Качество ветеринарных препаратов

Качество лекарственных препаратов для животных регламентируется нормативным документом Департамента ветеринарии Минсельхозпрода Российской Федерации от 17 октября 1997 г. № 13-5-2/1062 «Ветеринарные препараты. Показатели качества. Требования и нормы».

В структуре Россельхознадзора имеется Всероссийский государственный научно - исследовательский институт контроля, стандартизации и сертификации ветеринарных препаратов (ВГНКИ), являющийся ведущим экспертным органом по качеству лекарственных средств и кормовых добавок для животных.

К ветеринарным препаратам, рассматриваемым указанным нормативным документом, относятся:

а) вакцины, сыворотки, диагностикумы, пробиотики, препараты микробиологического синтеза, корма и др. биологические препараты, применяемые для профилактики, лечения и диагностики болезней животных;

б) лекарственные средства, используемые для лечения, профилактики заболеваний и повышения продуктивности животных, а также средства, применяемые при искусственном осеменении животных, антисептики, дезинфектанты, моющие средства, дератизациды, корма, кормовые добавки и средства ухода за животными.

Показатели качества подразделяются на показатели назначения, надежности, технологичности, безопасности, эффективности использования, эргономические, эстетические, патентно - правовые, качественные характеристики.

В соответствии с используемыми методами испытаний показатели качества биологических и фармакологических препаратов условно подразделяются на органолептические, биологические, физико - химические и комплексные.

Внешний вид, прозрачность, цветность, лекарственная форма - показатели, характеризующие качество и товарный вид препарата; определяются визуально.

Цвет формируется за счет цвета ингредиентов в препарате. Форма, прозрачность и наличие осадка определяются физико - химическими свойствами препарата. При разработке препаратов нормативные значения данного показателя как правило, не программируются. Фактические данные внешнего вида закладываются в НД на препарат. Допустимо изменение отдельных характеристик внешнего вида в процессе хранения препарата, если эти изменения не влекут за собой снижение других нормативов качества препарата.

Механические включения - показатель качества препарата, определяется визуально. По п. 5.3 и ГФ XI, 2 т., стр. 142.

Стерильность (бактериальная обсемененность) - показатель, указывающий на полное отсутствие патогенной и непатогенной микрофлоры в препарате. Нормативы стерильности (обсемененности) разрабатываются на растворы для инъекций, глазные капли, в отношении которых имеются соответствующие указания в НТД.

Для кормов, кормовых добавок общая бактериальная обсемененность - не более 500000 микробных клеток в 1 г, полное отсутствие патогенных микроорганизмов.

Испытание на микробиологическую чистоту включает количественное определение жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявление определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных препаратах.

Норматив определения общего числа бактерий (бактериальная обсемененность) разрабатывается индивидуально для каждого препарата, в зависимости от его формы и назначения (суспензия, эмульсия) методом подсчета колоний на плотных питательных средах в чашках Петри.

Для получения достоверных результатов учитывают только те чашки, на которых выросло от 30 до 300 колоний.

Токсичность - показатель, характеризующий неблагоприятное воздействие используемого препарата на животных.

Нормативы тест - дозы, концентрация раствора и способ введения препарата разрабатываются индивидуально для каждого препарата с указанием их в НД или в частных статьях.

Препарат нетоксичен, если после введения тест - дозы все животные живы в течение от 24 до 120 часов (ГФ XI 2 т., стр. 182).

В случае использования для определения токсичности препарата LD в качестве тест - дозы ЛД50, то допускается гибель половины подопытных животных.

Бактерицидное разведение - наибольшее разведение действующего вещества, способное губительно действовать на культуры микроорганизмов.

Норматив бактерицидного разведения разрабатывается для каждого препарата индивидуально методом последовательных разведении с прогрессивным уменьшением действующего вещества и указывается в НД.

Если препарат не оказывает губительного действия на культуру микроорганизма, то увеличивают концентрацию основного разведения препарата 1:20.

