Будущие исследования и специализированная терапия ПРЛ

В будущем прогресс в генетических и биологических исследованиях, вероятно, сделает возможной «индивидуализацию» терапии для отдельных пациентов. Как ни один препарат нельзя признать лучшим для лечения всех пациентов с ПРЛ, так и ни один терапевтический подход не может быть лучшим для всех, несмотря на попытки их сравнивать. Терапевты должны направлять различные методики лечения на удовлетворение различных потребностей пациентов, а не пытаться применять фантастический лучший подход ко всем. Например, пограничные пациенты с серьезной склонностью к суицидальному поведению или нанесению себе увечий могут изначально лучше реагировать на когнитивно-поведенческие подходы, такие как ДПТ. Более высокоактивные пациенты обычно лучше воспринимают психодинамические программы. Финансовые или временные границы зачастую говорят в пользу сокращенных видов терапии, в то время как повторяющиеся деструктивные модели поведения могут диктовать необходимость долгосрочного и более интенсивного лечения.

Подобно тому как в большинстве медицинских специальностей (например, в офтальмологии) сформировались подобласти для более сложных ситуаций или частей органа (например, сетчатка, роговица), оптимальное лечение ПРЛ может двигаться в том же направлении. Скажем, специализированные центры лечения ПРЛ с опытными профессионалами, получившими специальное образование, могли бы предложить более эффективные режимы лечения.

 

Глава 9. Лекарственные препараты: наука и перспективы

 

Одна таблетка делает тебя больше, другая – меньше…

Из песни «Белый кролик» Jefferson Airplane

 

Врачи – это люди, которые прописывают лекарства, о которых мало знают, чтобы лечить болезни, о которых знают еще меньше, людям, о которых не знают совсем ничего.

Вольтер

 

В то время как психотерапия признается основным методом преодоления ПРЛ, большинство планов лечения включают рекомендации по применению лекарственных препаратов. Тем не менее вопрос о приеме медикаментов зачастую представляет собой непростую дилемму для пациентов с ПРЛ. Некоторых очаровывает соблазнительное обещание того, что лекарства «исцелят» их «пограничность». Другие боятся, что их превратят в зомби, и противятся приему любых препаратов. Поскольку ученым пока не удалось выделить бациллу пограничности, нет никакого «антибиотика», который лечил бы все аспекты ПРЛ. Однако медикаменты полезны для лечения связанных симптомов (например, антидепрессанты от депрессии) и для укрощения саморазрушительных проявлений характера, таких как импульсивность.

Несмотря на сетования Вольтера, врачи все больше и больше узнают о том, как и почему лекарства вылечивают заболевание. Новые открытия в генетике и нейробиологии ПРЛ помогают нам понять, как и почему эти препараты могут быть эффективны.

 

Генетика

 

Конечно, споры о врожденном и приобретенном в отношении причин физических и психических заболеваний бушуют уже на протяжении десятилетий, но наращивание знаний о наследственности, генетическом картировании и молекулярной генетике за прошедшую четверть века позволило нам лучше понять роль природы. Один из подходов к этой дискуссии предполагает исследование близнецов: идентичные близнецы (обладающие одинаковым набором генов), принятые на воспитание в разные семьи, изучаются спустя некоторое количество лет на предмет заболевания. Если один из близнецов проявляет признаки ПРЛ, вероятность того, что и другой, воспитанный в иной обстановке, также получит диагноз ПРЛ, составляет от 35 до 70 % в отдельных исследованиях, что придает больше веса аргументу о врожденных причинах[142]. Специфические пограничные черты, такие как тревожность, эмоциональная лабильность, суицидальные наклонности, импульсивность, злость, охота за острыми ощущениями, агрессия, когнитивные искажения, путаница с идентичностью и проблемы в отношениях, тоже могут быть во многом обусловлены генетически.

Наследственность также касается и членов семьи. Среди родственников людей с ПРЛ обычно чаще встречаются перепады настроения, повышенная импульсивность, злоупотребление наркотиками и алкоголем и расстройства личности, особенно ПРЛ и антисоциальное расстройство[143].

Наша человечность берет начало в сложной и уникальной цепочке хромосом, которые формируют индивидуальность. Хотя один конкретный ген сам по себе не решает нашу судьбу, комбинация кодов ДНК на различных хромосомах все же играет роль в уязвимости к болезни. Отдельные гены уже были ассоциированы с болезнью Альцгеймера, раком груди и другими заболеваниями; тем не менее другие локусы хромосом и факторы окружающей среды тоже имеют определенное значение. Молекулярная генетика идентифицировала конкретные изменения в генах (полиморфизмы), которые связаны с ПРЛ. Любопытно, что те же гены влияют на выработку и обмен нейромедиаторов: серотонина, норэпинефрина и дофамина. Эти вещества способствуют коммуникации между клетками мозга и влияют на включение и выключение определенных генов. Было установлено, что изменения в перечисленных нейромедиаторах связаны с расстройствами пищевого поведения, дерегуляцией импульсов и чувствительностью к боли.

