Ферментативные дефекты и клинические проявления мукополисахаридозов (МПС)

Тип МПС	Ферментативный дефект, локализация гена	Продукт накопления	Клинические признаки
I (болезнь	a-L-идурони-	Дерматансуль-	Умственная отста-
Гурлер)	даза,22р11	фат, гепаран-	лость, раннее помут-
		сульфат	нение роговой оболоч-
			ки, тяжелые изменения
			скелета
II (болезнь	Сульфоидуро-	Дерматансуль-	Дизостоз с карлико-
Гунтера)	натсульфатаза,	фат, гепаран-	востью, умственная
	Xq26-q28	сульфат	отсталость, гепато-
			спленомегалия, кар-
			диомиопатия
III (синдром	А) гепарансуль-	Гепарансул fa-	Для всех форм одина-
Санфилиппо,	фатсульфатаза	фат	ковые: умственная от-
подтипы А,	В) М-ацетил-L-		сталость, средней тя-
В, С)	D-глюкозамини-		жести поражения ске-
	даза		лета, висцеромегалия,
	С) ацетилтранс-		помутнение роговицы
	фераза
IV (болезнь	А) М-ацетилга-	Кератансуль-	Выраженные измене-
Моркио)	лактозамин-6-	фат	ния скелета, помутне-
	сульфатсульфа-		ние роговицы, аорталь-
	таза		ная регургитация, ин-
	В) р-галактози-		теллект нормальный
	даза
V (болезнь	a-L-идуронидаза	Хондроитин-6-	Тугоподвижность су-
Шейе)		сульфат, дер-	ставов, помутнение
		матансульфат	роговицы, аортальная
			регургитация, интел-
			лект нормальный
VI (болезнь	Арилсульфата-	Дерматансуль-	Тяжелые, как при бо-
Марото —	за, 5q11-q13	фат	лезни Гурлер, но интел-
Лами)			лект нормальный
VII (Слая)	р-глюкуронида-	Хондроитин-	Множественный дизо-
	за, 7q21.3-	сульфат	стоз, гепатоспленоме-
	q22.1		галия, умственная
			отсталость
VIII	-	-	Карликовость, множе-
			ственный дизостоз, ге-
			патоспленомегалия

Дети с синдромом Гурлер рождаются без видимых нарушений. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми, западает переносица, развиваются помутнение роговицы, тугоподвижность суставов, искривление позвоночника, увеличиваются печень и селезенка. Из-за большого языка рот открыт. На 2-м году жизни выявляются короткая шея, воронкообразная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, увеличение головы, губ, мелкие редкие зубы, ограничение подвижности большинства суставов, прогрессирующая умственная отсталость. Позже поражается сердце, развиваются глухота и слепота. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет. Диагностика основана на лабораторном исследовании активности ферментов и анализе ГАГ мочи.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ЛИПИДОВ. Наследственные болезни обмена липидов — обширная группа различных по генезу состояний, патогенетически связанных с нарушением жирового обмена, в том числе — плазматические липидозы, для которых характерно накопление липидных субстанций внутри клеток (болезнь Ниманна — Пика и др.), нарушения обмена ли-попротеидов (а- и р-липопротеинемии и др.).

Гликолипидозы — группа заболеваний, обусловленных нарушением распада гликолипидов (цереброзидов, ганглиозидов). Гликолипидозы в основном наследуются по аутосомно-рецессивно-му типу, за исключением синдрома Фабри, ферментный дефект при котором связан с Х-хромосомой. Гликолипидозы подразделяются на цереброзидозы (болезнь Гоше, болезнь Краббе), суль-фатидозы (метахроматическая лейкодистрофия), церамидолиго-зидозы (церамидлактозидлипоидоз, синдром Фабри), ганглио-зидозы (От2-ганглиозидозы: болезнь Тея—Сакса, болезнь Занд-гоффа—Яцкевича—Пильца, болезнь Бернгеймера—Зайтельбер-га, инфантильный ганглиозидоз ГУ типа; От,-ганглиозидозы: болезнь Нормана—Ландинга, болезнь Дерри).

