртными напитками.

На скорость появления алкогольных поражений печени и динамику их прогрессирования оказывают существенное влияние полиморфизм генов, кодирующих образование ферментов, расщепляющих этанол; ожирение; действие гепатотоксических веществ (например, парацетамола); а также инфицирование вирусом гепатита С.

Часто встречающиеся алкогольные поражения печени объясняются тем, что 90-95% этанола, поступающего в организм, метаболизируется в печени в ацетальдегид и ацетат, и лишь 5-10% этанола выводится из организма в неизменном виде. Основными ферментами, расщепляющими этанол в печени, являются: цитозольная HAD⁺-зависимая алкоголь-дегидрогеназа; микросомальная HADPH-зависимая этанол-окисляющая система и каталаза. У хронических алкоголиков активность двух последних ферментных систем значительно возрастает, и если у здоровых индивидуумов в печени расщепляется 7-10 г этанола в час, то у больных алкоголизмом скорость деградации алкоголя выше.

Механизмы развития стеатоза печени при злоупотреблении алкоголем следующие: во-первых, под влиянием этанола увеличивается выброс в кровь гормонов, стимулирующих липолиз (адреналина и АКТГ). В результате поступление свободных жирных кислот в гепатоцитты возрастает. Во-вторых, под действием этанола в гепатоцитах повышается синтез свободных жирных кислот и подавляются процессы их b-окисления; увеличивается образование триглицеридов и нарушаются процессы высвобождения в кровь липопротеинов. Сначала жиры откладываются центролобулярно, затем дистрофические изменения гепатоцитов прогрессируют. Жировая дистрофия печени – обратимое повреждение гепатоцитов, и их структура полностью восстанавливается при условии отказа от алкоголя. Как правило, стеатоз печени не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Следует также отметить, что стеатоз печени наблюдается при других формах патологии: ожирении, декомпенсированном сахарном диабете, выраженном белковом голодании и при длительном применении глюкокортикостероидов.

Алкогольный гепатит характеризуется центральными некрозами гепатоцитов, инфильтрацией очага воспаления нейтрофилами и развитием фиброза. К развитию алкогольного гепатита проводят следующие патогенетические механизмы:

(1) этанол нарушает процессы тканевого дыхания гепатоцитов, способствует увеличению образования АФК в митохондриях, вызывает уменьшение содержания внутриклеточного восстановленного глутатиона и повреждает митохондриальную ДНК. В результате нарушается целостность внутренней мембраны митохондрий гепатоцитов, они набухают, и часть из них разрушается. Итогом этих событий являются уменьшение образования АТФ и развитие «окислительного» стресса в гепатоцитах, что приводит к гибели этих клеток в результате некроза;

(2) при длительном злоупотреблении алкоголем значительно возрастает проницаемость слизистой оболочки кишечника. Это способствует увеличению выраженности бактериальной транслокации из просвета кишечника в сосудистое русло, и под действием эндотоксина в гепатоцитах возрастает продукция провоспалительных цитокинов – ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. С одной стороны, эти цитокины способствуют развитию воспаления, с другой стороны, они вызывают гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Так, ФНО-a может активировать фермент сфингомиелиназу. При этом в гепатоцитах возрастает содержание церамидов, которые подавляют перенос электронов в дыхательной цепи митохондрий. АФК, накапливающиеся в высоких концентрациях, вызывают окислительное повреждение гепатоцитов, и эти клетки погибают в результате некроза. ФНО-a может вызывать и апоптоз гепатоцитов: после взаимодействия этого цитокина с соответствующим рецептором на мембране гепатоцитов активируется каспаза 8. Она расщепляет белок Bid, и вследствие этого из митохондрий в цитоплазму проникает цитохром-с- оксидаза, активирующая проапоптотическую каспазу 3.

(3) в физиологических условиях взаимодействие ФНО-a со своим рецептором на мембране гепатоцитов может приводить к редокс-зависимой активации факторов транскрипции NF-kB и AP-1. Их взаимодействие с соответствующими участками ДНК вызывает экспрессию генов, кодирующих образование белков семейства Bcl, препятствующих апоптозу клеток, и антиоксидантных ферментов. При этом повышается устойчивость гепатоцитов к действию повреждающих факторов. Однако, в условиях дефицита важнейших антиоксидантов, в частности, восстановленного глутатиона, при хроническом алкоголизме этот механизм не срабатывает.