 

Нейроэндокринология

В пограничную патологию вовлечены и другие эндокринные (гормональные) нейромедиаторы. Нарушение регуляции NMDA (N-метил-D-аспартат) было отмечено при ПРЛ и при некоторых других заболеваниях и связано с диссоциацией, эпизодами психоза и повреждением когнитивных способностей[144]. Нарушения в опиоидной системе организма (связанные с эндорфинами) были доказаны при ПРЛ и привязаны к диссоциативному опыту, болевой чувствительности (особенно среди индивидов, наносящих себе ранения) и злоупотреблению опиатами[145]. Ацетилхолин – еще один нейромедиатор, влияющий на память, внимание, обучаемость, настроение, агрессию и сексуальное поведение и связанный с ПРЛ[146].

Хронический или повторяющийся стресс может также нарушить нейроэндокринный баланс. Стресс активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA), которая выделяет кортизол и активирует иммунную систему организма. В обычной ситуации острого стресса эта система активирует продуктивные механизмы «бей или беги». Внутренний механизм обратной связи действует как термостат, чтобы затем выключить ось и вернуть организм в состояние равновесия. Тем не менее продолжающийся стресс нарушает этот регенеративный цикл, и стрессовая реакция продолжается и не ослабевает, оказывая негативный эффект на тело, в том числе сокращая характерные зоны мозга. Эта модель развития наблюдается при нескольких расстройствах, включая ПРЛ, ПТСР, глубокую депрессию и некоторые тревожные расстройства.

 

Неврологические нарушения

Нарушения в работе мозга часто ассоциируются с ПРЛ. Множество пациентов с ПРЛ переживали травмы головы, энцефалит, эпилепсию, проблемы с обучаемостью, имели ненормальные показатели ЭЭГ (электроэнцефалограмма, мозговые волны), расстройства сна и незначительные аномальные неврологические «мягкие признаки»[147][148].

Сложные методы картирования мозга – фМРТ (функциональная магнитно-резонансная терапия), КТ (компьютерная томография), ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография) и ОФЭКТ (однофотонная эмиссионная компьютерная томография) – объяснили некоторые анатомические и физиологические отклонения, связанные с ПРЛ. Как уже было отмечено (см. главу 3), результаты исследований показывают чрезмерную активность частей мозга, связанных с эмоциональными реакциями (лимбическая система) и включающих такие мозговые структуры, как миндалина, гиппокамп и мозговая извилина, и в то же время подчеркивают снижение активности внешних частей мозга, связанных с исполнительным мышлением и контролем, таких как префронтальная кора[149].

 

Соображения на будущее

С учетом такого прогресса в генетике и нейробиологии ученые в конце концов сумеют более точно выделить подтипы различных проявлений патологии, и, основываясь на этом знании, врачи смогут более точно «модифицировать» то или иное лекарство под конкретного пациента. Проведем аналогию: наше нынешнее понимание психических заболеваний сравнимо с нашим пониманием инфекций в начале и середине 1990-х, до того как врачи научились компетентно культивировать инфицирующие агенты. В то время общепризнанным считалось, что все антибиотики одинаково эффективны – пенициллин был таким же действенным для всех пациентов с инфекцией, как и любой другой антибиотик. Тем не менее, когда ученые открыли, как культивировать отдельные штаммы бактерий и устанавливать их чувствительность к тем или иным антибиотикам, врачи начали прописывать конкретные препараты, наиболее эффективные при конкретной болезни. Иначе говоря, врачи теперь не просто лечат инфекцию или пневмонию, они борются с конкретным штаммом, staphylococcus aureus.  Аналогично можно надеяться, что в будущем мы научимся «культивировать» психиатрические заболевания и выбирать лучшее лечение. Мы будем иметь дело с уникальной биологией индивида, а не просто с диагнозом. В результате концепция «недокументированного использования» (когда лекарство прописывается при заболевании, при котором оно не одобрено по инструкции) уйдет в прошлое, поскольку препарат будет действовать на конкретный биологический процесс, а не на тот или иной диагноз.

 

Препараты

 

Открытия в бурно растущих сферах генетики и физиологии мозга привели к появлению новых лекарств от многих физических и психических заболеваний. Огромный прогресс был достигнут в фармакологии, особенно в области биотехнологии; короче говоря, за последние 20 лет появилось множество психотерапевтических препаратов, и некоторые из них доказали свою эффективность при ПРЛ. Хотя ни один из них не нацелен конкретно на лечение ПРЛ, исследования показали, что три основных класса препаратов – антидепрессанты, нормотимики и нейролептики (антипсихотические средства) – приводят к улучшению многих препятствующих адаптации видов поведения, связанных с этим расстройством[150].