В основе болезни Гоше лежит утрата активности фермента' глюкоцереброзидазы, приводящая к накоплению в клетках ретикулоэндотелиальной системы глюкоцереброзидов. Выделяются три типа болезни: детский (инфантильный) тип с выраженными расстройствами нервной системы (повышение тонуса мышц, приводящее в поздних стадиях к опистотонусу, клонико-тоническим судорогам, тризму) развивается в возрасте около 6 мес; хронический (тип 1), для которого характерны нарушения со стороны нервной системы; юношеский, или под-острый, тип, по тяжести течения занимает промежуточное положение.

Основными симптомами заболевания являются отставание в физическом развитии, инфантилизм, увеличение печени и селезенки, последняя достигает огромных размеров, занимая почти весь живот. Почти у всех больных отмечаются проявления гиперспленизма в виде анемии, лейкопении, тромбоцитопении. Наблюдаются также склонность к кровотечениям, кожные геморрагические высыпания, обильные маточные кровотечения.

Инфантильный G т2-г а н гл и о з и д о з (болезнь Гея-Сакса). В основе заболевания лежит нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся повышением их уровня в сером веществе мозга в 100—300 раз. Ганглиозиды накапливаются также в печени, селезенке. При болезни Тея—Сакса определяется дефицит гексозамининидазы А — одной из форм лизосомаль-ного фермента. Тип наследования аутосомно-рецессивный, локализация гена — на 15-й хромосоме (15q22-q25.1). Частота заболевания 1: 250 000, среди евреев-ашкенази — 1: 4000.

При рождении и в первые 3—4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам. Психомоторные нарушения начинают развиваться у детей с 4—6 мес. Дети становятся апатичными, перестают интересоваться окружающим, у них наблюдается мышечная гипотония. К концу 1 -го года жизни развивается слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов; интеллект снижается до уровня идиотии. Постепенно развивается полная обездвиженность, наблюдаются судороги, не поддающиеся терапии. Смерть обычно наступает в возрасте 2—4 года.

Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна-Пика) — внутриклеточный липидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида сфингомиелина из-за нарушения активности сфингомиелиназы. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Частота заболевания составляет 1:10 000. Болезнь генетически гетерогенна: выделяются 4 варианта — А, В, С, D. При вариантах А и В отмечается дефицит сфингомиелиназы, при вариантах С и D активность энзима нормальная.

Заболевание встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Начало заболевания сопровождается отказом от еды, 'срыгиваниями и рвотой. Затем выявляются задержка психомоторного развития и прогрессирующая гепатоспленомегалия. В дальнейшем развиваются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Наблюдается умеренное генерализованное увеличение лимфатических узлов. Кожа приобретает коричневый оттенок. На глазном дне обнаруживается вишнево-красное пятно. При варианте болезни А (классическая форма) имеются тяжелые поражения нервной системы, которые сочетаются с выраженной гепатоспленомегалией. Вариант В отличается более поздними сроками манифестации (2— 6 лет), отсутствием неврологической симптоматики и хроническим течением. Чрезвычайной вариабельностью начала характеризуется вариант болезни С, при котором у 40% больных отмечается пролонгированная желтуха, исчезающая к 2—4 мес жизни, типична гепатоспленомегалия. Вариант D по клинической картине сходен с вариантом С, у больных часто наблюдаются миоклонические судороги.

Гиперлипопротеинемии обусловлены нарушениями обмена липидов плазмы крови вследствие дефектов ферментов или клеточных рецепторов. Липиды плазмы крови представляют собой большую группу соединений, в основном жирных кислот, три-глицеридов и холестерина. Повышенное содержание липидов в плазме крови может быть мультифакториальным или моноген-но обусловленным дефектом. Частота гетерозигот моногенно обусловленных Гиперлипопротеинемии в различных популяциях составляет от 1:100 до 1:500 (в большинстве европейских стран).

Первичные гиперлипидемии — гетерогенная группа наследуемых заболеваний. Описано пять отдельных подтипов гиперлипидемии (I, II, III, IV и V).

Семейная гиперхолестеринемия — наиболее распространенная форма наследуемой гиперлипидемии детского возраста, частота встречаемости 1:500. При ней выявляется повышение общего холестерина и холестерина ЛНП при нормальном содержании триглицеридов. При гетерозиготном состоянии уровень общего холестерина более 8 ммоль/л, при гомозиготном — до 18—20 ммоль/л (риск развития ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда) соответственно в возрасте 30— 40 лет и в первом десятилетии жизни).

