Рекомендуемые методы и тесты во время беременности

Срок беременности (нед)	Методы и тесты
Первый визит (по возможности в самые ранние сроки)	Определение содержания гемоглобина и гемато-крита крови. Общий анализ мочи, скрининг на инфекции мочевых путей Определение группы крови и Rh-фенотипа, титр анти-(Чп-антител у резус-отрицательных женщин. Титр антикраснушных антител Реакция Вассермана Цитология мазка шейки матки Определение HBs-антигена в крови
8— 18-я	Ультразвуковое исследование плода и плаценты Амниоцентез или биопсия хориона по показаниям
16— 18-я	Уровень а-фетопротеина, а также хорион-гонадо-тропина и свободного эстриола в крови
26— 28-я	Скрининг на сахарный диабет, повторное определение гемоглобина и гематокрита крови, анализ мочи на белок, сахар, нестрессовый тест
28-я	Повторное исследование титра анти-КИ-антител у резус-отрицательных беременных, профилактическое введение анти-КН(0)-иммуноглобулина
32— 36-я	УЗИ плода, определение гемоглобина, гематокрита крови, бактериологическое исследование вагинального мазка

Показания для пренатальной диагностики: наличие в семье точно установленного наследственного заболевания; возраст матери старше 37 лет; носительство матерью гена Х-сцепленно-го рецессивного заболевания; наличие в анамнезе у беременных спонтанных абортов в ранние сроки беременности, мертворож-дений неясного генеза, детей с множественными пороками развития и с хромосомной патологией; наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей; гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования; беременные из зоны повышенного радиационного фона.

В настоящее время применяются непрямые и прямые методы пренатальной диагностики. При непрямых методах обследуют беременную (акушерско-гинекологические методы, сыворотка крови на альфа-фетопротеин); при прямых — плод. К прямым неинвазивным (без хирургического вмешательства) методам относится ультрасонография; к прямым инвазивным (с нарушением целостности тканей) — хорионбиопсия, амниоцентез, кордоцентез и фетоскопия.

Ультрасонография (эхография) — это использование ультразвука для получения изображения плода и его оболочек, состояния плаценты. Начиная с 5-й недели беременности можно получить изображение оболочек эмбриона, а с 7-й недели — и его самого. К концу 6-й недели беременности можно зарегистрировать сердечную деятельность эмбриона. В первые два месяца беременности ультразвуковое исследование еще не позволяет выявить аномалии развития плода, но можно определить его жизнеспособность. Во 2-м триместре беременности возможности ультразвуковой диагностики значительно возрастают. На 12— 20-й неделе беременности уже возможна диагностика близнецовой беременности, локализации плаценты, анэнцефалии, дефектов костной системы и закрытия невральной трубки, атрезии желудочно-кишечного тракта.

По общему мнению, метод безопасен, поэтому продолжительность исследования не ограничена, и в случае необходимости его можно применять повторно. При физиологическом течении беременности целесообразно проводить двукратное УЗИ, а при беременности с высоким риском осложнений оно проводится повторно с интервалами в 2 нед. УЗИ плода обязательно при:

1) наличии у родителей и ближайших родственников врожденных пороков развития;
2) экстрагенитальных заболеваниях у беременной (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, тиреотоксикоз, пороки сердца, ожирение и др.);
3) наличии мертворожденных детей, перинатальной смерти двух и более детей;
4) угрозе прерывания беременности, кровотечении;
5) недостаточной прибавке массы тела беременной;
6) несоответствии размеров матки сроку беременности;
7) многоплодии;
8) фибромиоме матки.

Ультразвуковое исследование позволяет получить данные о размерах плода (длина туловища, бедра, плеча, бипариеталь-ный диаметр головы), о наличии у него дисморфии, о функции миокарда, об объеме амниотической жидкости и размерах плаценты. УЗИ позволяет обнаружить у плода ряд аномалий развития — анэнцефалию, гидроцефалию, поликистоз или агенезию почек, дисплазию конечностей, гипоплазию легких, множественные врожденные пороки, пороки сердца, водянку (отек) плода и плаценты. Допплеровское ультразвуковое сканирование (а также цветная допплерометрия) отражает кровообращение в различных тканях плода.