При алкогольном гепатите выявляются лабораторные признаки повреждения гепатоцитов (см. ниже).

Алкогольный цирроз печени является закономерным итогом развития хронического гепатита. Гистологически алкогольный цирроз печени характеризуется наличием очагов некроза гепатоцитов в перицентральных зонах, отложением в гепатоцитах гиалина (тельца Маллори) и фиброзом паренхимы печени. Разрастание соединительной ткани обусловлено нарушением баланса между образованием и деградацией компонентов внеклеточного матрикса. Волокна коллагена образуются преимущественно звездчатыми клетками и фибробластами под действием цитокинов: трансформирующего фактора роста-b, тромбоцитарного фактора роста и фактора роста фибробластов, которые продуцируются активированными гепатоцитами, клетками крови лейкоцитарного ряда, эндотелиоцитами и др. При разрастании соединительной ткани нарушается портальный венозный кровоток, что способствует появлению очагов регенерации гепатоцитов и портосистемному шунтированию крови. Провоспалительные цитокины активируют индуцированную изоформу NO-синтазы в эндотелиоцитах кровеносных сосудов печени. Это приводит к NO-зависимому снижению их тонуса и еще большему нарушению печеночного кровотока. Алкогольный цирроз печени проявляется признаками печеночной недостаточности, гепаторенальным синдромом и портальной гипертензией.

На фоне цирроза может развиться аденокарцинома печени вследствие накопления повреждений генетического аппарата гепатоцитов и нарушений их клеточного цикла.

 

Патофизиологическое обоснование использования клинических лабораторных тестов для оценки повреждения печени

В гепатоцитах присутствует большое количество ферментов, повышение активности которых или появление в сыворотке крови ассоциируется с повреждением клеток печени. Поэтому эти ферменты называют индикаторными. Часть из этих ферментов находится в цитоплазме гепатоцитов (аминотрансферазы АлАТ, АсАТ, лактатдегидрогеназа ЛДГ), другая часть - в митохондриях (малатдегидрогеназа МДГ и глутаматдегидрогеназа ГлДГ), эндоплазматическом ретикулуме (гидроксилазы, ацилазы, глюкуронилтрансферазы), рибосомах (холинэстераза), лизосомах (гидролазы). Некоторые ферменты связаны с мембранами гепатоцитов. Так, g-глутамилтранспептидаза (g-ГТП), 5 -нуклеотидаза (5 -НТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) и лейцинаминопептидаза (ЛАП) связаны с каналикулярной мембраной гепатоцитов, то есть той ее частью, которая обращена к желчному капилляру.

Рассмотрим важнейшие причины появления в сыворотке крови или повышения активности основных индикаторных ферментов.

Повышение активности аминотрансфераз. В физиологических условиях АсАТ и АлАТ широко представлены в клетках различных органов и тканей. АсАТ присутствует в клетках печени, миокарда, скелетных мышц, почек, мозга поджелудочной железы, легких, а также в эритроцитах и лейкоцитах. Максимально высокие количества АлАТ обнаруживаются в гепатоцитах. Высвобождение в кровь АсАТ и АлАТ наблюдается при повреждении клеточных мембран гепатоцитов. При этом повреждение клеток печени может быть как обратимым, так и необратимым. Степень гиперферментемии позволяет лишь косвенно сделать предположение о выраженности повреждения гепатоцитов. Чаще всего повышение активности АсАТ, и особенно - АлАТ имеет место при следующих формах патологии печени: острых и хронических гепатитах инфекционной и неинфекционной природы, алкогольном поражении печени, жировой дистрофии печени различной этиологии, а также поражении печени при гемохроматозе, болезни Вильсона-Коновалова и дефиците a₁-антитрипсина. Однако следует помнить, что, поскольку АлАТ и АсАТ не являются строго специфичными для гепатоцитов, могут быть и другие причины повышения активности этих аминотрансфераз, не зависящие от повреждения печени: наследственно-обусловленные дефекты обмена веществ в мышцах, приобретенные заболевания мышц, чрезмерные физические нагрузки и спру (целиакия). Некоторые лекарственные препараты (синтетические пенициллины, ципрофлоксацин, нитрофураны, изониазид, некоторые противогрибковые, противосудорожные и нестероидные противовоспалительные препараты, а также ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, стероидные анаболики, хлороформ и другие) при длительном приеме могут приводить к увеличению активности АлАТ и АсАТ.