Комбинированная семейная гиперлипиде-мия — повышение уровней холестерина и триглицеридов. Встречается чаще, чем предыдущий вариант. Во взрослом возрасте рано возникает атеросклероз коронарных и периферических сосудов.

Семейная гиперлипидемия I типа характеризуется увеличением количества хиломикронов и триглицеридов, низким уровнем ос- и р-липопротеидов, снижением постгепариновой липолитической активности плазмы. Клинически заболевание характеризуется болями в животе, гепатосплено-мегалией, ксантомами.

Семейная гиперлипидемия II типа обусловлена повышением в плазме крови уровней р-липопротеидов, холестерина, фосфолипидов при нормальном содержании триглицеридов. Тип IIA обусловлен дефектом гена рецепторов ЛНП, возможна также модификация аполипопротеина В-100 и апопротеина ЛОНП, у больных резко увеличено содержание ЛНП. Тип ИВ характеризуется увеличением содержания ЛНП и триглицеридов. При гомозиготном состоянии наблюдается раннее развитие атеросклероза с тяжелым поражением коронарных сосудов, при гетерозиготном — умеренное изменение липидов и развитие атеросклероза в возрасте 30—40 лет.

Семейная гиперлипидемия III типа характеризуется повышенным содержанием в крови ЛНП, р-липопротеидов, пре-р-липопротеидов, холестерина, фосфолипидов и триглицеридов. Гипертриглицеридемия наблюдается при диете с высоким содержанием углеводов (нарушение толерантности к глюкозе). Клинически рано выявляются ксантомы, атероматоз, выраженная коронарная болезнь.

Семейная гиперлипидемия IV типа обусловлена высоким уровнем ЛОНП, пре-р-липопротеидов и триглицеридов, триглицеридемия наблюдается при повышенном содержании углеводов в диете. Клинически выявляются нарушения толерантности к глюкозе, ишемическая болезнь.

Семейная гиперлипидемия V тип а обусловлена повышенным содержанием хиломикронов, ЛОНП, пре-р-липопротеидов и триглицеридов, несколько увеличен уровень холестерина. Клинически характеризуется приступами болей в животе, гепатоспленомегалией, развитием атеросклероза и ИБС, нарушением толерантности к глюкозе.

Значение гиперлипопротеинемий и их моногенных форм определяется тем, что метаболизм липидов тесно связан с патогенезом атеросклероза и ишемической болезни сердца. Генетической особенностью гиперхолестеринемии с дефектом рецепторов является то, что повышенный уровень холестерина отмечается и у гетерозигот (в 2—3 раза выше нормы) и они подвержены раннему (в 35—45 лет) развитию инфарктов миокарда. Моногенные гиперлипопротеинемий встречаются у небольшой части больных атеросклерозом.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ПУРИНОВ И ПИРИМИДИНОВ. Наследственные дефекты обмена пуринов и пиримидинов рассмотрим на примере синдрома Леша-Найхана.

Синдром Леша—Найхана обусловлен недостаточностью фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ), который катализирует присоединение свободных пуриновых оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром встречается редко (1:300 000 рождений); тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Локализация гена — Xq26-q27.

При недостаточности фермента ГФРТ конечным продуктом превращения пуриновых оснований является мочевая кислота. В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития двигательных навыков, а также экстрапирамидные хореоатетоидные движения, гиперрефлексия, клонус стоп и спастичность конечностей. Болезнь сопровождается олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям. Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой кислоты в суставах.

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МЕТАЛЛОВ. Примером нарушения метаболизма металлов может служить изменение обмена меди.

Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, в результате которой развивается дефицит фермента, тормозящего синтез белка церулоплазмина. Последний, в свою очередь, обеспечивает транспорт меди в организме. Тип наследования — аутосомно-рецес-сивный. Частота заболевания — 2:100 000 новорожденных.