Эхография плаценты позволяет установить ее расположение, наличие отслойки ее отдельных участков, кисты, кальцификаты (признак «старения» плаценты). Истончение или утолщение плаценты свидетельствует о вероятности фетоплацентарной недостаточности.

В последние годы получает распространение ЯМР-томогра-фия плода, позволяющая выявить структурные аномалии, не обнаруживаемые при УЗИ (малые аномалии мозга, туберозный склероз, поликистоз почек и др.).

При скрининг-исследованиях высокое содержание альфа-фе-топротеина в крови выявляется у 2—4 % женщин, его снижение — у 2,5 % женщин во 2-м триместре беременности. Все беременные с измененным содержанием альфа-фетопротеина в крови нуждаются в дополнительном обследовании.

Содержание альфа-фетопротеина в биологических жидкостях повышено при множественных пороках развития, спинномозговой грыже, гидроцефалии, анэнцефалии, пороках развития желудочно-кишечного тракта и дефектах передней брюшной стенки, гидронефрозе и агенезии почек, а также при фетоплацентарной недостаточности, задержке внутриутробного развития плода, многоплодной беременности, преэклампсии, резус-конфликте и вирусном гепатите В. В случаях хромосомных болезней у плода (например, болезнь Дауна) или наличия у беременной сахарного диабета I типа, напротив, концентрация альфа-фетопротеина в крови беременных снижена. В настоящее время исследование альфа-фетопротеина проводится в 1-м триместре беременности одновременно с определением специфического для беременных белка А. Это позволяет диагностировать болезнь Дауна и некоторые другие хромосомные аномалии у плода уже на 11 — 13-й неделях гестации.

Хорионический гонадотропин, синтезируемый трофобластом плаценты, определяется уже на 8—9-й дни после зачатия. При исследовании крови женщины во 2-м триместре беременности повышение уровня ХГ и его свободных бета-субъединиц более 2 МоМ свидетельствует о задержке внутриутробного развития плода, высоком риске антенатальной гибели плода, отслойке плаценты или о других видах фетоплацентарной недостаточности.

Содержание свободного эстриола в крови беременной прогрессивно повышается за счет усиленного его синтеза плацентой из дегидроэпиандростерона, образуемого плодом, поэтому содержание свободного эстриола в биологических жидкостях (кровь, моча, амниотическая жидкость) отражает фетоплацен-тарную активность и снижается при патологии плода и нарушении функции плаценты.

Исследование уровня белка беременности I (Schwangerschaft protein I) в плазме крови женщин уже в 1-м триместре беременности может служить индикатором хромосомных болезней плода, при которых он снижается.

Хорионбиопсия — взятие эпителия ворсинок хориона для исследования — проводится трансцервикально (через канал шейки матки) или трансабдоминально под контролем ультра-сонографии между 8-й и 10-й неделями гестации. Полученная ткань используется для цитогенетических и биохимических исследований и анализа ДНК. С помощью этого метода можно выявлять все виды мутаций (генные, хромосомные и геномные). Значительным преимуществом биопсии ворсин хориона является то, что этот метод пренатальной диагностики может быть использован уже на ранних этапах развития плода. Если выявляются какие-либо отклонения в развитии плода и родители решают прервать беременность, то прерывание беременности на 12-й неделе (срок проведения биопсии ворсин хориона) менее опасно, чем на 18—20-й неделе, когда становятся известны результаты амниоцентеза.

Амниоценте з — получение амниотической жидкости и клеток плода для последующего анализа. Это исследование стало возможным после того, как была разработана технология трансабдоминального или трансвагинального амниоцентеза, проводимого под контролем УЗИ. Получение исследуемого материала (клетки и жидкость) возможно на 16-й неделе беременности. Основные показания для амниоцентеза:

общие:

1) возраст беременной более 35 лет;
2) превышение пороговых значений уровней альфа-фетопротеина, хорионичеокого гонадотропина и снижение свободного эстриола в крови беременной:
3) наличие нескольких серьезных факторов риска осложнений беременности;

отдельные:

1) мертворождения, перинатальная смертность в акушерском анамнезе;
2) рождение предыдущего ребенка с хромосомными болезнями или с дисморфическими признаками;
3) хромосомный сбалансированный мозаицизм у родителей;
4) синдром ломкой Х-хромосомы у ближайших родственников;
5) определение пола плода при риске наследственных Х-сцепленных заболеваний (гемофилия, иммунодефицит и др.);
6) диагностика наследственных болезней обмена веществ;
7) воздействие тератогенных агентов на организм беременной в критические периоды эмбриогенеза;
8) задержка внутриутробного развития и дисморфия плода по данным УЗИ;
9) риск внутриутробных инфекций (краснуха, цитомегалия, токсоплазмоз).