Спектр антимикробного действия - показатель, характеризующий микробиологическую чистоту лекарственных средств (таблетки, гранулы, растворы, экстракты, мази и др.), не стерилизуемых в процессе производства.

Средства, обладающие антимикробным действием, могут подавлять рост отдельных микроорганизмов. При разработке нормативов показателя используют 5 тест - микроорганизмов: Bacillus subtilis; Escherichia coli; Pseudomonas aeruginosa; Staphilococcus aureus; Candida albicans, которые выращивают при определенных температурных условиях и на специальных питательных средах в соответствии с НД и частными статьями.

В случае отсутствия роста тест - штаммов на соответствующих питательных средах отмечают антимикробное действие лекарственного средства.

Норматив спектра антимикробного действия определяется экспериментально для каждого препарата и указывается в НД.

Противококцидиозный индекс (ПКИ) - показатель, характеризующий кокцидиостатическую активность (эффективность) препаратов, при применении которых повышается сохранность животных при кокцидиозах.

Норматив ПКИ определяется экспериментально и отражается в НД.

Активность препарата выражается в баллах: чем больше величина показателя ПКИ, тем выше противококцидиозная эффективность препарата. ПКИ осарсола, фуразолидона, сулькокцина соответственно составляет 96, 70, 62 (невысокая эффективность), а ПКИ кокцидиовита, кокцидина - 198, 195 (высокая эффективность). Предельная величина 200.

Пирогенность - показатель, указывающий способность препарата в тест - дозе не вызывать патологического повышения температуры у животного.

Норматив тест - дозы инъекционного препарата до 10 куб. см, но может быть и другая тест - доза, если есть указания в частной статье.

Повышение температуры у кролика не должно быть более, чем на 0,6 ⁰C в сумме повышения температур у трех кроликов не более 1,4 ⁰C.

В частной фармакопейной статье могут быть указаны другие пределы отклонения температуры. Препарат должен быть непирогенным (ГФ XI, 2 т., стр. 183).

Биологическая активность - показатель сугубо индивидуальный для каждой группы препаратов и разрабатывается экспериментально.

Нормативы и требования определения биологической активности заложены в ТУ и частных статьях, в которых конкретно определены лабораторные животные, количество их, тест - доза и др. нормативы (ГФ XI, 2 т., стр. 165).

Подлинность активнодействующего и вспомогательного вещества - показатель, который определяется экспериментально посредством физико - химических методов.

Нормативы подлинности препаратов устанавливаются индивидуально методом использования специальных реактивов и методик, а также хроматографии в сравнении со стандартом; тонкослойной или жидкостной хроматографии.

Показатель подлинности индивидуален для каждого препарата, указывается в НД и частных статьях (ГФ XI, 1 т., стр. 159).

Герметичность упаковки, целостность - показатель, характеризующий состояние упаковки препарата; определяется визуально.

Норматив показателя разработан для каждого препарата согласно ГОСТ 17768-80 "Средства лекарственные. Упаковка. Маркировка. Транспортирование", ГОСТ 12301-81 "Коробки из картона, бумаги и комбинированных материалов".

Для реактивов и особо чистых веществ - ГОСТ 3885-73 "Реактивы. Особо чистые вещества. ТУ".

Упаковка должна обеспечивать защиту препарата от повреждений и потерь, сохранность и неизменяемость свойств в течение установленных сроков годности; защиту окружающей среды (ГФ XI 2 т., стр. 381).

Герметичность упаковки аэрозольных препаратов определяют методом погружения баллона без колпачка в воду.

Нормы времени установлены для стеклянных баллонов не менее 15 - 30 мин. и не более; для металлических - не менее 10 минут и не более 20 минут. Толщина слоя воды над штоком клапана должна быть не менее 1 см - не должно наблюдаться выделение пузырьков (ГФ XI, 2 т., стр. 137).

Массовая доля действующего вещества - показатель, характеризующий количество вещества, входящего в состав препарата.

