Липопротеины высокой плотности

ЛВП (их плотность находится в пределах 1,063-1,210 г/л) являются антиатерогенными липопротеи-новыми частицами, которые осуществляют обратный транспорт ХС из сосудистой стенки и макрофагов в печень, откуда он выводится из организма в составе желчных кислот. Выделяют два подкласса ЛВП: ЛВП-2 и ЛВП-3. ЛВП-3 имеют дискоидную форму, и именно они обеспечивают выведение ХС из перифе­рических клеток и макрофагов, превращаясь в ЛВП-2, сферические частицы, богатые эфирами ХС и фосфо-липидами. Апобелки апо A-I и апо А-П являются основными белками ЛВП, посредством которых ЛВП связываются с рецепторами печени.

Уровень ХС-ЛВП в плазме имеет обратную зави­симость с развитием атеросклероза, чем ниже содер­жание ХС-ЛВП, тем выше вероятность развития ате­росклероза.

 Липопротеин(а)

Лп(а) это атерогенная липопротеиновая частица с плотностью 1,051-1,082 г/мл, со средним диаметром 26 нм. Лп(а) представляет собой частицу похожую на ЛНП, но основным отличием между ними является наличие в составе Лп(а) молекулы уникального апо-белка апо(а), ковалентно связанного с молекулой апо В-100. Показано, что первичная структура активных участков апо(а) имеет 98% гомологии с молекулой плазминогена. Это структурное сходство обеспечива­ет участие Лп(а) в процессах атеротромбоза. Концентрация Лп(а) в крови человека имеет прямую зависимость с тяжестью атеросклероза в коронарных, каротидных и периферических артериях. Лп(а) рас­сматривается в качестве независимого биохимичес­кого маркера развития атеросклероза.

 Основные ферменты, рецепторы и белки-переносчики липидов. Липазы липопротеинов

Липолитическая активность, проявляющаяся после внутривенного введения гепарина, обусловлена двумя триглицеридлипазами. Внепечёночная или липопротеинлипаза (ЛПЛ) находится главным обра­зом в жировой ткани и скелетных мышцах, где она связана цепями гликозаминогликанов с поверхнос­тью капиллярного эндотелия. Она активируется апо­протеином С-П и ингибируется хлоридом натрия или протамин сульфатом. Печёночная липаза локализует­ся на поверхности эндотелиальных печёночных кле­ток, на неё не действуют активаторы и ингибиторы ЛПЛ. Обе этих триглицеридлипазы обладают также активностью фосфолипазы А, особенно печёночная липаза. Обе липазы участвуют в катаболизме липо­протеинов, обогащенных ТГ: ХМ и ЛОНП. Активность обоих липаз сопряжена с увеличением ХС-ЛВП.

Печёночная липаза, вероятно, вовлечена в катабо­лизм ремнантов, образующихся после действия липопротеинлипазы на ХМ и ЛОНП. Этот процесс происходит преимущественно в печени. Он включает

 

 

гидролиз ещё остающихся ТГ, а также ФЛ ремнант-ных частиц, приводя в результате к образованию час­тиц ЛНП. Вторая роль печёночной липазы состоит в трансформации частиц ЛВП-2 обратно в частицы ЛВП-3 посредством гидролиза ТГ и ФЛ, находящих­ся в ЛВП-2.

Предполагается, что ЛПЛ и, вероятно, печёноч­ная липаза обладают также функцией лигандов для связи с клеточными мембранами частиц липопротеи-нов, с которыми они образуют комплексы.

 Лецитин-холестерин - ацилтрансфераза

Лецитин-холестерин-ацилтрансфераза - это фер­мент, синтезирующийся в печени, но проявляющий свою активность в плазме крови, где он катализирует трансэстерификацию ХС жирной кислотой из 2 пози­ции лецитина, которая может быть моно- или поли­ненасыщенной. Молекулярный вес очищенного фер­мента - около 60 000 кД. Активность ЛХАТ в плазме крови определяется или с препаратами липопротеи-нов, или с искусственным субстратом, состоящим из смеси лецитина и свободного ХС. Активаторами фер­мента являются апо A-I, апо А-IV и апо С-Т.