Осложнения при этом методе исследования не превышают 1 %.

Амниотическая жидкость используется для биохимических исследований (выявляются генные мутации), а клетки — для анализа ДНК (выявляются генные мутации), цитогенетическо-го анализа и выявления Х- и Y-хроматина (диагностируются геномные и хромосомные мутации). Простые биохимические исследования амниотической жидкости могут дать ценную диагностическую информацию — исследования содержания билирубина, эстриола, креатинина, кортизола, 17-оксипрогестерона, соотношения содержания лецитина и сфингомиелина. Диагностика адреногенитального синдрома у эмбриона (недостаточность 21-гидроксилазы) возможна уже на 8-й неделе гестации, когда в амниотической жидкости обнаруживается повышенное содержание 17-гидроксипрогестерона.

Исследование спектра аминокислот амниотической жидкости позволяет выявить некоторые наследственные болезни обмена веществ у плода (аргинин-янтарную ацидурию, цитрулли-нурию и др.), а определение спектра органических кислот используется для диагностики органических ацидурий (пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидурия и др.).

Для распознавания тяжести гемолитической болезни у плода при резус-сенсибилизации беременной производится прямое спект-рофотометрическое исследование амниотической жидкости.

Исследование клеток амниона в культуре применяется для выявления хромосомных аберраций или определения активности ферментов.

Кордоцентез — взятие крови из пуповины, клетки и сыворотка которой используются для цитогенетических, молекуляр-но-генетических и биохимических исследований. Эта процедура проводится в срок с 18-й по 22-ю неделю беременности под контролем УЗ И. Кордоцентез может быть осуществлен также при проведении эмбриофетоскопии. Процедура успешна с первой попытки в 80—97 % случаев. Преимущество кордоцентеза по сравнению с амниоцентезом заключается в том, что лимфоциты культивируются значительно быстрее и надежнее, чем амнио-циты. Например, определение вирусоспецифической ДНК или РНК (методом обратной транскрипции) в крови плода имеет решающее значение для диагностики внутриутробных инфекций — ВИЧ, краснухи, цитомегалии, парвовируса В19. Однако показания для проведения кордоцентеза ограничены в связи с высоким риском осложнений, таких как внутриутробная гибель плода (до 6 %), недонашивание беременности (9 %).

Фетоскопия — осмотр плода фиброоптическим эндоскопом, введенным в амниотическую полость через переднюю стенку матки. Метод позволяет осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести биопсию. Фетоскопия сопровождается высоким риском прерывания беременности и технически сложна, поэтому имеет ограниченное применение.

Современные технологии позволяют осуществлять биопсию кожи, мышц, печени плода для диагностики генодерматозов, мышечных дистрофий, гликогенозов и других тяжелых наследственных заболеваний. Риск прерывания беременности при применении инвазивных методов пренатальной диагностики составляет 1—2%.

Доимплантационная диагностика серьезных наследственных болезней стала возможной в последнее десятилетие благодаря разработке технологии экстракорпорального оплодотворения и использования полимеразной цепной реакции для получения множественных копий эмбриональной ДНК. На стадии дробления оплодотворенной яйцеклетки (бластоцисты), когда зародыш состоит из 6—8 отдельных клеток, методами микроманипуляции отделяется одна из них для выделения ДНК, ее мультипликации и последующего анализа с помощью ДНК-зондов (прай-мерная полимеразная цепная реакция, Sauthern-blot, исследование полиморфизма рестрикционных фрагментов ДНК и др.). Эта технология применена для выявления наследственных болезней — Тея-Сакса, гемофилии, миодистрофии Дюшенна, фрагильной Х-хромосомы и ряда других. Однако она доступна немногим крупным центрам и отличается очень высокой стоимостью исследования.