Нормативы показателя разрабатываются экспериментально для каждого препарата индивидуально согласно НД.

При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы и другие вспомогательные вещества, указанные в частных статьях.

Норматив их не должен превышать следующих концентраций: для веществ, подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу - 0,5%; сернистого ангидрида или сульфита, бисульфита или метасульфита калия или натрия - 0,2%.

Лекарственные препараты для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных, спинномозговых введений, а также при разовой дозе, превышающей 15 куб. см, не должны содержать консервантов (ГФ XI, 2 т., стр. 140).

Отклонение в содержании действующих веществ в 1 куб. см суспензии не должно превышать +/- 10% (ГФ XI, 2 т., стр. 154).

Распадаемость - показатель, указывающий время распадаемости препарата (вещества), которое должно быть указано в НД или частных статьях.

Норматив распадаемости разрабатывается индивидуально для каждого препарата (таблетки) и закладывается в НД.

При отсутствии указаний в частных статьях таблетки должны распадаться в течение не более 15 минут; таблетки, покрытые оболочкой, - не более 30 минут. Кишечно - растворимые таблетки не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлористоводородной (0,1 моль/л) и после промывания водой должны распадаться в растворе натрия гидрокарбоната (pH от 7,5 до 8,0) в течение не более 1 часа, если нет других указаний в частной статье (ГФ XI, 2 т., стр. 156, 158).

Фенольный коэффициент (ФК) - показатель, выражающий отношение концентрации растворов исследуемого вещества к концентрации фенола (в разведениях), дающих в равный промежуток времени при одинаковой температуре равнозначный дезинфекционный эффект.

Методика установления ФК такая же, как и определение бактерицидного разведения. Делают бактерицидное разведение препарата (дезинфицирующего средства) и разведение карболовой кислоты (фенола).

Нормативы фенольного коэффициента устанавливаются экспериментально для каждого препарата индивидуально и указываются в НД.

Концентраци я водородных ионов (pH) - показатель уровня соотношения ионов H+ и OH - в жидких формах препаратов (см. п. 5.22).

Растворимость (мин./куб. см; с/куб. см) - под растворимостью подразумевают способность препарата (действующего вещества) растворяться в стандартных условиях за определенное время в объеме растворителя, т. е. препарат из твердой фазы должен перейти в жидкую (ГФ XI 1 т., стр. 175).

Препараты по степени растворимости в воде различаются:

- очень легко растворим - 1 г препарата в 1 куб. см растворителя без образования хлопьев в течение 2 - 3 минут;

- легко растворим - 1 г препарата в 1,1 - 10 куб. см растворителя;

- растворим - 1 г препарата в 10,1 - 30 куб. см растворителя;

- умеренно растворим 1 г препарата в 30,1 - 100 куб. см растворителя;

- мало растворим - 1 г препарата в 100,1 - 1000 куб. см растворителя;

- очень мало растворим - 1 г препарата в 1000,1 - 10000 куб. см растворителя;

- практически не растворим - 1 г препарата в более 10000 куб. см растворителя.

Для медленно растворимых препаратов, требующих для своего растворения более 10 минут, допускается также нагревание на водяной бане до 30 град. C. Учет растворимости проводят после охлаждения раствора до 20 +/- 2 град. С и энергичного встряхивания в течение 1 - 2 минут.

Условия растворения медленно растворимых препаратов, а также для препаратов, образующих при растворении мутные растворы, указываются в НД на препараты и частных статьях.

Массовая доля влаги, % - показатель, характеризующий содержание свободной и связанной воды в лиофинизированном препарате или препарате, высушенном при повышенных до определенного предела значений температур. Показатель определяется физико - химическими методами по ГОСТ 24061-89 "Препараты биологические. Метод определения влажности" и ГФ XI, 2 т. стр. 177. Массовая доля влаги биологических препаратов должна быть не более 3%. Для кормов массовая доля влаги должна составлять не более 14%; порошков - до 15%; кристаллических веществ - до 2%. Допускаются отклонения, которые разрабатываются индивидуально к каждому препарату и указываются в НД или фармакологических частных статьях (ГФ XI, 2 т. стр. 161).