Существуют некоторые особенности изменения активности аминотрансфераз при различных заболеваниях печени. Например, при алкогольном поражении печени соотношение между активностью АсАТ и АлАТ, как правило, составляет 2 и выше. Это объясняется тем, что при злоупотреблении алкоголем (остром или хроническом) из-за развивающегося дефицита пиродоксаль-5-фосфата снижается активность АлАт. При соотношении активности АсАТ/АлАТ менее 1 следует думать о вирусном гепатите или внепеченочной обструкции желчевыводящих путей, что обусловлено резким увеличением выхода АлАТ из гепатоцитов в кровь.

Повышение активности ЛДГ. Так как этот фермент содержится в цитоплазме не только гепатоцитов, но и клеток миокарда, скелетных мышц, легких, крови, о гепатоцеллюлярных заболеванях свидетельствует повышение активности изофермента ЛДГ₅.

Повышение активности МДГ и ГлДГ свидетельствует о повреждении митохондрий гепатоцитов. Обнаружение повышенной активности ГлДГ в сыворотке крови может быть одним из ранних признаков алкогольного поражения печени. Это связано с тем, что этанол, метаболизируясь в митохондриях печени, способствует их набуханию, нарушению целостности внутренней мембраны митохондрий, ингибированию тканевого дыхания, увеличению генерации АФК и АФА и в конечном итоге - деструкции митохондрий.

Повышение активности щелочной фосфатазы может быть физиологическим и патологическим. В физиологических условиях увеличение активности ЩФ в сыворотке крови обнаруживается у женщин в течение III триместра беременности из-за проникновения в кровоток плацентарной щелочной фосфатазы. Иногда повышение активности ЩФ имеет место у лиц с I или III группой крови после чрезмерного употребления жирной пищи, что связано с поступлением в кровь кишечной щелочной фосфатазы. Активность щелочной фосфатазы из-за интенсивного роста повышается у подростков, а также у женщин в возрасте 40-65 лет, что объясняется выходом этого фермента из костной ткани на фоне начинающегося остеопороза.

Патологическое повышение активности ЩФ в сыворотке крови может быть обусловлено как различной патологией костной ткани, так и заболеваниями печени. В последнем случае, как правило, отмечается повышение активности и других индикаторных ферментов. К увеличению активности ЩФ приводят заболевания печени и желчевыводящих путей, сопровождающиеся холестазом (обструкция желчевыводящих путей, первичный билиарный цирроз печени, склерозирующий халангит, холестаз, вызванный приемом некоторых лекарственных препаратов), а также инфильтративные заболевания печени (саркоидоз, гранулематозные заболевания, метастазы злокачественных опухолей в печень). Повышение активности ЩФ в этих случаях обусловлено нарушением ее связи с каналикулярной мембраной гепатоцитов и попаданием ЩФ в кровоток.

Повышение активности g -ГТП. Увеличение активности этого фермента свидетельствует о наличии гепатобилиарных заболеваний, однако этот тест недостаточно специфичен. Повышение g-глутамил-транспептидазной активности свидетельствует о холестазе, а также о возможном алкогольном поражении печени (остром или хроническом). Повышение активности g-ГТП при внутрипеченочном холестазе объясняется увеличением количества липопротеинов - носителей этого фермента. Активность g-ГТП также может повышаться при поражении поджелудочной железы, инфаркте миокарда, почечной недостаточности, хронических обструктивных болезнях легких, сахарном диабете и при приеме некоторых лекарственных препаратов. Способностью индуцировать активность g-ГТП обладают барбитураты, антикоагулянты, стероидные анаболики, эстроген-содержащие препараты и другие.