Соединения меди играют большую роль в обменных процессах. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплаз-мина повышается концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях печени и мозга (в подкорковых узлах, прежде всего в чечевицеобразных ядрах) с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симптомами могут быть увеличение печени и селезенки, нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. При брюшной форме болезнь протекает по типу подострой дистрофии печени и больной умирает в состоянии печеночной комы до возникновения неврологических расстройств. Поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Возникают клонические и тонические судороги. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера). У детей наблюдаются несколько форм заболевания. Диагностика основана на выявлении сочетанного поражения нервной системы и печени, нарушений психики, насильственного плача и смеха, а также обнаружении кольца Кайзера—Флейшера. Подтверждением диагноза служат повышение концентрации меди в моче до 1000 мкг (при норме до 100 мкг), определение концентрации церулоплазмина в сыворотке крови.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАЮЩЕЙ СИСТЕМЫ КРОВИ. Гемофилия А — тяжелое заболевание, обусловленное дефектом фактора VIII свертывания крови. Встречается с частотой 1:2500 новорожденных мальчиков. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген расположен в длинном плече Х-хромосомы (Xq28), структура его установлена. Заболевание распознается обычно на 2—3-м году жизни, а в тяжелых случаях — при рождении (кровотечения из пупочного канатика, внутрикожные кровоизлияния). Для него характерны множественные гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей (коленные, локтевые, голеностопные), подкожные, внутри- и межмышечные гематомы, кровотечения при травмах и хирургических вмешательствах, наличие крови в моче. Кровоизлияния в полость суставов приводят к развитию стойкой их тугоподвижности из-за остеоартрозов (развитие соединительной ткани в суставах).

Гемофилия В обусловлена снижением активности фактора IX свертывания крови. Встречается в 10 раз реже, чем гемофилия А. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген картирован — Xq27. Клинические проявления заболевания сходны с таковыми при гемофилии А.

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ — заболевания, связанные с нарушением структуры молекулы гемоглобина. Нормальный гемоглобин человека (НbА) состоит из двух а-цепей и двух (3-цепей. Большую часть структурных вариантов Нb составляют одиночные замены аминокислот, в основе которых лежит замена одного азотистого основания другим с изменением кода триплета.

Наиболее известной формой аномалии гемоглобина является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-м положении (3-цепи гемоглобина глутаминовая кислота замещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы. У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемии, что нередко приводит к смерти. Причина анемии — преждевременный гемолиз и распад эритроцитов, обусловленный низкой растворимостью HbS. HbS плохо связывает и переносит кислород, часто обнаруживается у населения регионов с широким распространением тропической малярии, так как гетерозиготы по HbS невосприимчивы к малярии.

Талассемии обусловлены мутациями глобиновых генов, приводящими к уменьшенному содержанию глобинов или полному их отсутствию. Причиной а-талассемий служат полные делеции гемоглобиновых а-генов. Таких генов четыре, и от количества отсутствующих генов зависит тяжесть заболевания. Они расположены в 16-й хромосоме — 16р13.3. При р-талассемиях имеется дефицит синтеза р-глобина. Генетические дефекты могут быть разнообразны (делеции, точечные мутации и др.). При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена р-талассемий выраженные признаки анемии обычно не обнаруживаются.

ДРУГИЕ МОНОГЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. Адреногеншпаль-ный синдром относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов. Известно несколько разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов (21-гидроксилаза, 11-гидроксилаза, 17-гидроксилаза и др.). Все варианты этой наследственной патологии наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ген стероид-21-гид-роксилазы картирован (6р21.3). Частота дефицита 21-гидроксилазы — 1:5000 новорожденных. Недостаточность 21-гидроксилазы определяет до 90% всех случаев врожденной гиперплазии надпочечников. Известны два классических варианта этой болезни — сольтеряющая и простая вирильная форма. Другие формы встречаются значительно реже.

Сольтеряющая форма характеризуется полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). В патологический процесс вовлекается ренин-ангиотензинная система. У новорожденного отмечаются срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела. Обезвоживание вызывает повышенную жажду. При биохимических исследованиях выявляются гиперкапиемия, гипонатриемия, ацидоз.

Проста вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием, повышенной экскрецией гормонов коры надпочечников. У новорожденных девочек при кариотипе 46,XX отмечается различная степень маскулинизации (от умеренной гипертрофии клитора до полного срастания губно-мошоночных складок с формированием мошонки и пениса). У мальчиков заболевание проявляется на 5—7-м году жизни преждевременным половым развитием.

Синдром Марфана (СМ) — аутосомно-доминантная болезнь, причиной которой является мутация гена белка фибриллина (15q21). Описано более 10 вариантов мутаций в одном гене, что обусловливает крайнюю вариабельность синдрома. Семейные случаи составляют 75% всех наблюдений. Популяционная частота-1:10 000.