 

Антидепрессанты

В большинстве исследований рассматривалось применение антидепрессантов, особенно ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС или ИОЗС). К ним относятся, в частности, «Прозак» (флуоксетин), «Золофт» (сертралин), «Паксил» или «Пексева» (пароксетин), «Лювокс» (флувоксамин), «Селекса» (циталопрам) и «Лексапро» (эсциталопрам – относится к циталопраму). Как и ожидалось, эти препараты продемонстрировали эффективность при нестабильности настроения и связанных с ней симптомах депрессии, таких как ощущение опустошенности, чувствительность к отказу и тревожность. Кроме того, было доказано, что ИОЗС снижает неуместные вспышки злости и плохого настроения, агрессивное поведение, деструктивную импульсивность и стремление ранить себя, причем даже в отсутствие симптомов депрессии. Во многих исследованиях для позитивного эффекта требовалась повышенная по сравнению с обычной доза этих препаратов (например, >80 мг «Прозака» или >200 мг «Золофта» в день). Связанная группа препаратов, ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН), не была изучена так же тщательно, однако может оказывать аналогичное положительное воздействие. Эта группа включает в себя «Эффексор» (венлафаксин), «Пристик» (десвенлафаксин – относится к венлафаксину) и «Симбалту» (дулоксетин).

Более старые антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), также были изучены. ТЦА включают в себя «Элавил» (амитриптилин), «Тофранил» (имипрамин), «Памелор» или «Авентил» (нортриптилин), «Вивактил» (протриптилин), «Синекван» (доксепин), «Норпрамин» (дезипрамин), «Асендин» (амоксапин), «Сурмонтил» (тримипрамин) и другие. Эти препараты в целом продемонстрировали меньшую эффективность и в некоторых случаях ухудшали эмоциональный контроль. Таким образом, пациент с диагнозом ПРЛ должен с осторожностью относиться к прописанным препаратам группы ТЦА.

ИМАО – из этой группы в США чаще всего применяются «Нардил» (фенелзин) и «Парнат» (транилципромин) – продемонстрировали эффективность при ПРЛ, сравнимую с ИОЗС. Однако ИМАО обычно дают больше побочных эффектов, более опасны при передозировке и требуют придерживаться пищевых и сопутствующих ограничений, а потому прописываются гораздо реже.

 

Нормотимики

Эта группа препаратов включает в себя литий – встречающийся в природе элемент – и противосудорожные препараты: «Депакот» (вальпроат), «Тегретол» (карбамазепин), «Трилептал» (окскарбазепин – относится к карбамазепину), «Ламиктал» (ламотригин) и «Топамакс» (топирамат). Согласно рекомендациям Американской психиатрической ассоциации, нормотимики предназначаются для дополнительного лечения, когда ИОЗС или другие средства неэффективны или эффективны лишь частично. Эти лекарства в обычных дозах помогают стабилизировать настроение, снижают тревожность и улучшают контроль импульсивности, агрессии, раздражительности и злости. «Нейронтин» (габапентин), «Дилантин» (фенитоин), «Габатрил» (тиагабин), «Кеппра» (леветирацетам) и «Зонегран» (зонисамид) также входят в эту группу препаратов, но их эффективность при ПРЛ пока исследована недостаточно.

 

Нейролептики

Эти препараты рекомендуются для первичного лечения когнитивно-перцептивных искажений у пациентов с ПРЛ. Основные мишени нейролептиков: паранойя, диссоциативные симптомы и чувство нереальности происходящего (критерии 9 в DSM-IV-TR – см. главу 2). В сочетании с ИОЗС эти лекарства, обычно в дозировках меньше нормальных, ослабляют чувства злости и агрессивности, стабилизируют настроение, снижают тревожность и обсессивное мышление, импульсивность и сверхчувствительность в межличностных отношениях.

Первые исследования проводились со старыми нейролептиками, такими как «Торазин» (хлорпромазин), «Стелазин» (трифлуоперазин), «Трилафон» (перфеназин), «Халдол» (галоперидол), «Наван» (тиотиксен) и «Локситан» (локсапин). Более новые препараты, называемые атипичными антипсихотиками, также продемонстрировали эффективность, имея при этом менее сложные побочные действия. В их число входят «Зипрекса» (оланзапин), «Сероквель» (кветиапин), «Риспердал» (рисперидон), «Абилифай» (арипипразол) и «Клозарил» (Клозапин). Другие препараты из этой группы – «Инвега» (палиперидон – относится к рисперидону), «Фанапт» (илоперидон), «Сафрис» (азенапин) и «Геодон» (зипрасидон) – либо еще не изучены, либо показывают противоречивые результаты.

 

Анксиолитики

Анксиолитики, хоть и помогают при острой тревоге, но, как оказалось, повышают импульсивность и могут стать предметом злоупотребления и привыкания. Эти транквилизаторы, в основном относящиеся к классу, известному как бензодиазепины, включают, среди прочего, «Ксанакс» (алпразолам), «Ативан» (лоразепам), «Валиум» (диазепам) и «Либриум» (хлордиазепоксид). «Клонопин» (клоназепам) – бензодиазепин более длительного действия, эффективнее воздействующий на серотонин, – успешно справлялся с симптомами агрессии и тревожности и, возможно, является единственным бензодиазепином, полезным при ПРЛ.