Для оценки характера повреждения печени можно использовать следующую таблицу:

Таблица

Клинические лабораторные тесты, используемые для дифференциальной диагностики заболеваний печени

 

Гепатоцеллюлярные заболевания	Холестатический синдром
Значительное Повышение активности: АлАТ, АсАТ, ЛДГ5, МДГ, ГлДГ В меньшей степени - повышение активности ЩФ, g-ГТП, 5 -НТ, ЛАП	Значительное Повышение активности: ЩФ, g-ГТП, 5 -НТ, ЛАП В меньшей степени - повышение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ5, МДГ, ГлДГ

Патофизиологическая характеристика циррозов печени

Цирроз печени представляет собой конечную стадию развития хронических заболеваний печени, характеризующуюся избыточным накоплением в печени компонентов внеклеточного матрикса - коллагена, гликопротеинов, протеогликанов (т.е. фиброзом печеночной паренхимы) и нарушением нормальной архитектоники печени из-за появления очагов регенерации гепатоцитов. Этот термин впервые был использован Лаэннеком, а в переводе с греческого языка «scirrhus» означает «апельсин» или «красно-бурый». Именно такой выглядит поверхность при циррозе.

Этиология цирроза печени. Наиболее часто он развивается на фоне вирусного гепатита С, алкогольного поражения печени, их сочетания, а также гепатита В. Достаточно часто причину развития цирроза печени установить не удается, и в этом случае говорят о криптогенном циррозе. Кроме того, к циррозу печени могут приводить аутоиммунные гепатиты, аутоиммунные поражения внутрипеченочных желчевыводящих протоков (первичный билиарный цирроз), склерозирующий холангит, гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит a₁-антитрипсина, гранулематозные заболевания, лекарственные поражения печени, сосудистые заболевания печени и др.

Патогенез цирроза печени можно представить в виде следующей схемы: действие патогена ® поражение гепатоцитов ® воспаление ® активация звездчатых клеток печени (клеток Ито) паракринно действующими веществами (цитокинами и факторами роста), высвобождаемыми гепатоцитами, Купферовскими макрофагами и эндолиоцитами синусоидов ® образование звездчатыми клетками волокон коллагена типов I, III, V, гликопротеинов и протеогликанов ® отложение компонентов внеклеточного матрикса в пространствах между гепатоцитами и синусоидами (пространствах Диссе); приобретение звездчатыми клетками «сократительного» фенотипа ® повышение гидростатического давления в портальной системе печени ® шунтирование крови в печени ® гипоксия гепатоцитов ® усиление фиброза паренхимы печени, появление очагов регенерации гепатоцитов ® увеличение выраженности портальной гипертензии ® печеночная недостаточность, асцит, гепаторенальный синдром ® развитие полиорганной недостаточности ® гибель пациента.

Необходимо подробнее рассмотреть механизмы формирования портальной гипертензии при циррозе печени. Эти механизмы следующие:

(1) отложение компонентов внеклеточного матрикса в пространствах Диссе;

(2) сокращение звездчатых клеток и уменьшение просвета синусоидов;

(3) повышение сопротивления в сосудах портальной системы в результате сдавления венул портальной системы узлами регенерации и в результате увеличения локального образования веществ с вазоконстрикторным действием, в частности, эндотелина-1;

(4) увеличение наполнения системы портальной вены из-за снижения тонуса артериальных сосудов органов брюшной полости. Последнее обусловлено тем, что при циррозе печени увеличивается локальное образование в этих сосудах веществ с сосудорасширяющим действием – глюкагона, ВИП, субстанции Р, простациклина, ФНО-a и оксида азота.