Массовая доля золы - показатель, указывающий допустимые нормы золы в препарате. Норматив разрабатывается экспериментально для каждого препарата.

Нормы массовой доли золы и методы определения включены в ТУ или в частных статьях (ГФ XI 2 т., стр. 24).

Стабильность эмульсии - показатель, характеризующий допустимые плотности дисперсной фазы препарата к плотности дисперсионной среды (воды определенной жесткости).

Эмульсии бывают двух типов: масло / вода и вода / масло. Норматив стабильности эмульсии разрабатывается экспериментально для каждого препарата согласно требованиям действующих НД, который должен обеспечивать высокое качество препарата и лечебную эффективность при применении.

Основными критериями (требованиями) оценки эмульсии являются: время устойчивости водной эмульсии - не должна расслаиваться (креолин 1 - 2 мин. при центрифугировании при 60 об./мин.); шампуни стойкие - 15 минут; купочные средства - более 15 минут (ГФ XI, 2 т., стр. 161).

Объем образуемой пены - показатель, характеризующий образование пены при встряхивании препарата в аэрозольной форме в течение 1 - 2 минут.

Аэрозоли представляют двухфазную (газ и жидкость) или трехфазную (газ, жидкость и твердое вещество) системы.

Препараты из аэрозольной упаковки получают в виде диспергированных в газовой среде жидких и твердых частиц, пен и пленок.

Норматив показателя разрабатывается для каждого препарата индивидуально и зависит от состава и соотношения лекарственных и вспомогательных веществ, а также назначения к применению.

Высота образуемой пены должна быть в пределах 5 см, но могут быть отклонения, которые отражаются в частных статьях.

Пенообразующую способность определяют по ГОСТ 22567.1-74 "Средства моющие синтетические. Метод определения пенообразующей способности".

Стабильность пены - это показатель, характеризующий неспадаемость пены, т. е. время, в течение которого пена сохраняет свою структуру. Этот показатель является обязательным для препаратов в аэрозольном состоянии. Нормы стабильности пены разрабатываются индивидуально для каждого лечебного препарата.

Средним показателем стабильности пены считается неспадаемость пены препарата в течение двух и более часов. Если имеются некоторые отклонения от этого показателя, то они отражаются в частных статьях.

Выход содержимого в единицу времени - это процент выхода содержимого баллона для ингаляционных и аэрозольных препаратов, который определяется методом взвешивания до и после распыления содержимого в единицу времени.

Нормативы процента выхода содержимого баллона определяются экспериментально для каждого препарата и зависят от величины частиц действующего вещества, от давления в баллоне, а также других показателей, характеризующих качество препарата.

При количественном определении действующих веществ отклонения их содержания от прописки не должно превышать +/- 15%, если нет других указаний в частных статьях (ГФ XI, 2 т., стр. 137).

Средняя масса сухих лекарственных средств для парентерального применения, препаратов для инъекций, суспензий определяется путем взвешивания 20 предварительно вскрытых образцов с точностью до 0,001 г (ГФ XI, 2 т., стр. 142).

Норматив показателя разрабатывается индивидуально для каждого препарата согласно действующим НД. Отклонение средней массы таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой) допускается в следующих пределах:

для таблеток массой 0,1 г и меньше +/- 10,0%;

для таблеток массой более 0,1 г и менее 0,3 г +/- 7,5%;

для таблеток массой 0,3 г и более +/- 5,0% от средней массы таблетки.

Масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на +/- 15% (ГФ XI, 2 т., стр. 154).

Соли тяжелых металлов - минимально допустимый уровень (МДУ) солей тяжелых металлов (в мг/кг корма) указан в НД "Временный максимально допустимый уровень (МДУ) содержания некоторых химических элементов и госсипола в кормах для сельскохозяйственных животных", утвержденном ГУВ МСХ 07.08.87 (см. таблицу 4).

