Заболевания, ассоциированные с HLA-генами

Заболевания	HLA	Относительный риск
Анкилозирующий спондилит	вэт	89,0
Синдром Рейтера	вэт	37,0
Артриты, обусловленные инфекциями	В27	18,0
Ювенильный хронический артрит	BZ7	4,5
	DRwe	3,6
Ревматоидный артрит	Dw4DR4	6,0
Псориатический артрит	В»	2,0
	BW38	6,5
Системная красная волчанка (СКВ)	Bw15	5,1
	0*3	5,8
Синдром Шегрена	Dw,	19,0
Хронический активный гепатит	3 B8	4,1
	DR,	6,8
Герпетиформный дерматит	B8	4,6
	DR*	16,6
Склеродермия	B7	1,7
Псориаз	Dw17	6,1
	Cw6	4,8
Пузырчатка	A,.	5,9
	B5	6,3
	DR4	14,4
Целиакия	DR,	21,0
Пернициозная анемия	DRs	5,4
Идиопатический гемохроматоз	A3	8,2
	B,4	26,7
	A3.B14	90,0
Лимфогранулематоз	A,	12,0
Сахарный диабет 1 типа	DR4	6,4
	DR,	3,3
„	B,	2,7
	BfF,	15,0
Гипертиреоз	Be	2,9
	Dw3	3,7
Болезнь Аддисона	B8	5,1
	DWj	10,5
Тиреоидит Хашимото	o%	3,2
Тиреоидит подострый (синдром де Кервена)	Bw35	16,8
Синдром Кушинга	A,	2,5
Идиопатический мембранозный гломер_улонефрит	DR,	12,0
Нефротический синдром с мини- мальными изменениями	В12	3,5
Синдром Гудпасчера Поликистоз почек	DR,	15,9 2,6
lgA-нефропатия Миастения	Щ>	4,0 4,2
Рассеянный склероз	DR, Dw2	2,5 8,2 2,5
Шизофрения	А»	2,3

Установлена зависимость частоты некоторых заболеваний от групп крови по АВО-системе. Так, обладатели 1(0) группы крови чаще других болеют язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, обладатели П(А) группы крови — ишемичес-кой болезнью сердца, ревматизмом, раком желудка.

Для современного этапа развития медицинской генетики характерно выявление большого числа новых наследственных болезней и синдромов. Практические врачи все чаще обнаруживают значительные различия в течении семейных форм заболеваний, не укладывающиеся в классическое описание болезни. Эти наблюдения свидетельствуют о полиморфизме и наследственной гетерогенности, свойственных наследственной патологии человека. В основе этого явления часто лежит взаимодействие генов, при котором многие признаки детерминируются несколькими генами. В других случаях один ген способен оказывать влияние на развитие нескольких признаков (явление плейотропии).

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ. Хромосомными болезнями (хромосомными синдромами) называются комплексы множественных врожденных пороков развития, вызываемых числовыми (геномные мутации) или структурными (хромосомные аберрации) изменениями хромосом, видимыми в световой микроскоп.

Хромосомные аберрации и изменения количества хромосом, как и генные мутации, могут возникать на разных этапах развития организма. Если они возникают в гаметах родителей, то аномалия будет наблюдаться во всех клетках развивающегося организма (полный мутант). Если аномалия возникает в процессе эмбрионального развития при дроблении зиготы, кариотип плода будет мозаичным. Мозаичные организмы могут содержать несколько (2, 3, 4 и более) клеточных клонов с различными кари-отипами. Это явление может сопровождаться мозаицизмом во всех либо в отдельных органах и системах. При незначительном количестве аномальных клеток фенотипические проявления могут не обнаруживаться.

Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций (хромосомные аберрации) и некоторые геномные мутации (изменения числа хромосом). У человека встречаются только 3 типа геномных мутаций: тетра-плоидия, триплоидия и анеуплоидия. Из всех вариантов анеу-плоидий встречаются только трисомии по аутосомам, полисо-мии по половым хромосомам (три-, тетра- и пентасомии), а из моносомий — только моносомия X.

У человека обнаружены все типы хромосомных мутаций: де-леции, дупликации, инверсии и транслокации. Делеция (нехватка участка) в одной из гомологичных хромосом означает частичную моносомию по этому участку, а дупликация (удвоение участка) — частичную трисомию.

Если транслокация (перенос части хромосомы с одной на другую) является реципрокной (взаимной) без потери участков вовлеченных в нее хромосом, то она называется сбалансированной. Она, как и инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), не проявляется у носителя фенотипически, так как при этом сохраняется баланс генов. Однако в процессе кросинговера у носителей сбалансированных транслокаций и инверсий могут образовываться несбалансированные гаметы, то есть гаметы с частичной дисомией, или с частичной нулисомией, или с обеими аномалиями в разных участках. В норме каждая гамета моносомна (гаплоидный набор хромосом). При потере двумя акро-центрическими хромосомами коротких плеч и соединении их центромерами может образовываться одна метацентрическая хромосома. Такие транслокации называются робертсоновскими. При концевых делециях обоих плеч хромосомы (делеции тело-меров) образуется кольцевая хромосома. У индивида, унаследовавшего такие измененные хромосомы от одного из родителей, будет частичная моносомия по одному или двум концевым участкам хромосомы. Иногда может происходить поперечный, а не продольный, как обычно, разрыв хроматид в области центромер. В этом случае образуются изохромосомы, представляющие собой зеркальное отображение двух одинаковых плеч (длинных или коротких). Наличие у индивида изохромосом проявляется фенотипически, так как имеют место одновременно и частичная моносомия (по отсутствующему плечу), и частичная трисомия (по присутствующему плечу).

Хромосомные болезни у новорожденных детей встречаются с частотой примерно 2,4 случая на 1000 родившихся. Большинство хромосомных аномалий (полиплоидии, гаплоидии, трисомии по крупным хромосомам, моносомий) несовместимы с жизнью — эмбрионы и плоды элиминируются из организма матери в основном в ранние сроки беременности.

Хромосомные аномалии возникают и в соматических клетках с частотой около 2 %. В норме такие клетки элиминируются иммунной системой, если они проявляют себя чужеродно. Однако в некоторых случаях (активация онкогенов) хромосомные аномалии могут быть причиной злокачественного роста. Например, транслокация между 9-й и 22-й хромосомами вызывает миелолейкоз.

Патогенез хромосомных болезней еще не ясен. Специфические эффекты связаны с изменением числа структурных генов, кодирующих синтез специфических белков (увеличение при три-сомиях и уменьшение при моносомиях). Полуспецифические эффекты при хромосомных болезнях могут быть обусловлены изменением числа генов, представленных и в норме многочисленными копиями (гены тРНК, рРНК, гистоновых и рибосом-ных белков и т. п.). Неспецифические эффекты хромосомных аномалий связывают с содержанием гетерохроматина, играющего важную роль в делении клеток, их росте и других физиологических процессах.

Общим для всех форм хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые поражения, врожденные пороки развития систем органов, замедленные внутриутробные и постнатальные рост и развитие, отставание в психическом развитии, нарушения функций нервной, иммунной и эндокринной систем.