При СМ нарушен синтез белка фибриллина и соединительная ткань обладает повышенной растяжимостью. Симптоматика СМ многосистемная и разнообразная. Наиболее специфическими для диагностики СМ являются поражения опорно-двигательного аппарата, вывих хрусталика, пороки развития сердечно-сосудистой системы, эктазия твердой мозговой оболочки. Основные нарушения скелетно-мышечной системы: арахнодак-тилия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника (сколиоз, грудной лордоз, гиперкифоз), деформация передней стенки грудной клетки (вдавленная грудь, «куриная» грудь), ненормальная подвижность суставов, плоская стопа, высокое арковидное нёбо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония. Основные симптомы поражения глазной системы: вывих хрусталика, миопия, отслоение сетчатки, уплощение роговицы, увеличенная длина оси глазного яблока. В сердечно-сосудистой системе обнаруживаются: аортальная регур-гитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, пролапс митрального клапана, кальцификация митрального отверстия, дизритмия. Для заболевания характерны паховые грыжи, спонтанный пневмоторакс, аномалии развития нервной системы.

Диагностические критерии СМ должны строго соблюдаться, так как ряд других врожденных дисплазий соединительной ткани могут быть приняты за СМ. Подтверждается диагноз наличием этого заболевания у родственников 1-й степени родства.

Синдром Элерса—Данлоса (СЭД) — синдром дисплазий соединительной ткани с аутосомно-доминантным типом наследования (при аутосомно-рецессивном типе наследования имеет место недостаточность лизилгидроксилазы, при сцепленном с X-хромосомой типе СЭД — недостаточность лизилоксидазы). По клинике различаются пять форм заболевания, четыре из которых имеют аутосомно-доминантное наследование. Проявляется заболевание гиперэластичностью и ранимостью кожи, ее гиперпигментацией, гипермобильностью суставов, сколиозом, трав-матизацией кожи. Час%о наблюдаются пролапс митрального клапана, генерализованный периодонтит, геморрагический синдром. Возможно нарушение интеллекта. Первая и вторая формы характеризуются развернутой симптоматикой заболевания, при третьей преобладает гипермобильность суставов, при четвертой — рецидивирующие гематомы, при пятой — гиперэластичность кожи.

Нейрофиброматоз (НФ) — тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования. Популяцион-ная частота — 1:3500 новорожденных. Ген картирован — 17ql 1.2 — и секвенирован. Патогенез заболевания неясен.

Симптоматика НФ разнообразна, в патологический процесс вовлекаются несколько систем. Диагноз НФ можно поставить при наличии у пациента не менее двух из перечисленных признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой-нибудь другой болезни: 1) светло-коричневые пятна на коже; пигментные пятна появляются в детстве, и их число увеличивается с возрастом; 2) наличие двух и более нейрофибром любого типа или одной плексиформной нейрофибромы; их количество с возрастом увеличивается; 3) множественные, похожие на веснушки пигментные пятна в подмышечной ямке, паховой области, на других участках тела со складками; 4) костные изменения (дисплазия крыла крыловидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав); 5) глиома зрительного нерва; узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке.

Течение заболевания прогрессирующее, клиническая картина разнообразна.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) обусловлен мутацией гена в 7-й хромосоме (7q31-q32), его величина — 250 000 пар нуклео-тидов. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (de!F508, G542X. G551D, R553X, W1282X, N1303K) в странах Европы встречаются с частотой более 1%. Одной из наиболее частых является мутация delF508. Популяционная частота — 1:2500. В основе патогенеза муковисцидоза лежит нарушение транспорта ионов С1" и Na+ через мембраны эпителиальных клеток вследствие отсутствия или изменения структуры белка — трансмембранного регулятора проводимости. В настоящее время считается, что этот белок является собственно хлорным каналом. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Муковисцидоз представляет собой множественные поражения желез внешней секреции, проявляющиеся выделением секретов повышенной вязкости, что ведет к застойным явлениям и закупорке протоков в соответствующих органах (легких, поджелудочной железе и кишечнике) с последующими воспалительными процессами и склеротическими изменениями. В потовой жидкости повышена концентрация ионов Na+ и С1~, что является основным диагностическим лабораторным тестом.