Нормативы МДУ солей тяжелых металлов разрабатываются экспериментально для каждого препарата (корма) с учетом вида с/х животных.

Размер частиц - показатель дисперсного состояния препарата (мази, порошки, эмульсии), от которого зависят эффективность и токсичность терапевтического воздействия и скорость резорбции в желудочно - кишечном тракте.

Нормативы размера частиц определяются соответствующим размером отверстия сит, через которые полностью проходит измельченный препарат, и разрабатываются индивидуально для каждого препарата. Нормативы размера частиц препаратов обычно указываются в частных статьях (ГФ XI, 2 т., стр. 146).

Седиментационная устойчивость - показатель, характеризующий время оседания коллоидных или твердых частиц в суспензиях.

Нормативы седиментационной устойчивости разрабатываются экспериментально для каждого препарата и зависят от величины частиц, времени оседания их при определенных температурных условиях, и отражаются в НД и частных статьях (ГФ XI, 2 т., стр. 154).

Содержание талька - тальк используется в качестве вспомогательного вещества для улучшения текучести таблетируемых смесей и уменьшения прилипания таблеток к прессующим поверхностям.

Норматив содержания талька разрабатывается для каждого вида таблеток индивидуально согласно НД, но количество талька не должно превышать 3% за исключением отдельных случаев, указанных в частных статьях (ГФ XI, 2 т., стр. 155).

Безопасность работы при использовании. Номенклатуру требований безопасности работы определяют с учетом опасных и вредных факторов в соответствии с ГОСТ 12.0.003-74 "Опасные и вредные производственные факторы. Классификация".

В зависимости от особенностей препарата и производственного процесса должны быть включены указания на класс опасности препарата или его ингредиентов и меры безопасности.

Нормативы безопасности для препаратов, содержащих в своем составе опасные химические, минеральные компоненты, или при использовании таких компонентов в процессе производства (в качестве примера), следующие:

- для алюминия гидрата окиси ПДК в воздухе рабочей зоны - 6 мг/куб. м;

- биовита ПДК (по хлортетрациклину) - 0,1 мг/куб. м;

- лизина кормового кристаллического ПДК - 5 мг/куб. м, что по ГОСТ 12.1.007-76 "Вредные вещества" соответствует 4-му, 2-му и 3-му классу опасности.

Производственный процесс должен быть организован в соответствии с требованиями ГОСТ 12.3.002-75 "Процессы производственные. Общие требования безопасности", а производственное оборудование соответствовать требованиям ГОСТ 12.2.003-91 "Оборудование производственное. Общие требования безопасности.

Средства защиты работающих должны соответствовать требованиям ГОСТ 12.4.011-89 "Средства защиты работающих. Общие требования и классификация", а обучение работающих безопасности труда должно быть организовано в соответствии с требованиями ГОСТ 12.0.004-79 "Организация обучения работающих безопасности труда. Общие положения".

Меры пожаровзрывобезопасности при производстве препарата должны соответствовать требованиям ГОСТ 12.1.041-83 "Пожаровзрывобезопасность горючих пылей. Общие требования", ГОСТ 12.1.011-78 "Смеси взрывоопасные. Классификация и методы испытаний".

Воздействие на окружающую среду - показатель, характеризующий вероятность вредных воздействий препарата на окружающую среду при производстве и применении. Контроль за содержанием вредных веществ проводят в соответствии с требованиями ГОСТ 17.2.3.02-78. "Охрана природы. Атмосфера. Правила установления допустимых выбросов вредных веществ промышленными предприятиями". Нормы концентрации вредных веществ в воздухе рабочей зоны должны быть организованы в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.005-88 "Воздух рабочей зоны", а для растительности и N животного мира принимают при расчетах ПДВ (ВСВ) только в тех случаях, когда они являются более жесткими, чем ПДК, утвержденные Министерством здравоохранения РФ.