Разрабатываются методы выделения клеток плода (эритро-бластов, трофобластов и др.), циркулирующих в крови беременной, для проведения цитогенетических, молекулярно-генетических и иммунологических анализов в диагностических целях. Пока такая диагностика возможна лишь в тех случаях, когда в клетках крови (эритробластах) беременной имеются хромосомы или гены плода, например Y-хромосома, ген резус-фактора у резус-отрицательной женщины, антигены системы HLA, унаследованные от отца.

Дальнейшее развитие и распространение методов пренаталь-ной диагностики наследственных заболеваний позволят значительно снизить частоту наследственной патологии новорожденных.

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. Генные болезни — это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. В настоящее время описано более 3 тыс. таких наследственных болезней.

Генные болезни чаще всего проявляются наследственными дефектами обмена веществ — ферментопатиями.

Выделяются мутации структурных и функциональных генов. Мутации структурных генов подразделяются на:

1) сдвиг рамки считывания — вставка (инсерция) или выпадение (делеция) одной или нескольких пар нуклеотидов; в зависимости от места вставки или выпадения изменяется меньшее или большее число кодонов;
2) транзицию — замену одного пуринового основания на другое пуриновое или пиримидинового на другое пиримиди-новое; при этом изменяется тот кодон, в котором произошла замена;
3) трансверсию — замену пуриновых оснований на пи-римидиновые или пиримидиновых — на пуриновые; изменяется тот кодон, в котором произошла замена. Мутации структурных генов приводят к мисценс-мутациям — изменению смысла кодонов и образованию других белков — или к нонсенс-мутациям — образованию кодонов-терминаторов (УАА, УАГ, УГА), которые определяют окончание считывания информации. При мутациях структурных генов синтезируются аномальные продукты (ферменты).

Мутации функциональных генов заключаются в изменении нетранскрибируемой части молекулы ДНК, что вызывает нарушение регуляции работы структурных генов. Это может приводить к снижению или повышению скорости синтеза соответствующего белка в разной степени.

Таким образом, при генных болезнях наблюдаются два вида изменения белковых продуктов. Первая группа болезней связана с качественными изменениями белковых молекул, то есть с наличием у больных аномальных белков (например, аномальные гемоглобины), обусловленными мутациями структурных генов. Другая группа заболеваний характеризуется количественными изменениями содержания нормального белка в клетке (повышенное, пониженное), что вызвано чаще всего мутациями функциональных генов.

Одна и та же генная болезнь может быть обусловлена разными мутациями. Например, в гене муковисцидоза описано свыше 200 таких мутаций, в гене фенилкетонурии — 30. В некоторых случаях мутации в разных частях одного гена могут приводить к различным болезням (например, мутации RET-онкогена).

Генные болезни наследуются по законам Менделя в том случае, когда речь идет о полных формах, обусловленных гамети-ческими мутациями. Это могут быть новые или унаследованные от предыдущих поколений мутации. В этих случаях патологические гены присутствуют во всех клетках организма. Однако генные мутации могут возникнуть в одной из клеток на разных стадиях дробления зиготы, и тогда организм будет мозаичен по данному гену. В одних клетках у него будет функционировать нормальная аллель, а в других — мутантная. Если эта мутация доминантная, то она проявится фенотипически в соответствующих клетках и может привести к развитию болезни (вероятно, менее тяжелой формы, чем у полных мутантов). Проблема мозаичных форм генных болезней и в генетическом, и в клиническом плане исследована недостаточно.

Первичные эффекты мутантных генов могут проявляться в 4 вариантах:

1) отсутствие синтеза полипептида,
2) синтез аномального полипептида,
3) количественно недостаточный синтез полипептида,
4) количественно избыточный синтез полипептида. На основе первичного эффекта развертывается весь сложный патогенез генной болезни, проявляющийся определенной клинической картиной.

Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25 % всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45 %). Около 25 % патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10 % моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Вещества, накапливающиеся в результате отсутствия или снижения активности ферментов, либо сами оказывают токсическое действие, либо включаются в цепи вторичных обменных процессов, в результате которых образуются токсические продукты. Общая частота генных болезней в популяциях людей составляет 2—4 %.

Генные болезни классифицируются: согласно типам наследования (аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д.); в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс (нервные, глазные, кожные, эндокринные и др.); по характеру метаболического дефекта (болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др.).

Самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови. В этом случае наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных.

Типичным примером антигенной несовместимости матери и плода является несовместимость по резус-фактору. Наследование резус-фактора обусловлено тремя парами тесно сцепленных генов, расположенных в коротком плече 1-й хромосомы (1р36.2-р34), — С, D, К, имитирующих моногенное наследование. Резус-положительный фактор (Rh+) обусловлен доминантными генами (таких людей среди европейцев 85 %), а резус-отрицательный (Rh") — рецессивными (15 %). При браке женщины, имеющей резус-отрицательную группу крови, с мужчиной резус-положительной группы крови либо все дети (если мужчина гомозиготен), либо 50 % (если мужчина гетерозиготен) будут с резус-положительной группой крови. Для организма матери белки, детерминирующие резус-положительную группу крови, являются генетически чужеродными, и в ответ на парентеральное их попадание у нее вырабатываются антитела. Так как эритроциты плода чаще всего поступают в организм матери в последние недели беременности или при родах, то первая беременность обычно заканчивается благополучно. При повторной беременности сенсибилизированный материнский организм вырабатывает антитела, проникающие через плаценту в кровь плода и разрушающие резус-положительные эритроциты. У таких детей наблюдается гемолитическая болезнь новорожденных, для лечения которой производят обменное переливание крови. С каждой новой беременностью резус-положительным плодом количество антител нарастает, в результате чего гемолитическая болезнь может развиваться в ранние сроки беременностей индуцировать гибель эмбриона или плода. Отсюда понятно, что девочкам и женщинам, имеющим резус-отрицательную группу

крови, ни в коем случае нельзя переливать резус-положительную кровь, так как это может повлечь за собой бесплодие. Несовместимость матери и плода возможна и по АВО-системе групп крови.

НАРУШЕНИЯ АМИНОКИСЛОТНОГО ОБМЕНА. Наиболее часто встречающимися болезнями, связанными с нарушением аминокислотного обмена, являются фенилкетонурия и альбинизм.

В норме аминокислота фенилаланин (ФА) с помощью фермента фенилаланингидроксилазы превращается в аминокислоту тирозин, которая в свою очередь под действием фермента тирозиназы может превращаться в пигмент меланин. При нарушении активности этих ферментов развиваются наследственные заболевания человека фенилкетонурия и альбинизм.

Фенилкетонурия (ФКУ) встречается в различных популяциях людей с частотой 1:6000—1:10 000, в Беларуси — 1:6000. Она наследуется по аутосомно-рецессивному типу; больные — рецессивные гомозиготы (аа). Мутантный ген, который отвечает за синтез фермента фенилаланингидроксилазы, картирован (12q22-q24), идентифицирован и секвенирован (определена последовательность нуклеотидов).

Фенилаланин принадлежит к числу незаменимых аминокислот. Только часть ФА используется для синтеза белков; основное количество этой аминокислоты окисляется до тирозина. Если фермент фенилаланингидроксилаза не активен, то ФА не превращается в тирозин, а накапливается в сыворотке крови в больших количествах в виде фенилпировиноградной кислоты (ФПВК), которая выделяется с мочой и потом, вследствие чего от больных исходит «мышиный» запах. Высокая концентрация ФПВК приводит к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые же недели жизни у них развиваются клинические проявления заболевания. ФПВК является нейро-тропным ядом, в результате чего повышаются возбудимость, тонус мышц, развиваются гиперрефлексия, тремор, судорожные эпилептиформные припадки. Позже присоединяются нарушения высшей нервной деятельности, умственная отсталость, микроцефалия. У больных наблюдается слабая пигментация из-за нарушения синтеза меланина.

Выделяются три формы этого заболевания. Фенилкетонурия I имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, вызывается мутациями гена РАН, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы (12q24.1).

Фенилкетонурия //также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, генный дефект локализуется в коротком плече 4-й хромосомы, участке 4р15.3. Частота заболевания составляет 1:100 000. Вследствие недостаточности дигидроптеридин-редуктазы нарушается восстановление активной формы тетра-гидробиоптерина, участвующего в качестве кофактора в гидроксилировании фенилаланина, тирозина и триптофана, что приводит к накоплению метаболитов, нарушению образования предшественников нейромедиаторов катехоламинового и серотонинового ряда. В патогенезе заболевания имеет значение также снижение уровня фолатов в сыворотке крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости.