Заболевание может манифестировать в любом возрасте. У плодов и новорожденных оно проявляется мекониальной непроходимостью. Наиболее частая (75—80%) — смешанная ле-гочно-кишечная форма муковисцидоза. При этой форме легочные проявления возникают на 1—2-м году жизни и характеризуются рецидивирующими пневмониями и бронхитами с последующим развитием эмфиземы легких. Кишечные проявления связаны с нарушением активности ферментов поджелудочной железы. Гнилостные процессы в кишечнике приводят к вздутию живота, появлению обильного жирного стула с резким гнилостным запахом. В некоторых сл'учаях развивается цирроз печени. Реже встречаются преимущественно легочная (15—20%) и преимущественно кишечная (5%) формы.

Диагностика основана на характерной клинической картине, определении натрия и хлоридов в потовом тесте, определении гена CFTR.

Ахондроплазия (хондродистрофия) обусловлена мутацией гена рецептора фактора роста фибробластов, вызывающей отклонения в активности некоторых ферментов (5-нуклеотидазы, глю-козо-6-фосфатазы), в результате чего нарушаются рост и развитие хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и в основании черепа. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Популяционная частота — 1:100 000. Не менее 80% случаев болезни обусловлено новой мутацией гена EGFR3, локализованного на 4р.

Характерными признаками заболевания являются низкий рост (120—130 см у взрослых) при сохранении нормальной длины туловища, большой череп с выступающим затылком, запавшая переносица. Конечности укорочены, в основном за счет проксимальных отделов бедренной и плечевой костей, кисти широкие и короткие. Дети отстают в моторном развитии, интеллект, как правило, не страдает.

Миодистрофия Дюшенна (МД) — тяжелое заболевание, проявляющееся мышечной слабостью и повышенным содержанием в плазме крови креатинфосфокиназы (в 10—100 раз). Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Тип наследования — Х-сцепленный рецессивный. Ген МД картирован в области Хр21 и детально изучен, что позволяет проводить молеку-лярно-генетическую диагностику.

Характерно раннее, в возрасте 3—5 лет, начало заболевания: нарастающая слабость в мышцах бедер и таза с постепенным переходом процесса на икроножные мышцы, мышцы верхнего плечевого пояса, спины, живота и др. Появляется утиная походка. Заболевание неуклонно прогрессирует, дети оказываются прикованными к постели с 10—11-летнего возраста. Наблюдается псевдогипертрофия икроножных и ягодичных мышц за счет замещения мышечной ткани соединительной и жировой. Во многих случаях развивается сгибательная мышечная контрактура бедренных и коленных суставов и суставов верхних конечностей вследствие атрофии мышц. Рано снижаются глубокие сухожильные рефлексы. Имеется тенденция к некоторому снижению умственных способностей. Продолжительность жизни больных — 20-35 лет.

Синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы — заболевание, характеризующееся умеренной или глубокой умственной отсталостью и рядом физических пороков развития (большие яички, большие оттопыренные ушные раковины, выпуклый лоб и выступающие челюсти). В детстве иногда проявляется гиперреактивностью или аутизмом, в подростковом возрасте характерны общая дружелюбность, застенчивость и неагрессивность, речевые аномалии. Частота встречаемости — 1:2000 новорожденных мальчиков. Данное заболевание относится к моногенным, но закономерности наследования этой болезни необычны для Х-сцепленного признака.

Этим синдромом объясняют от 20 % до 40 % всех случаев тяжелой или умеренной умственной отсталости мальчиков, которым она передавалась от матери — носителя поврежденной X-хромосомы. У этих 20—40 % больных мать-носитель получила свою поврежденную хромосому не от матери, как обычно, а от вполне здорового отца. Вторая странность этой болезни — так называемый парадокс Шермана — заключается в различной степени пенетрантности мутации синдрома ломкости Х-хромосомы в зависимости от места носителя в родословной. Третья странность — среди женщин-носителей мутантной хромосомы примерно треть оказывается в различной степени пораженной заболеванием, и дети таких пораженных женщин с большей вероятностью оказываются больными, чем дети интеллектуально нормальных женщин-носителей. Мутантный ген картирован. Он расположен в Xq28. У больных в этом участке Х-хромосомы обнаружено значительное увеличение (до 1000 и более) нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG). В этом участке происходит снижение конденсации хроматина при культивировании лимфоцитов на специальных питательных средах, лишенных фолиевой кислоты. В настоящее время возможна пренатальная диагностика этого заболевания. Этиологической терапии пока не существует.

БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННЫМ ПРЕДРАСПОЛОЖЕНИЕМ отличаются от типично моногенных болезней тем, что для их проявления необходимо действие определенных факторов внешней среды. Их природа двойственная.

Моногенные болезни с наследственной предрасположенностью детерминируются также одним мутантным геном, но для их проявления требуется обязательное действие конкретного фактора внешней среды, который по отношению к данной болезни может рассматриваться как специфический.

Эти заболевания относительно немногочисленны, они наследуются по законам Менделя, их профилактика и лечение достаточно разработаны и эффективны. Учитывая важную роль средовых факторов в проявлении этих заболеваний, их следует рассматривать как наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов. Это может быть извращенное реагирование на фармакологические препараты (сульфаниламиды, примахин и др.), на загрязнение атмосферы (полициклические углеводороды), на пищевые вещества и добавки (лактозу, шоколад, алкоголь), на физические (холод, ультрафиолетовые лучи) и биологические (вакцины, аллергены) факторы.

Полигенные болезни с наследственным предрасположением детерминируются многими генами, каждый из которых является скорее нормальным, чем измененным. Идентификация таких генов весьма затруднена. Их патогенное действие осуществляется во взаимодействии с комплексом факторов внешней среды. Это мультифакториальные болезни. Они составляют 90% хронических неинфекционных болезней различных систем и органов человека (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь). Относительная роль генетических и средовых факторов различна не только для конкретной болезни, но и для каждого человека.

При мультифакториальных заболеваниях всегда присутствует полигенный компонент, состоящий из взаимодействующих друг с другом мутантных генов. Индивид, унаследовавший соответствующую комбинацию этих генов, переходит «порог риска»; с этого момента факторы окружающей среды определяют, разовьется ли у данного лица и в какой степени клиническое проявление болезни. Для того чтобы аналогичный синдром проявился у другого члена данной семьи, он должен унаследовать идентичную или подобную комбинацию этих генов. Так как каждый из близких родственников больного (родители, родные братья и сестры, дети) имеет половину его генов, то все они рискуют приобрести тот же полигенный синдром. Чем отдаленнее степень родства, тем меньше вероятность наследования такой же комбинации генов. Кроме того, вероятность наследования «рискованной» комбинации генов уменьшается по мере увеличения числа генов, необходимых для проявления данного признака.

Поскольку точное число генов, ответственных за мультифак-ториальные признаки, неизвестно, расчет риска наследования для родственников больного индивида основывается на эмпирических оценках, то есть на прямом подсчете соотношений больных и здоровых родственников в ранее зарегистрированных семьях. Риск повторения многофакторных условий меняется от семьи к семье, и его оценка в значительной степени зависит от количества уже пораженных членов семьи и от тяжести заболевания. Чем больше число пораженных родственников и чем тяжелее заболевание, тем выше риск для остальных родственников.

В последние годы установлено, что по крайней мере треть всех генных локусов содержит полиморфные аллели, различающиеся у разных индивидов. Столь большая вариация генов создает основу для различной степени генетической предрасположенности, на которую могут налагаться действия факторов внешней среды. Наиболее очевидно ассоциируются с предрасположенностью к специфическим заболеваниям генетические локусы, образующие главный генный комплекс гистосовместимости — HLA-систему (табл. 106). В коротком плече хромосомы 6 (6р23) находится четыре тесно сцепленных, но различных локуса (А, В, С, D), связанных с HLA-комплексом. Их гены детерминируют синтез белков, расположенных на поверхности мембран клеток и позволяющих иммунной системе организма отличать собственные клетки от чужеродных. В популяциях людей каждый HLA-локус состоит из многочисленных аллелей, например ло-кус HLA-B имеет 20 аллелей. Многими исследованиями показано, что определенные аллели HLA-локусов отвечают за предрасположенность организма человека к некоторым специфическим заболеваниям. Например, если человек наследует аллель В27 в локусе HLA-B, то вероятность развития у него анкилози-рующего спондилита в 121 раз выше, чем у человека, не имеющего данного гена. Тем не менее анкилозирующий спондилит остается мультифакториальным заболеванием, поскольку для его развития необходимы помимо В27 и другие аллели. По этой причине болезнь развивается не более чем у 15 % людей, унаследовавших эту аллель.