Семиотика врожденных и наследственных синдромов

СЕМИОТИКА ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях человека, особенности наследования признаков в норме и изменения их под действием условий окружающей среды. Задачей медицинской (клинической) генетики является разработка методов диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней человека.

Прогресс в развитии медицины приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии. К настоящему времени описано свыше 3500 наследственных болезней. Около 5—5,5 % детей рождаются с наследственной или врожденной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами. Не менее 30 % перинатальной и нео-натальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от роли наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы.

1. Наследственные болезни — фенотипическое проявление мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды; последняя может только изменять выраженность симптомов и тяжесть течения болезни. Это генные и хромосомные наследственные болезни (гемофилия, фенилкетонурия, муко-висцидоз, болезнь Дауна и др.).

2. Болезни с наследственной предрасположенностью. Их в свою очередь можно подразделить еще на два вида. Болезни, наследственность при которых является этиологическим фактором, но для их проявления необходимо действие соответствующего фактора внешней среды (например, подагра, диабет).

Болезни, этиологическими факторами при которых являются средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней зависят от наследственной предрасположенности. К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз и др.

3. Болезни, в происхождении которых наследственность не играет роли. Это, например, травмы, ожоги, инфекционные болезни. Генетические факторы в этом случае могут влиять только на течение патологических процессов (скорость регенерации, выздоровления, компенсации функций).

Мутации к ак этиологический фактор. Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации.

Заболевания, обусловленные изменениями числа и структуры хромосом (геномные и хромосомные мутации соответственно), называются хромосомными болезнями. При хромосомных болезнях нарушается сбалансированность набора генов и наблюдаются отклонения от нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям. При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, со степенью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Избыток генетического материала проявляется, как правило, легче, чем его недостаток.

Условные обозначения для построения родословных

Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования

Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.); по характеру метаболического дефекта (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.).

Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных.

Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несовместимость по резус-фактору. Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами тесно сцепленных генов, расположенных в коротком плече 1-й хромосомы (1р36.2-р34), — С, D, К, имитирующих моногенное наследование. Резус-положительный фактор (Rh+) обусловлен доминантными генами (таких людей среди европейцев 85 %), а резус-отрицательный (Rh") — рецессивными (15 %). При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной резус-положительной группы крови либо все дети (если мужчина гомозиготен), либо 50 % (если мужчина гетерозиготен) будут с резус-положительной группой крови. Для организма матери белки, детерминирующие резус-положительную группу крови, являются генетически чужеродными, и в ответ на парентеральное их попадание у нее вырабатываются антитела. Так как эритроциты плода чаще всего поступают в организм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность обычно заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный материнский организм вырабатывает антитела, проникающие через плаценту в кровь плода и разрушающие резус-положительные эритроциты. У таких детей наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных, для лечения которой производят обменное переливание крови. С каждой новой беременностью резус-положительным плодом количество антител нарастает, в результате чего гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременностей индуцировать гибель эмбриона или плода. Отсюда понятно, что девочкам и женщинам, имеющим резус-отрицательную группу

крови, ни в коем случае нельзя переливать резус-положительную кровь, так как это может повлечь за собой бесплодие. Несовместимость матери и плода возможна и по АВО-системе групп крови.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА. Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000—1:10 000, в Беларуси — 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).

Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.

Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм — наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ. Наиболее частыми наследственными дефектами, обусловленными нарушением обмена углеводов, являются' галактоземия и мукополисахаридо-зы.

Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента га-лактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФТ), переводящего га-лактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу. Генгалактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы (9р). Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридинфосфатгалактозопирофосфорилазы, способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности обоих ферментов, на чем основан его терапевтический эффект. Описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной — отсутствием поражения печени. Активность ГФТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия И). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях. Существует описание галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).

Галактоза поступает в организм с пищей (лактозой). В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделение их с мочой, накопление в хрусталике галактитола (производное галактозы). Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглкжомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляются аминокислоты (метио-нин, цистеин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и понос, приводящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном исследовании обнаруживаются галактоза и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах.

Нелеченные больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.

Мукополисахаридозы — группа дефектов катаболизма гликоз-аминогликанов (ГАГ) с различным типом наследования (табл. 105). Так, синдромы Гурлер и Моркио наследуются по аутосом-но-рецессивному типу, синдром Хантера — по Х-сцепленному рецессивному типу. Популяционная частота их не установлена. При этом наблюдается повышенная экскреция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов — лизосомных гидролаз. Выделяются несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее распространен мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обусловленный дефицитом фермента a-L-идуронидазы (локализация гена 22qll), ответственного за катаболизм кислых мукополисахаридов.

СЕМИОТИКА ВРОЖДЕННЫХ И НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ

Генетика человека изучает явления наследственности и изменчивости в популяциях человека, особенности наследования признаков в норме и изменения их под действием условий окружающей среды. Задачей медицинской (клинической) генетики является разработка методов диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней человека.

Прогресс в развитии медицины приводит к относительному возрастанию доли генетически обусловленной патологии. К настоящему времени описано свыше 3500 наследственных болезней. Около 5—5,5 % детей рождаются с наследственной или врожденной патологией. Половина спонтанных абортов обусловлена генетическими причинами. Не менее 30 % перинатальной и нео-натальной смертности обусловлено врожденными пороками развития и наследственными болезнями с другими проявлениями.

С генетической точки зрения все болезни в зависимости от роли наследственных и средовых факторов в их развитии можно подразделить на 3 группы.

1. Наследственные болезни — фенотипическое проявление мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды; последняя может только изменять выраженность симптомов и тяжесть течения болезни. Это генные и хромосомные наследственные болезни (гемофилия, фенилкетонурия, муко-висцидоз, болезнь Дауна и др.).

2. Болезни с наследственной предрасположенностью. Их в свою очередь можно подразделить еще на два вида. Болезни, наследственность при которых является этиологическим фактором, но для их проявления необходимо действие соответствующего фактора внешней среды (например, подагра, диабет).

Болезни, этиологическими факторами при которых являются средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней зависят от наследственной предрасположенности. К таким болезням относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, язвенная болезнь, псориаз и др.

3. Болезни, в происхождении которых наследственность не играет роли. Это, например, травмы, ожоги, инфекционные болезни. Генетические факторы в этом случае могут влиять только на течение патологических процессов (скорость регенерации, выздоровления, компенсации функций).

Мутации к ак этиологический фактор. Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации.

Заболевания, обусловленные изменениями числа и структуры хромосом (геномные и хромосомные мутации соответственно), называются хромосомными болезнями. При хромосомных болезнях нарушается сбалансированность набора генов и наблюдаются отклонения от нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, врожденным порокам развития и другим клиническим проявлениям. При хромосомных болезнях отклонения от нормального развития коррелируют, как правило, со степенью хромосомного дисбаланса. Чем больше хромосомного материала вовлечено в мутацию, тем раньше проявляется заболевание и тем значительнее нарушения в физическом и психическом развитии индивидуума. Избыток генетического материала проявляется, как правило, легче, чем его недостаток.