Существуют некоторые отличительные особенности патогенеза цирроза на фоне различных заболеваний печени. Так, при гемохроматозе цирроз печени является следствием повреждения гепатоцитов активными формами кислорода, т.е. – «окислительного» стресса из-за внутриклеточного накопления ионов редокс-активного железа. Сходный механизм повреждения гепатоцитов и цирроза печени имеет место при болезни Вильсона-Коновалова. Однако, помимо поражения гепатоцитов АФК вследствие накопления в этих клетках ионов меди, их повреждение также может быть обусловлено холестазом. Характерной чертой цирроза печени при болезни Вильсона-Коновалова является его раннее развитие, преимущественно в детском возрасте. Цирроз печени при дефиците a₁-антитрипсина часто сочетается с эмфиземой легких. Это аутосомно-рецессивная форма патологии, при которой в плазме крови снижается содержание протеинов, ингибирующих активность трипсина. Цирроз печени является также следствием и холестаза, наблюдаемого при дефиците a ₁ -антитрипсина. При этом заболевании велик риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Первичный билиарный цирроз печени – заключительный этап хронического аутоиммунного поражения клеток желчевыводящих протоков. Эта форма патологии чаще развивается у женщин 30-65 летнего возраста, как правило, имеющих различные аутоиммунные заболевания. В сыворотке крови таких пациентов имеются аутоантитела против многих компонентов клеток (митохондрий, ядер, рецепторов, рибонуклепротеинов и др.). Комплексы антиген-антитело могут повреждать эпителиоциты желчных капилляров и активировать систему комплемента. Повреждение эпителиоцитов также вызывают CD4⁺-лимфоциты. В результате развивается хронический деструктивный холангит с ярко выраженными проявлениями холестатического синдрома, и особенно – мучительным кожным зудом.

 

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность – патологическое состояние, возникающее вследствие первичного и вторичного нарушения функций печени и характеризующееся расстройствами белкового, жирового и углеводного обменов, детоксикационной функции печени и развитием энцефалопатии.

По этиологии различают печеночно-клеточную недостаточность, развивающуюся в результате массивной гибели гепатоцитов (при вирусных гепатитах, интоксикациях гепатотропными ядами, лекарственных поражениях печени и др.) и портосистемную печеночную недостаточность. Последняя встречается при циррозах печени, когда из-за нарушения архитектоники печени кровь из воротной вены шунтируется, т.е. сбрасывается в печеночные вены без детоксикации. По скорости развития печеночная недостаточность может быть острейшей (фульминантной), острой, подострой и хронической.

 

Патогенез расстройств, наблюдаемых в организме при печеночной недостаточности

1. Нарушения белкового обмена. Нарушается белоксинтезирующая функция печени. В первую очередь в крови снижается количество альбуминов, что приводит к падению онкотического давления плазмы крови и способствует образованию отеков и асцита. Уменьшение синтеза в печени белков – факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина, а также III, V, VII, IX, X и XI факторов свертывания крови) характеризуется различными проявлениями геморрагического синдрома. Снижение образования транспортных белков (гаптоглобина, трансферрина, церуллоплазмина, белков-переносчиков стероидных гормонов) способствует нарушению фармакокинектики многих лекарственных препаратов, расстройствам обмена микроэлементов и эндокринным расстройствам.

2. Нарушения углеводного обмена. При печеночной недостаточности в гепатоцитах резко уменьшается содержание гликогена и угнетаются процессы глюконеогенеза. Кроме того, нарушается ответ гепатоциов на действие глюкагона, который в физиологических условиях стимулирует глюконеогенез. Действие этих механизмов проводит к гипогликемии. При портосистемной печеночной недостаточности выраженность гипогликемии усугубляется тем, что в крови увеличивается содержание инсулина из-за невозможности его деградации гепатоцитами при шунтировании крови.

3. Расстройства жирового обмена при печеночной недостаточности характеризуется изменениями содержания холестерина и липопротеинов в сыворотке крови.

4. Желтуха при печеночной недостаточности обусловлена нарушением функций и/или гибелью гепатоцитов. В сыворотке крови возрастает содержание как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.

5. ДВС-синдром. Механизмы его развития при печеночной недостаточности следующие:

ü активация XII фактора свертывания крови эндотоксином и желчными кислотами;

ü нарушение синтеза факторов свертывания крови в печени;

ü тромбоцитопения. Ее вызывают: гиперспленизм – увеличение размеров селезенки, чаще встречающееся при циррозе печени и сопровождающееся повышенным разрушением тромбоцитов; уменьшение образования тромбоцитов в костном мозге из-за интоксикации; потребление тромбоцитов в I фазу ДВС-синдрома и нарушение их функций.