В эстерификации ХС с участием ЛХАТ чаще всего используется линолевая ЖК, находящаяся во 2 пози­ции лецитина. Физиологическим субстратом ЛХАТ, как предполагается, является ЛВП-3 из-за высокого содержания в них фосфолипидов. Образующиеся в результате зрелые частицы ЛВП-2 содержат, главным образом, эстерифицированный ХС, который затем транспортируется в печень и подвергается там ката­болизму. Свободный ХС-ЛОНП и ЛН П тоже может служить в качестве субстрата для ЛХАТ. Таким обра­зом, фермент ЛХАТ также участвует в катаболизме частиц, обогащенных ТГ, посредством удаления сво­бодного ХС и лецитина с их поверхностного слоя.

  р-Гидрокси-р-метилглутарил-коэнзим А-редуктаза

ГМГ-КоА-редуктаза представляет собой гли-копротеин с молекулярным весом 97 кД, который находится в эндоплазматическом ретикулуме всех клеток, обладает способностью синтезировать ХС, в частности, клеток печени, тонкого кишечника, надпочечников и гонад. Фермент катализирует пре­вращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту. Его активность снижается конечными продуктами реакции, в том числе ХС, а также метаболитами, такими как 26-гидрокси-ХС. Эндогенный синтез ХС снижается при экспозиции клеток с ЛНП, кото­рые обеспечивают доставку к клетке ХС, тогда как ЛВП, которые осуществляют акцепцию ХС из кле­ток, оказывают обратный эффект. Фармакологи­ческие агенты, которые конкурентно ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, блокируют эндогенный син­тез ХС и посредством этого стимулируют актив­ность ЛНП-рецепторов. В результате уровень ХС-ЛНП в плазме крови снижается.

       ЛНП-рецептор

Было показано, что культивируемые фибробласты кожи от практически здоровых людей имеют на своей поверхности рецепторы, которые распознают и связы­вают апо В-100 - основной структурный апобелок ЛНП. Связанные ЛНП включаются в фибробласты в эндоцитозных везикулах. Затем эндоцитозные везику­лы становятся эндосомами, в которых ЛНП диссоции­руются от рецепторов. Последние возвращаются на поверхность клетки, а ЛНП подвергаются лизосомаль-ному перевариванию. Это приводит к деградации апо В и гидролизу эфиров ХС. Образующийся свободный ХС контролирует скорость синтеза ХС в клетке пос­редством подавления активности фермента ГМГ-КоА-редуктазы. Избыток свободного ХС реэстерифициру-ется в клетке ферментом АХАТ, которая использует для этих целей преимущественно олеиновую ЖК. Скорость синтеза ЛНП-рецепторов, таким образом, находится в обратной зависимости от внутриклеточного содержа­ния ХС.

Более недавние исследования показали, что ЛНП-рецептор представляет собой одноцепочечный трансмембранный белок с отдельными доменами (активными участками). Рецепторы синтезируются в рибосомах, в эндоплазматическом ретикулуме и гли-козилируются в аппарате Гольджи. Мутации гена, кодирующего ЛНП-рецептор, который локализуется в хромосоме 19, приводят к нарушению синтеза и/или функции ЛНП рецепторов и развитию заболевания -семейной (наследственной) ГХС.

Главная роль ЛНП-рецепторов - снабжение клеток достаточным количеством ХС, который необходим для синтеза желчных кислот, стероидных гормонов (например, кортикостероидов, половых гормонов) витамина D и нормального функционирования кле­точных мембран. Поэтому печень, половые железы, надпочечники хорошо обеспечены ЛНП-рецепторами, а печень является основным местом катаболизма ХС, опосредованного рецепторами ЛНП. ЛНП-рецепторы также связывают ремнанты ЛОНП или ЛПП, а также подфракции ЛВП, которые содержат апо Е.