ПДВ - предельно допустимый выброс,

ВСВ - суммарный выброс вредных веществ.

Для всех препаратов должны быть способы и меры безопасности при утилизации (автоклавирование, сжигание, кипячение, химическая нейтрализация) продукции после истечения срока годности, не выдержавшей контрольных испытаний, или при хранении по назначению и после ее использования.

Федеральные санитарные правила, нормы и гигиенические нормативы - "1.1. Гигиена, токсикология, санитария. Гигиенические нормативы, содержание пестицидов в объектах окружающей среды (перечень). ГН 1.1.546-96". Издание официальное. Госкомсанэпиднадзор России, Москва 1996 г.

Срок годности - показатель, характеризующий период времени, в течение которого препарат при определенном оптимальном температурном режиме и других условиях (способа и вида упаковки) сохраняет свои физико - химические и биологические свойства, указанные в нормативно - технической документации.

Нормативы срока годности препаратов разрабатываются в течение проведения эксперимента для каждого препарата индивидуально.

Препараты должны сохранять свою эффективность в течение срока годности. Не допускается продление срока годности импортных препаратов (Инструкция Минздрава СССР от 02.09.85 N 37). Продление срока годности отечественных препаратов осуществляется в случае наличия указаний или согласно НТД.

Температура хранения - показатель, характеризующий условия хранения, при которых обеспечивается сохранность качества препарата, установленная нормативным документом на данный препарат в течение гарантийного срока хранения. Норматив температуры хранения устанавливается, исходя из экспериментальных данных хранения образцов препарата при различных температурах и указывается в НД на препарат.

Термостабильность - показатель, характеризующий скорость снижения активности биологического препарата при заданном температурном режиме. Определяется экспериментально. Норматив термостабильности индивидуален для каждого препарата и влияет непосредственно на качество и эффективность препарата при его применении.

Нарушение законодательства Российской Федерации при обращении лекарственных средств влечет за собой ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации. Рассмотрим применение норм административного, гражданского и уголовного права в сфере обращения лекарственных средств для животных.

Производитель лекарственного препарата обязан возместить вред, причиненный здоровью граждан вследствие применения лекарственного препарата, если доказано, что:

1) лекарственный препарат применялся по назначению в соответствии с инструкцией по применению лекарственного препарата и причиной вреда явился ввод в гражданский оборот недоброкачественного лекарственного препарата;

2) вред здоровью причинен вследствие недостоверной информации, содержащейся в инструкции по применению лекарственного препарата, изданной производителем лекарственного препарата.

В случае, если вред здоровью граждан причинен вследствие применения лекарственного препарата, пришедшего в негодность в результате нарушения правил хранения лекарственных средств, правил оптовой торговли лекарственными препаратами, правил отпуска лекарственных препаратов, правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов, возмещение вреда осуществляется соответственно организацией оптовой торговли лекарственными средствами, аптечной организацией, индивидуальным предпринимателем, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность.

Использованная литература

1. Соколов, В. Д. Ветеринарная фармация: учебник/ В. Д. Соколов. - СПб.: Лань, 2011. - 512 с.

2. Закон РФ от 14.05.1993 № 4979-1 «О ветеринарии»; (в ред. Федеральных законов от 30.12.2001 N 196-ФЗ, …, от 13.07.2020 N 194-ФЗ, от 08.12.2020 N 429-ФЗ) Закон РФ от 14.05.1993 N 4979-1 (ред. от 24.04.2020)

3. Государственная фармакопея РФ, 12-е изд. ч.1. Изд. Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2007. - 704 с.

4. Государственная фармакопея Х1 издание, выпуск 1. М. Медицина 1987. – 336 с.

5. Постановление Правительства РФ от 22.12.2011 N 1081 (ред. от 28.11.2020) "О лицензировании фармацевтической деятельности" (вместе с "Положением о лицензировании фармацевтической деятельности")