6. Эндокринные расстройства в первую очередь обусловлены нарушениями метаболизма половых гормонов. У мужчин андрогены метаболизируются в печени, где они превращаются в эстрогены. При печеночно-клеточной недостаточности эффективность этого пути в печени снижена, а конверсия андрогенных предшественников в эстрогены происходит в основном в коже, жировой ткани, мышцах и костной ткани. Если, помимо нарушения функций гепатоцитов, происходит портосистемное шунтирование крови, то время циркуляции гормонов с эстрогеноподобной активностью увеличивается. Уменьшение образования глобулина, связывающего половые гормоны, усиливает выраженность гиперэстрогенемии. Поэтому у мужчин появляются признаки феминизации: гинекомастия, снижение либидо, импотенция, атрофия яичек, утрата полового оволосенения. У женщин эндокринные расстройства при печеночной недостаточности характеризуются различными нарушениями менструального цикла.

7. Гепаторенальный синдром – потенциально обратимое нарушение функций почек при печеночной недостаточности. Он характеризуется олигурией или анурией и азотемией. При этом в почках отмечаются, как правило, минимальные морфологические изменения, и после трансплантации печени функции почек полностью восстанавливаются. Основным механизмом развития гепаторенального синдрома является нарушение перфузии почек из-за спазма почечных артерий. Спазм этих сосудов обусловлен нарушением баланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами: увеличивается образование ангиотензина-II, вазопрессина и норадреналина на фоне уменьшения продукции простагладинов Е₂, простациклина и предсердного натрийуретического пептида.

8. Гепатопульмонарный синдром. В основе патогенеза этого синдрома лежит развитие артериовенозных анастомозов в легких и артериовенозное шунтирование крови. Точная причина этого явления неизвестна. Кроме того, при этом синдроме кривая диссоциации окси-Hb смещается вправо, т.е. сродство гемоглобина к кислороду уменьшается и развивается альвеолярная гиповентиляция легких.

9. Кишечная эндотоксинемия развивается в том случае, если количество эндотоксина, проникающего в общий кровоток при бактериальной транслокации из кишечника, превышает возможности Купферовских макрофагов печени к его обезвреживанию. При печеночной недостаточности в кишечнике наблюдается интенсивный рост Грам-отрицательных бактерий, а проницаемость слизистой оболочки кишечника увеличивается, что приводит к эндотоксинемии. Эндотоксины активируют Купферовские макрофаги, и они усиливают образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-a), лейкотриена В₄, С₅-компонента комплемента, которые активируют нейтрофилы. Активированные нейтрофилы вызывают вторичные повреждения гепатоцитов (первичные повреждения этих клеток были обусловлены этиологическим фактором). Кроме того, увеличивается образование молекул клеточной адгезии эндотелиоцитами синусоидов, происходит агрегация тромбоцитов, что приводит к гипоксии гепатоцитов. В условиях эндотоксинемии гепатоциты погибают как в результате некроза, так и в результате апоптоза. Кишечной эндотоксинемии также принадлежит существенная роль в патогенезе развития печеночной энцефалопатии.

10. Печеночная энцефалопатия. Клинически различают 4 стадии печеночной энцефалопатии. В начальной стадии отмечается лишь незначительное замедление психических реакций, затем присоединяются ослабление памяти, психоэмоциональная неустойчивость и диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью). Далее пациент становится дезориентированным, может появиться тремор конечностей или снижаются рефлексы, поведение становится агрессивным. Фактически, эта стадия является прекомой. И, наконец, развивается печеночная кома, требующая проведения неотложных реанимационных мероприятий. Отсутствует реакция на действие внешних раздражителей, изо рта часто слышится «печеночный запах». По механизму развития с определенной долей условности печеночную кому подразделяют на печеночно-клеточную и «шунтовую», хотя чаще всего к развитию печеночной комы приводит совместное действие двух факторов – печеночно-клеточной недостаточности и портосистемное шунтирование крови.

