Патогенез системных осложнений острого панкреатита

Важнейшие патогенетические механизмы	Клинические следствия
Активация ФЛ А2, эластазы, карбоксипептидаз, трипсина, химотрипсина ® некроз клеток pancreas, образование брадикинина, системная воспалительная реакция, увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов, активация конституциональной и индуцированной изоформ NO-синтазы ® вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости и проницаемости слизистой кишечника, экссудация жидкости в ретроперитонеальное пространство	Гиповолемический шок, острая почечная недостаточность
Нарушение микроциркуляции в сосудах легких (ДВС-синдром), токсический отек легких, разрушение легочного сурфактанта под действием ФЛ А2	Острый респираторный дистресс синдром, острая дыхательная недостаточность
Увеличение активности протеолитических ферментов, рост содержания в крови токсинов, провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода и азота ® токсическое поражение мозга	Метаболическая энцефалопатия
Повышение образования тканевого тромбопластина, тромбина, активация динамических свойств тромбоцитов ® коагулопатия потребления	ДВС-синдром
Действие эластазы, ФЛ А2, провоспалительных цитокинов, токсинов, активных форм кислорода и азота ® нарушение целостности сосудистой стенки, увеличение сосудистой проницаемости; ДВС-синдром	Кровотечения из различных отделов ЖКТ, подкожные кровоизлияния

 

Хронический панкреатит

Хронический панкреатит – это хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся ее необратимыми морфологическими изменениями (атрофией клеток внешнесекреторного аппарата, развитием фиброза паренхимы и кальцификацией протоков) с нарушением ее функций.

К возникновению хронического панкреатита приводят следующие причины:

ü Злоупотребление алкоголем. Этот фактор лежит в основе развития не менее 60% всех случаев хронического панкреатита. Механизмы: во-первых, этанол способствует увеличению секреции белков ацинарными клетками и уменьшению выделения воды и бикарбонатов эпителиальными клетками протоков поджелудочной железы. Это приводит к повышению вязкости панкреатического сока и образованию белковых преципитатов в протоках поджелудочной железы. Важнейшими компонентами этих преципитатов являются протеины GP2 и литостатин S1. В физиологических условиях литостатин продуцируется ацинарными клетками, и его роль заключается в замедлении образования кристаллов карбоната кальция в панкреатических протоках. При хроническом алкоголизме продукция нормального литостатина снижается, а образование патологического литостатина S1 – увеличивается. Он практически нерастворим при нейтральных значениях рН панкреатического сока и тем самым способствует камнеобразованию в протоках поджелудочной железы. Во-вторых, длительное злоупотребление алкоголем вызывает развитие «окислительного» стресса в клетках поджелудочной железы. В этих условиях, особенно при неполноценном питании и недостаточном поступлении в организм естественных антиоксидантов, часть клеток поджелудочной железы погибает в результате некроза. Их гибели способствует и накопление в клеточных мембранах этиловых эфиров свободных жирных кислот. Образование последних увеличивается при активации «неокислительного» пути метаболизма этанола в поджелудочной железе. В-третьих, повреждение клеток поджелудочной железы приводит к увеличению локального образования факторов роста (особенно трансформирующего фактора роста-b), цитокинов и хемокинов, стимулирующих пролиферацию клеток мезенхимального происхождения. В очаге воспаления возрастает синтез белков внеклеточного матрикса – коллагена, фибронектина и протеогликанов. Развивается фиброз паренхимы поджелудочной железы.

ü В 30% случаев причину развития установить не удается. В этом случае говорят об идиопатическом хроническом панкреатите. Возможно, в основе его патогенеза лежат мутации определенных генов. Хронический панкреатит часто может быть наследственным (тип наследования – аутосомно-доминантный, с пенетрантностью около 80%). Нередко у таких пациентов обнаруживаются мутации генов, расположенных в 7-й хромосоме. Эти гены кодируют образование трипсиногена с катионными свойствами. При мутациях этих генов активированный трипсин становится резистентным к действию ингибиторов протеаз, и поэтому он способствует аутолизу клеток поджелудочной железы. Установлено также, что хронический панкреатит чаще развивается у индивидуумов, имеющих в своем геноме патологический ген, кодирующий образование одного из ингибиторов сериновой протеазы. Хронический панкреатит является и частой находкой у пациентов, страдающих муковисцидозом. У них имеют место мутации гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator). Ген CFTR ответственен за синтез белка, регулирующего транспорт ионов хлора через каналы клеточных мембран. Описано несколько сотен мутаций гена CFTR, которые клинически проявляются частыми инфекционными заболеваниями, различными нарушениями функций легких, хроническим панкреатитом, а также сочетанием этих признаков, и др.

ü Обструкция панкреатических протоков. Эта причина вызывает около 10% всех случаев хронического панкреатита. Обструкция протоков поджелудочной железы может быть врожденной (врожденные аномалии панкреатических протоков) и приобретенной (при попадании конкрементов из желчного пузыря и желчевыводящих протоков, травмах, опухолях панкреатических протоков и др.). Рост давления внутри протоков поджелудочной железы приводит к повреждению ее клеток и фиброзу.

ü Метаболические факторы. Хронический панкреатит часто развивается при дислипопротеинемиях, особенно I и V типов, гиперкальциемии, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов и действии токсических веществ.

ü Аутоиммунный хронический панкреатит. Аутоиммунное воспаление поджелудочной железы может быть первичным и вторичным, возникающим на фоне имеющихся аутоиммунных заболеваний (первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, синдрома Шегрена и др.).

Характер нарушений в организме при хроническом панкреатите определяется количеством погибших экзокринных (реже – эндокринных) клеток поджелудочной железы и выраженностью фиброза ее паренхимы. Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы приводит к развитию синдрома мальабсорбции с его клиническими проявлениями (см. соответствующий раздел). Фиброз паренхимы поджелудочной железы и развитие ее псевдокист являются важнейшей причиной синдрома хронической абдоминальной боли. Редко наблюдается гибель 80 и более процентов b-клеток островков Лангерганса, что приводит к развитию сахарного диабета.

 

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

 

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

 

ЖЕЛТУХА

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (Multidrug Resistance Protein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

Эритро-циты

гемолиз

Hb

Гемопротеины: Миоглобин, каталазы, пероксидазы, цитохромы, NO-синтазы

гем

НАДРН

О2

НАДР

Н2О

Fe^2+

Синтез гема

СО

цГМФ

ГМФ

GC

Биливердин

Билирубин

НАДРН

НАДР

биливердинредуктаза

Связывание с альбумином (непрямой)

гепатоцит

Билирубин+лигандин

ЭПР

УМФ-ГТ, УДФ-ГТ

Глюкуроновая к-та

прямой билирубин

Желчные протоки

Тонкий кишечник

Толстый кишечник

прямой билирубин

дипирролы

мезобилиноген

стеркобилиноген

Уробилиноген (мочевой пузырь)

Уробилин (моча)

Стеркобилин (кал)

Рис. Метаболизм билирубина (Wood A. J. J., 2001, с дополнениями)

Окси-Нb

О2

Карбокси-Hb

О2

Окси-Нb

СО ­

MRP2

 

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица

Важнейшие физико-химические свойства

 неконъюгированного и конъюгированного билирубина

 

Характеристика	Билирубин
	Неконъюгированный	Конъюгированный
Связывание с альбумином	+	-
Реакция Ван-ден-Берга	непрямая	прямая
Конъюгация с глюкуроновой кислотой	-	+
Растворимость в воде	-	+
Растворимость в липидах	+	-
Концентрация в сыворотке крови (билирубин общий - 2-20,5 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг/дл)	< 12 микромоль/л (0,2-1,2 мг/дл)	< 7 микромоль/л (0,1-0,4 мг/дл)

 

 

Классификация желтухи

I. Желтуха может быть физиологической и патологической. Физиологическая желтуха новорожденных наблюдается практически у всех здоровых доношенных детей в течение первой недели их жизни. Более интенсивное окрашивание кожных покровов в желтоватый цвет отмечается у недоношенных новорожденных. Возникновение физиологической желтухи у новорожденных объясняется тем, что у них продолжительность жизни эритроцитов несколько короче, чем у взрослых, а способность гепатоцитов к конъюгации билирубина снижена. Поэтому в крови у новорожденных несколько повышается содержание неконъюгированного билирубина.

Патологическая желтуха наблюдается в следующих случаях: (1) если имеет место выраженное разрушение гемопротеинов, и неконъюгированный билирубин не успевает связываться с остатками глюкуроновой кислоты; (2) если в силу различных причин снижена активность глюкуронилтрансфераз; (3) если страдает транспорт конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры; (4) если нарушается целостность желчных капилляров; (5) если имеется сочетание нескольких причин.

II. В зависимости от того, концентрация какого вида билирубина в крови увеличена, выделяют желтуху с неконъюгированной гипербилирубинемией и желтуху с конъюгированной гипербилирубинемией. Эта классификация удобна, так как позволяет врачу на основании биохимического анализа крови установить тип гипербилирубинемии.

III. В зависимости от преобладающего механизма нарушения метаболизма билирубина и “уровня” локализации этого нарушения, различают следующие виды желтухи:

ü гемолитическая (надпеченочная)

ü печеночная, обусловленная гибелью части гепатоцитов и/или нарушением их функций

ü обтурационная (подпеченочная). Она обусловлена наличием какого-либо препятствия оттоку желчи в желчные капилляры при внутрипеченочном холестазе или нарушением выделения желчи в просвет 12-перстной кишки при внепеченочном холестазе.

Рассмотрим подробнее некоторые виды желтух.

Желтуха с преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией встречается при следующих формах патологии:

ü гемолизе эритроцитов, вызванном самыми различными причинами;

ü нарушении захвата неконъюгированного билирубина при синдроме Жильбера; желтухе новорожденных; приеме некоторых лекарственных препаратов (рифампицина, флависпидиновой кислоты или введении рентгеноконтрастных средств);

ü нарушении конъюгации билирубина при синдроме Жильбера, при синдроме Криглера-Найяра и при желтухе новорожденных.

Механизм возникновения неконъюгированной гипербилирубинемии в этих случаях: нарушение конъюгация билирубина с глюкуроновой кислотой. Особенности нарушений в организме при неконъюгированной гипербилирубинемии объясняются свойством неконъюгированного билирубина хорошо растворяться в липидах. Поэтому при неконъюгированной гипербилирубинемии в первую очередь отмечается токсическое поражение центральной нервной системы. Высокие концентрации неконъюгированного билирубина подавляют активность митохондриальных ферментов нейронов ЦНС; ингибируют процессы синтеза ДНК и вызывают повреждение ее структуры, а также нарушают синтез и фосфорилирование белков в этих клетках. Кроме того, непрямой билирубин в высоких концентрациях замедляет захват тирозина, участвующего в процессах передачи нервных импульсов, и нарушает функционирование NMDA-рецепторов (рецепторов для N-метил-D-аспартата). По этой причине при неконъюгированной гипербилирубинемии страдают процессы возбуждения нейронов и проведение нервных импульсов. Кроме того, билирубин изменяет характер транспорта воды и электролитов в почечных канальцах, способствуя тем самым развитию гипрегидратации и формированию отека мозга. Уже доказано, что высокие концентрации неконъюгированного билирубина нарушают метаболизм глюкозы в нейронах ЦНС. Все вышеперечисленные механизмы лежат в основе патогенеза “билирубиновой” энцефалопатии. Наиболее чувствительны к повреждению в условиях неконъюгированной гипербилирубинемии нейроны, находящиеся в стадии дифференцировки. Это объясняет высокую опасность поражения билирубином нейронов ЦНС у новорожденных. Отложение билирубина в базальных ганглиях ЦНС у таких детей называется керниктерус. Его проявлениями являются: заторможенность ребенка, гипотония мышц, ступор, которые сменяются лихорадкой, судорогами и увеличением мышечного тонуса. У таких новорожденных может развиться отек мозга. Далее, если адекватная терапия не проводилась, у ребенка развивается хроническая форма керниктеруса, характеризующаяся снижением тонуса мышц, экстрапирамидными расстройствами, задержкой физического и психического развития. У детей с неонатальной неконъюгированной гипербилирубинемией, особенно у мальчиков, в последующем IQ значительно ниже, чем в популяции здоровых детей.

Следует отметить ряд факторов, увеличивающих потенциальную токсичность билирубина: (1) гипоальбуминемия. При этом увеличивается количество свободного билирубина, способного проникать через гематоэнцефалический барьер; (2) нарушение целостности гематоэнцефалического барьера. Оно имеет место при различных инфекционных заболеваниях, ацидозе, гипероксической гипоксии, сепсисе, а также при увеличении осмолярности плазмы крови.

Частота встречаемости синдрома Жильбера в общей популяции составляет от 5 до 10%. При этом имеется наследственно-обусловленное (тип наследования – аутосомно-доминантный) снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Помимо этого дефекта, может нарушаться захват неконъюгированного билирубина гепатоцитами. Генетической основой этого расстройства является полиморфизм гена UG1ТА, кодирующего образование УДФ-ГТ. Уже установлено, что наличие определенных аминокислотных последовательностей в составе белковой молекулы УДФ-ГТ, например, Gly 71 Arg, ассоциируется с высоким риском появления неконъюгированной гипербилирубинемии. Синдром Жильбера может протекать бессимптомно, а гипербилирубинемия и желтуха могут проявляться на фоне приема некоторых лекарственных препаратов или инфекционных заболеваний.

Синдром Криглера-Найяра характеризуется нарушением конъюгации билирубина вследствие наследственно-обусловленного снижения активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Различают 2 разновидности этого синдрома. При синдроме Криглера-Найяра I типа этот фермент практически полностью отсутствует, поэтому клинические проявления билирубиновой энцефалопатии у новорожденных выражены достаточно сильно. Такие дети могут погибнуть в первые дни после рождения, а продолжительность их жизни обычно не превышает 15 месяцев. При синдроме Криглера-Найяра I типа назначение фенобарбитала неэффективно, так как он не способен стимулировать активность УДФ-глюкуронилтрансферазы.

Для синдрома Криглера-Найяра II типа свойственно умеренное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы, и билирубиновая энцефалопатия у таких новорожденных развивается редко. Выраженность желтухи существенным образом уменьшается под действием низких доз фенобарбитала, которые активируют УДФ-глюкуронилтрансферазу.

 

Желтуха с преимущественно конъюгированной гипербилирубинемией встречается при:

1. Нарушениях экскреции желчи в желчные капилляры вследствие:

ü повреждения гепатоцитов (вирусный гепатит, токсический гепатит, цирроз печени)

ü застоя желчи в желчных капиллярах печени, то есть при внутрипеченочном холестазе

ü наследственно-обусловленных дефектах транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора)

2. Повреждении внутрипеченочных желчных протоков. Это наблюдается при:

ü первичном билиарном циррозе печени

ü первичном склерозирующем холангите

ü опухолях печени

ü отторжении трансплантированной печени

ü функциональном внутрипеченочном холестазе у беременных

ü наследственно-обусловленных заболеваниях, характеризующихся внутрипеченочным холестазом.

3. Обструкции внепеченочных желчевыводящих путей вследствие:

ü холедохолитиаза и холелитиаза (закупорки желчевыводящих протоков конкрементами)

ü опухолей желчевыводящих путей и головки поджелудочной железы либо отека поджелудочной железы

ü стриктур желчевыводящих протоков

ü попадания гельминтов в просвет желчевыводящих путей

ü первичного склерозирующего холангита.

Рассмотрим эти причины боле подробно.

Гепатоцеллюлярные заболевания печени (гепатиты, циррозы, острая дистрофия печени) проводят к конъюгированной гипербилирубинемии потому, что при этих заболеваниях из-за повреждения архитектоники гепатоцитов нарушается экскреция конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Однако следует отметить, что при гепатоцеллюлярных заболеваниях в крови может увеличиваться содержание непрямого билирубина вследствие нарушения его конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Синдром Дабина-Джонсона (хроническая идиопатическая желтуха) характеризуется нарушением выведения конъюгированного билирубина, а также некоторых метаболитов лекарственных препаратов из гепатоцитов в желчные капилляры. Эта форма патологии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза этого синдрома лежит инактивирующая мутация гена MRP 2, который кодирует образование соответствующего белка. Этот белок в физиологических условиях ответственен за АТФ-зависимый перенос конъюгированного билирубина в желчные капилляры. Синдром Дабина-Джонсона часто может протекать бессимптомно, однако при этой форме обнаруживаются макро- и микроскопические признаки поражения печени. Внешне печень имеет темно-коричневую окраску из-за отложения в гепатоцитах и Купферовских клетках пока не идентифицированного пигмента темно-коричневого цвета.

Синдром Ротора (семейная конъюгированная гипербилирубинемия) наследуется по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется, как и синдром Дабина-Джонсона, нарушением транспорта конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры. Однако, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, пигментная дистрофия печени при нем не развивается.

Наследственно-обусловленные заболевания, характеризующиеся внутрипеченочным холестазом

Болезнь Байлера характеризуется прогрессирующим внутрипеченочным холестазом, диареей и недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также быстрым развитием печеночной недостаточности. Клинические проявления этого заболевания сходны с проявлениями прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Эти формы патологии, а также злокачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз обусловлены мутацией гена FIC1 (Familial Intrahepatic Cholestаsis). Предполагается также, что наследственно-обусловленные заболевания с признаками внутрипеченочного холестаза являются результатом мутаций других генов, например гена, кодирующего образование белка, переносящего соли желчных кислот и билирубин в желчные капилляры, а также гена, кодирующего синтез белка-переносчика фосфолипидов через стенку желчных капилляров.

 

При внутрипеченочном, а особенно внепеченочном холестазе развивается холестатический синдром. Для него характерны следующие признаки:

  Желтуха. Механизм конъюгированной гипербилирубинемии при внепеченочном холестазе: обтурация внепеченочных желчевыводящих протоков ® повышение давления внутри желчевыводящих протоков ® увеличение проницаемости их стенок или разрыв желчевыводящих протоков ® конъюгированная гипербилирубинемия (желтуха), холемия.

  Кожный зуд. Он возникает в результате раздражения нервных окончаний попадающими в кровь желчными кислотами.

  Мальабсорбция и стеаторея. Они вызваны нарушением эмульгирования жирных кислот в тонком кишечнике из-за снижения выделения в него желчи. При этом могут наблюдаться признаки дефицита жирорастворимых витаминов - А, Д, Е, К.

Нарушения липидного обмена, гиперхолестеринемия. Эти расстройства обусловлены повреждением гепатоцитов в результате длительного холестаза.

Проявления геморрагического диатеза. Механизмы: (а) холемия способствует нарушению целостности сосудистой стенки; (б) в условиях дефицита витамина К нарушается синтез II, VII, IX и X факторов свертывания крови; (в) желчные кислоты при попадании в кровь способствуют нарушению функций тромбоцитов и уменьшению продолжительности их жизни; (г) при ДВС-синдроме, во многом обусловленном активацией XII фактора свертывания крови желчными кислотами, развивается коагулопатия потребления.

  Нарушения функций сердечно-сосудистой систем ы - артериальная гипотензия из-за снижения сосудистого тонуса и брадикардия. Последняя обусловлена замедлением образования импульсов в синусовом узле под действием желчных кислот.

  Нервно-психические расстройства. Вначале отмечаются быстрая утомляемость, раздражительность, диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью), которые сменяются вялостью, сонливостью, заторможенностью. Это связано с токсическим действием желчных кислот на активность нейронов ЦНС. Кроме того, замедляются процессы нервно-мышечной передачи, что приводит к уменьшению ответных реакций на действие внешних раздражителей.

 В условиях длительной холемии могут поражаться гепатоциты. Это приводит к усугублению нарушений функций печени.

  Повышение активности печеночных ферментов  - щелочной фосфатазы, АлАТ и АсАТ в сыворотке крови вследствие повреждения гепатоцитов и/или нарушения их функций на фоне длительного холестаза.

 

 

После установления типа гипербилирубинемии необходимо выяснить ее причину. С этой целью следует проанализировать характер изменения содержания билирубина и продуктов его метаболизма в крови, моче и кале (табл.).

Таблица

Дифференциально-диагностические признаки желтухи

(R.K. Mu r ray, 1993 с изменениями и дополнениями)

Вид желтухи	Цвет кожных покровов	Кровь	Моча	Кал
Гемолити- ческая	Лимонно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин неконъюгированный ­	Стеркобилиноген­	Стеркоби-лин ­ гиперхоличный кал
Печеночная	Шафранно-желтый	Билирубин общ.­; билирубин конъюгированный и неконъюгированный ­	Стеркобилиноген¯ Билирубин (+) Уробилиноген ­	Стеркоби-лин ¯ гипохоличный кал
Обтура-цион- ная	Желтый с зеленоватым оттенком	Билирубин общ.­; билирубин конъю-гированный ­ (при длительно существующем хо-лестазе вследствие вторичного повреж-дения гепатоцитов может возрастать содержание и не-конъюгированного билирубина	Стеркобилиноген (-) Билирубин (+)	Стеркобилин (-) или ¯¯¯ (кал ахоличен)

Условные обозначения: ­ - содержание увеличено; (+) - содержится; (-) - не содержится; ¯ - содержание снижено; ¯¯¯ - содержится в следовых концентрациях.

Примечание: В некоторых лабораториях качественные и полуколичественные методы определения желчных пигментов не позволяют дифференцировать стеркобилиноген от уробилиногена.

 

Принципы лечения желтухи

 До начала лечения этого синдрома необходимо установить причину желтухи. При печеночной желтухе необходимо комплексное лечение основного заболевания (гепатита, острой печеночной недостаточности, гепатоцеллюлярной карциномы, цирроза печени и др.). Гемолитическая желтуха требует лечения той формы патологии, которая провела к ней. С целью уменьшения токсического действия неконъюгированного билирубина на нейроны ЦНС у новорожденных проводится фототерапия и назначаются низкие дозы фенобарбитала. Целесообразность фототерапии объясняется тем, что билирубин - пигмент желтого цвета, который хорошо поглощает цвет “синей” лампы с длиной волны около 450 mм. При этом неконъюгированный билирубин превращается в водорастворимый люмирубин, выводящийся из организма с мочой. Фенобарбитал, повышая активность УДФ-глюкуронилтрансферазы, способствует снижению концентрации в крови неконъюгированного билирубина. Наличие обтурационной желтухи требует устранения препятствия оттоку желчи. Если достигнуть этого не удается, проводится симптоматическое лечение холестатического синдрома.

 

 

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

 

К гепатоцеллюлярным заболеваниям относятся гепатиты, циррозы печени и гепатозы.

Гепатиты - воспалительные заболевания печени, характеризующиеся повреждением гепатоцитов, активацией клеток крови и разрастанием соединительной ткани. По этиологии гепатиты могут быть инфекционной и неинфекционной природы.

Инфекционные гепатиты вызываются следующими агентами:

ü вирусами, в частности, вирусами гепатита А; В; С; Д; Е; вирусами Эпштейна-Барра, Ласса, Марбурга, Эбола; вирусами краснухи, простого герпеса, цитомегаловирусами, энтеровирусами

ü другими микроорганизмами: лептоспирами, а также простейшими, например, Entamoeba histolytica и др.

Неинфекционные гепатиты развиваются в результате действия гепатотропных ядов и некоторых лекарственных препаратов (ацетаминофена, алкоголя, препаратов золота; изониазида, галотана и др.). Эти гепатиты называют токсическими. Кроме того, неинфекционные гепатиты могут быть следствием нарушения артериального кровообращения при различных формах патологии, например, при шоке. В этом случае принято говорить об ишемических гепатитах.

По характеру течения гепатиты бывают острыми, продолжающимися не более 6 месяцев, и хроническими (при протекании воспалительного процесса свыше 6 месяцев).

Краткая патофизиологическая характеристика

 вирусных гепатитов

Чаще всего вирусные гепатиты вызываются гепатотропными вирусами:

HAV (hepatic A virus) - вирус гепатита А;

HBV (hepatic B virus) - вирус гепатита В;

HCV (hepatic C virus) - вирус гепатита С;

HDV (hepatic D virus) - вирус гепатита “дельта”;

HEV (hepatic E virus) - вирус гепатита Е.

 

Гепатит А. Возбудителем гепатита А является HAV - РНК-содержащий энтеровирус из группы пикорнавирусов. HAV передается фекально-оральным путем. В достаточном для заражения количестве HAV может содержаться в воде, пище, фекалиях, а также в рыбе в загрязненных водоемах. После инфицирования HAV наступает инкубационный период, продолжительность которого колеблется от 3 до 6 недель, составляя в среднем 4 недели. В течение инкубационного периода специфических клинических признаков заболевания обнаружить не удается, несмотря на начальное поражение гепатоцитов. Далее происходит репликация вируса, часть пораженных гепатоцитов погибает как вследствие непосредственного цитопатического действия вируса, так и в результате поражения их NK-клетками (разновидность аллергической реакции II типа). В это время обнаруживается повышение активности АлАт в сыворотке крови. Этот фермент присутствует в цитоплазме гепатоцитов, и повреждение их клеточной мембраны сопровождается ростом активности АлАт. С момента появления клинических признаков заболевания пациент становится серопозитивным - в сыворотке крови выявляются антитела к HAV классов M и G. Особенностями гепатита А являются: отсутствие вирусоносительства после перенесенного заболевания; сохранение пожизненного иммунитета, преобладание безжелтушных форм заболевания, отсутствие перехода заболевания в хроническую форму и крайне низкая вероятность развития фульминантного (молниеностного) гепатита.

Гепатит В. HBV - гепатотропный ДНК-содержащий вирус из семейства гепадновирусов. В ядре HBV присутствует фермент ДНК-полимераза. В геноме HBV обнаружены гены, кодирующие образование вирусных белков с антигенными свойствами. Один из них - поверхностный антиген (Hbs Ag) экспрессируется на поверхности вируса; остальные - Hbc Ag и Hbe Ag находятся в ядре вируса. Hbe Ag является продуктом протеолиза белка предшественника Hbс Ag, и его функция окончательно не установлена. Известно, что наибольшей иммуногенностью обладает Hbs Ag. В настоящее время описан еще один вирусный протеин - Hbx, роль которого заключается в прямой или опосредованной стимуляции синтеза защитных вирусных белков при попадании вируса в организм человека, а также участие в репликации и распространении вируса.

Путь проникновения HBV в организм - парентеральный (при введении лекарственных препаратов внутривенным путем, а также при половых контактах). HBV в высоких концентрациях присутствует в крови, слюне, сперме. После попадания вируса в организм человека начинается инкубационный период длительностью от 4 до 14 недель, составляющий в среднем 8-12 недель. Заболевание может протекать в виде нескольких клинических форм: острого гепатита, фульминантного гепатита с развитием молниеностной печеночной недостаточности; хронического гепатита и хронического бессимптомного носительства.

Основным механизмом повреждения гепатоцитов при развитии острого или хронического гепатита является развитие иммунного ответа против антигенов вируса. После проникновения HBV в гепатоциты начинается репликация вируса и выделение компонентов вириона, в том числе и Hbs Ag. Эти компоненты распознаются антигенпрезентирующими клетками (главным образом, Купферовскими макрофагами печени), которые расщепляют вирусные белки до пептидов. Эти пептиды экспрессируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток и связываются там с молекулами I или II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Далее пептиды, обладающие антигенными свойствами, распознаются CD8+ или CD4+ лимфоцитами, соответственно. CD8+ вызывают прямое повреждение гепатоцитов посредством выделения и действия g-интерферона, ФНО-a, протеаз, а также активных форм кислорода и азота. Помимо этого, g- интерферон и ФНО-a подавляют репликацию HBV в гепатоцитах. CD4+ лимфоциты, распознающие антигены в комплексе с MHC II, способны активировать CD8+ клетки.

При повреждении гепатоцитов в сыворотке крови значительно повышается активность “печеночных” ферментов. Наличие определенных маркеров HBV и антител к этим маркерам свидетельствует об активности воспалительного процесса. Так, появление в крови Hbe Ag свидетельствует об интенсивной репликации вируса; Hbs Ag начинает обнаруживаться уже спустя 1-2-й недели после заражения и не определяется после реконвалесценции. Анти-Hbs Ag, анти-Hbc Ag и анти-Hbe Ag обнаруживаются после выздоровления, сохраняются пожизненно, хотя пожизненный иммунитет определяется в основном Hbs Ag.

При гепатите В в организме возможно образование циркулирующих иммунных комплексов Hbs Ag - анти-Hbs Ag, которые, фиксируясь на поверхности эндотелиоцитов кровеносных сосудов, суставных поверхностях и др., могут вызвать развитие иммунокомплексных аллергических реакций. Эти реакции клинически проявляются в виде артериитов, гломерулонефрита, крапивницы, панкреатита, криоглобулинемии.

К особенностям гепатита В относятся: возможность развития молниеносной печеночной недостаточности (примерно у 2% инфицированных); развитие хронического гепатита (у 5-10% пациентов), а также риск возникновения на этом фоне гепатоцеллюлярной карциномы, особенно у носителей Hbe Ag.