Фенилкетонурия III наследуется по аутосомно-рецессивному типу и связана с недостаточностью 6-пирувоил-тетрагидроптерина синтазы, которая участвует в синтезе тетра-гидробиоптерина из дигидронеоптерина трифосфата. Частота заболевания составляет 1:30 000. Главную роль в генезе заболевания играет дефицит тетрагидробиоптерина.

Диагностика заболевания осуществляется биохимическими методами: ещё до развития клинической картины в моче определяется ФПВК, в крови — высокое содержание фенилаланина. В родильных домах обязательно проводится скрининг-тест на фенилкетонурию.

Альбинизм встречается в разных популяциях с разной частотой — от 1:5000 до 1:25 000. Наиболее распространенная его форма — глазо-кожный тирозиназонегативный альбинизм — наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Основными клиническими проявлениями альбинизма в любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению (вызывает воспалительные заболевания кожи). У больных на коже отсутствуют какие-либо пигментные пятна, снижена острота зрения. Диагностика заболевания не представляет затруднений.

НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ. Наиболее частыми наследственными дефектами, обусловленными нарушением обмена углеводов, являются' галактоземия и мукополисахаридо-зы.

Галактоземия встречается с частотой примерно 1:100 000. В основе этого заболевания лежит недостаточность фермента га-лактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (ГФТ), переводящего га-лактозо-1-фосфат в уридиндифосфогалактозу. Генгалактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы локализован в околоцентромерном участке 2-й хромосомы (9р). Различные мутации этого локуса клинически проявляются вариантами галактоземии. С возрастом происходит компенсаторное увеличение активности фермента уридинфосфатгалактозопирофосфорилазы, способствующего метаболизму галактозы побочным путем. Одновременно несколько активизируется и галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза, причем у мальчиков в пубертатном периоде в большей степени, чем у девочек. Доказано влияние тестостерона на возрастание активности обоих ферментов, на чем основан его терапевтический эффект. Описаны случаи галактоземии с не совсем обычной клинической картиной — отсутствием поражения печени. Активность ГФТ у этих больных оказалась нормальной, но была снижена активность галактокиназы (галактоземия И). Патологические изменения были связаны с высокой концентрацией галактозы в крови и тканях. Существует описание галактоземии с дефицитом галактоэпимеразы (галактоземия III).

Галактоза поступает в организм с пищей (лактозой). В результате недостаточности фермента ГФТ происходит накопление галактозы и галактозо-1-фосфата в крови и разных тканях, выделение их с мочой, накопление в хрусталике галактитола (производное галактозы). Позже происходит нарушение обмена глюкозы в печени, почках, головном мозге вследствие угнетения активности фермента фосфоглкжомутазы. В крови снижается содержание глюкозы, а в моче появляются аминокислоты (метио-нин, цистеин и др.).

Заболевание развивается после рождения при вскармливании младенца молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизируемой галактозы. Основными симптомами заболевания являются: желтуха новорожденных, рвота и понос, приводящие к обезвоживанию организма, постепенное развитие умственной отсталости, увеличение печени и селезенки, общая дистрофия, катаракта. При лабораторном исследовании обнаруживаются галактоза и белок в моче, снижение активности галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы в эритроцитах.

Нелеченные больные погибают в первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость. Раннее лечение диетой (исключение из пищи лактозы) обеспечивает нормальное развитие детей.

Мукополисахаридозы — группа дефектов катаболизма гликоз-аминогликанов (ГАГ) с различным типом наследования (табл. 105). Так, синдромы Гурлер и Моркио наследуются по аутосом-но-рецессивному типу, синдром Хантера — по Х-сцепленному рецессивному типу. Популяционная частота их не установлена. При этом наблюдается повышенная экскреция или внутриклеточное накопление ГАГ вследствие нарушения их расщепления, обусловленного дефектами ферментов — лизосомных гидролаз. Выделяются несколько типов мукополисахаридозов. Наиболее распространен мукополисахаридоз первого типа (синдром Гурлер), обусловленный дефицитом фермента a-L-идуронидазы (локализация гена 22qll), ответственного за катаболизм кислых мукополисахаридов.