Механизмы развития печеночной энцефалопатии сложные и до конца не изучены. Ведущими звеньями патогенеза печеночной энцефалопатии являются следующие:

ü действие нейротоксических веществ: аммиака, фенолов, тиолов, короткоцепочечных жирных кислот. Нарушение функций нейронов во многом обусловлено токсическим действием аммиака. Он образуется в толстом кишечнике из белков под действием бактериальной уреазы. Большая часть «внекишечного» аммиака продуцируется в почках. Сам по себе аммиак является нейротоксином, который в физиологических условиях метаболизируется перипортальными гепатоцитами в мочевину, которая выводится с мочой. Остаточный азот используется гепатоцитами для синтеза глутамата. Включение аммиака в цикл мочевины страдает как при нарушении функций и/или гибели значительной части гепатоцитов, так и при портосистемном шунтировании крови. Образующийся в печени глутамат активирует рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы) нейронов ЦНС. В результате этого в нейронах увеличивается содержание ионизированного кальция и повышается активность Na⁺/K⁺-АТФазы. В нейронах уменьшается содержание АТФ, и они могут погибать, либо в них нарушается генерация потенциалов действия. Кроме того, активация NMDA-рецепторов при гипераммониемии приводит к увеличению захвата нейронами L-аргинина. Это сопровождается активацией нейрональной NO-синтазы и образованием больших количеств NO, вызывающих апоптоз нейронов. Комплекс нарушений в результате активации NMDA-рецепторов нейронов является одним из проявлений эксайтотоксичности (от англ. «excite» – возбуждать). Кроме того, при избыточном накоплении аммиака в организме развивается отек астроцитов.

ü Повышение продукции ГАМК и эндогенных бензодиазепинов в кишечнике. ГАМК – тормозной медиатор, который после проникновения через гематоэнцефалический барьер взаимодействует с постсинаптическими ГАМК-ергическими рецепторами и угнетает образование ПД в нейронах. Эндогенные бензодиазепины подавляют активность нейронов ЦНС посредством связывания их с соответствующими участками ГАМК-ергических рецепторов и «бензодиазепиновых рецепторов периферичекого типа».

ü Увеличение образования и действие «ложных» нейромедиаторов - октофамина и диазепама, а также эндогенных лигандов опиоидергических рецепторов - b-эндорфинов.

ü Эндотоксинемия и гиперцитокинемия. Цитокины ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, попадая в общий кровоток, способны стимулировать индуцированную NO-синтазу, которая продуцирует чрезмерные количества оксида азота. Это усугубляет выраженность поражения нейронов ЦНС.

ü Нарушения мозгового кровотока. В основе патогенеза этого расстройства лежит срыв механизмов ауторегуляции мозгового кровотока в условиях гипераммониемии и эндотоксинемии. Развивается ишемическое повреждение нейронов ЦНС.

 

Патогенетические принципы коррекции печеночной энцефалопатии представлены ниже.

 

Таблица

Патогенетические принципы лечения

печеночной энцефалопатии

Важнейшие патогенетические механизмы печеночной  энцефалопатии	Пути и принципы коррекции
Гипераммониемия	(1) Прием неабсорбируемого дисахарида – лактулозы. Механизм действия: подавление образования аммиака в кишечнике; стимуляция его выхода из крови в кишечник; (2) Малобелковая диета – уменьшение возможности образования аммиака; (3) Применение антибиотиков, плохо абсорбирующихся из кишечника (неомицина и др.) – гибель бактерий, продуцирующих аммиак; (4) Борьба с обстипацией – стимуляция пассажа аммиака по кишечнику; (5) Прием L-орнитина L-аспартата – стимуляция образования мочевины из аммиака.
«Эксайтотоксич-ность»	Использование антагонистов протеинкиназы С и антагонистов NMDA-рецепторов нейронов.
Действие ложных нейротрансмиттеров	Диета с высоким содержанием разветвленных аминокислот (изолейцина, лейцина, валина) и с ограничением содержания ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина) – уменьшение продукции «ложных» нейромедиаторов.
Повышенное образование и действие эндогенных бензодиазепинов	Применение белков-игибиторов, связывающих бензодиазепины, и антагонистов ГАМК-ергических рецепторов.
Портосистемное шунтирование крови	Создание трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта; трансплантация печени
Печеночно-клеточная недостаточность в результате массивного некроза печени	Трансплантация печени.

Патогенез портальной гипертензии и ее осложнений

Портальная гипертензия представляет собой стойкое повышение кровяного давления в системе воротной вены свыше 12 мм рт. ст. Воротная вена собирает венозную кровь от непарных органов брюшной полости и образуется после слияния верхней мезентериальной вены и селезеночной вены. Назначение воротной вены состоит в доставке крови от органов брюшной полости в печень для обезвреживания. В физиологических условиях давление в системе воротной вены составляет 5-10 мм ртутного столба (мм Hg).

Видоизменив формулу закона Ома, получим, что давление внутри сосуда (P) прямо пропорционально кровотоку в нем (F) и сопротивлению кровотоку (R): P=F´R. Следовательно, портальная гипертензия возникает либо при увеличении кровенаполнения системы v. porta, либо при повышении сосудистого сопротивления, либо при сочетании этих причин.

В соответствии с законом Пуазейля, даже незначительное уменьшение радиуса кровеносного сосуда приводит к выраженному увеличению сосудистого периферического сопротивления. Такая ситуация имеет место при циррозе печени, когда повышение сопротивления кровеносных сосудов печени вызвано не только нарушением ее архитектоники, но и сокращением миофибробластов, активацией звездчатых клеток и сокращением гладкомышечных клеток печеночных вен. Увеличение сопротивления в системе портальной вены наблюдается также под влиянием эндотелина-1, a-адреномиметиков и ангиотензина –II.

Рост кровотока в системе воротной вены может быть вызван увеличением кровенаполнения артериальных сосудов органов брюшной полости. Это наблюдается при резком повышении высвобождения в кровь эндогенных вазодилататоров.

В зависимости от причины, вызвавшей портальную гипертензию, различают следующие ее виды:

ü прегепатическая;

ü интрагепатическая;

ü постгепатическая.

Прегепатическая портальная гипертензия развивается при следующих формах патологии: тромбозе портальной вены, тромбозе селезеночной вены, врожденной атрезии или стенозе портальной вены, cдавлении v. porta извне (опухолями, рубцовой тканью), а также при наличии артериовенозных фистул в брюшной полости. Все эти причины, за исключением последней, приводят к увеличению сопротивления кровотоку в системе воротной вены.

Интрагепатическая портальная гипертензия может быть обусловлена ростом сопротивления кровотоку как на пресинусоидальном уровне, так и на синусоидальном и постсинусоидальном уровнях. Так, интрагепатическая пресинусоидальная портальная гипертензия развивается:

ü на ранних стадиях первичного билиарного цирроза печени и идиопатической портальной гипертензии;

ü при узловой регенераторной гиперплазии печени, когда узлы регенерации сдавливают венулы портальной системы;

ü при миелопролиферативных заболеваниях и метастазах злокачественных опухолей в печень;

ü при поликистозе печени;

ü при гранулематозных заболеваниях печени (саркоидозе, туберкулезе);

ü при шистосомозе. Это повсеместно распространенное паразитарное заболевание является одной из самых частых причин портальной гипертензии. Яйца шистосом, мигрирующие из кишечных вен, попадают в систему воротной вены и вызывают гранулематозное воспаление печени.

Интрагепатическая, преимущественно синусоидальная и/или постсинусоидальная портальная гипертензия имеет место при следующих формах патологии:

ü циррозе печени;

ü остром алкогольном гепатите;

ü остром и острейшем гепатитах;

ü развернутых стадиях первичного билиарного цирроза и идиопатической портальной гипертензии;

ü веноокклюзионных заболевания печени;

ü передозировке витамина А. Если витамин А в течение нескольких месяцев принимается в дозах, в 3 и более раз превышающих рекомендуемые, развивается перицеллюлярный фиброз печени, который может осложниться портальной гипертензией.

К развитию постгепатической портальной гипертензии приводят: обструкция нижней полой вены, правожелудочковая сердечная недостаточность, констриктивный перикардит, трикуспидальная регургитация, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен), наличие фистул между воротной веной и печеночной артерией, а также увеличение кровотока в системе воротной вены.

При портальной гипертензии развиваются ее осложнения: