Исследования умственной отсталости. Генетика олигофрений, обусловленная аутосомными абберациями и генными мутациями.

 

Умственная отсталость (олигофрения)  – такое состояние организма, когда интеллект ребенка не достигает уровня развития, оптимально необходимого для данного возраста. При этом отмечается не какой-то отдельный дефицит познавательного процесса, а дезорганизация всей системы интеллектуального функционирования. Это приводит к нарушению развития лич­ности ребенка, не позволяет без специальной помощи достигнуть оптимально возможного уровня, снижает соци­альную компетенцию и качество жизни.

Частота умст­венной отсталости в популяциях развитых стран составляет 1—3%. Отмечается преоблада­ние мальчиков в 1,5-2 раза. В соответствии с международной классификацией выделяют 4 степени умственной отсталости. При легкой умственной отсталости (дебильности) IQ варьирует от 50 до 69 баллов, умеренной (легкой имбецильности) – от 35 до 49 и тяжелой (выраженной имбецильности) – от 20 до 34. При глубокой степени интеллектуального расстройст­ва (идиотии) IQ составляет менее 20 баллов. 

В настоящее время считается, что около 75% всех случаев умственной отста­лости имеет генетическое происхождение, а около 25% — экзогенное (инфекционное, травматическое, токсическое и др.) Исследования генетики умственной отсталости сопряжены с многочисленными трудностями, поскольку умственная отсталость объединяет целую группу заболеваний с разной этиологией. Тяжелые формы умственной отсталости относятся к компетенции медицинской генетики. Легкие формы являются предметом изучения психогенетиков, поскольку, по-видимому, могут быть отнесены к крайним вариантам нормальной вариативности по интеллекту.

В настоящее время установлено, что одной из частых причин глубокой умственной отсталости являются хромосомные аномалии, которые составляют около 15% от всех случаев слабоумия. Хромосомные отклонения могут возникать при изменении числа или структуры как аутосом, так и половых хромосом.

При аномали­ях аутосом умственная отсталость сильно выражена. Она часто  сочетается с различными и множественными пороками развития, включающими аномалии в строении лица, черепа, общую диспластичность телосложения, нарушения со стороны внутренних органов, костной системы, органов слуха, зрения.

Трисомия, т. е. наличие трех хромосом вместо па­ры гомологичных хромосом, возникает обычно при нарушении правильного расхождения гомологичных хромосом при образовании половых клеток (гамет). В результате при оплодотворении таких гамет могут возникать зиготы либо с тремя хромосомами, либо с одной хромосомой вместо пары гомологичных хромосом. Если речь идет об аутосомах, то наличие только одной хромосомы из пары (моносомия) несовместимо с нормальным развитием и такие зародыши погибают на ранних стадиях развития.

 

Одной из самых распространенных мутаций, связанных с нарушением набора аутосом, является трисомия по 21-й паре хромосом, вызывающая синдром Дауна ( частота  1: 700). Синдром Дауна является причиной примерно 10% всех случаев олигофрении.

Небольшая часть случаев болезни Дауна не связана с истинной трисомией. Встречаются больные, у которых имеется нормальная 21-я пара хромосом плюс определенный участок 21-й хромосомы, прикреплен­ный к другой аутосоме (транслокационная форма). При траслакоционной форме риск повторного заболевания в данной семье будет значительно повышен.

Мозаичная форма синдрома Дауна - часть клеток несут нормальный набор хромосом, часть клеток имеют лишнюю 21 хромосому.

При синдроме Дауна наблюдается множество отклонений в физи­ческом и умственном развитии: аномалии строения лица, монголоидный разрез глаз, недоразвитие челюстей, деформации ушных раковин, аномалии строения пальцев, короткая шея. Пониженный мышечный тонус и слабость сухожилий приводит к сверхгибкости суставов. Отмечаются всевозможные пороки строения внутренних органов, ос­лаблена иммунная система.  Коэффициент интеллекта колеблется от 20 до 60 баллов, средние значения равняются 40-50 баллам. Многих больных можно научить читать и писать, у них неплохо развита способность к подражанию. Скорость восприятия, психомоторная координация, пространствен­ная ориентация, как правило, не нарушены. Интересно, что память (на людей, музыку, сложные ситуации) сильно превосходит прочие способности. Отсутствуют малейшие попытки к абстрагированию. Очень плохо развиты математические способности, многие больные неспособны научиться даже простому арифметическому счету

Среди факторов риска, связанных с синдромом Дауна, следует указать на роль возраста матери (чем старше женщина, тем выше риск развития синдрома Дауна у ребенка)

Возможно рождение детей и с другими вариантами трисомии — по 13-й хромосоме (синдром Патау) и 18-й (синдром Эдвардса). Эти трисомии встречаются гораздо реже и сопровождаются настолько серьезными нарушениями нормального развития, что продолжи­тельность жизни таких детей после рождения обычно составляет лишь несколько месяцев.

На уровень умственного развития могут влиять различные наследственные нарушения обмена веществ, вызванные моногенными мутациями. Причиной умственной отсталости в таких случаях является дефект фермента. Мутантный ген характеризуется, как правило, плейотропным эффектом, т.к  нарушения метаболизма приводят к системным нарушениям развития, затрагивающим, в том числе и мозг.

Примерами аутосомно-рецессивных мутаций являются: мукополисахаридозы (нарушение обмена гликозаминогликанов), галактоземия (нарушение превращения галактозы в глюкозу), болезнь Тея-Сакса(дефект лизосом, накопление ганглиозидов в нейронах),, фенилкетонурия и многие другие. Примерами аутосомно-доминантных мутаций, нарушающих умственное развитии являются: синдром Аперта, Крузона, (оба связаны с нарушением формирования костей черепа). 

Важное значение имеет ранняя диагностика умственной отсталости при наследственных нарушениях обмена веществ. В настоящее время описано более 600 видов наследственных нарушений обмена. При большинстве из них поражается центральная нервная система, что приводит к возникновению так называемого сложного дефекта, т.е. к различным сочетаниям интеллектуальной недостаточности с поражениями двигательной системы, недоразвитием речи, нарушениями зрения, слуха, с эмоционально-поведенческими расстройствами и/или судорожными припадками Особенностью наследственных нарушений обмена является их прогрессирующее течение, особенно при отсутствии ранней диагностики и своевременных лечебно-коррекционных мероприятий.

Наиболее распространенным видом этих заболеваний является фенилкетонурия (ФКУ). Фенилкетонурия вызывается мутациями гена на 12-й хромосоме. Мутации нарушает структуру фермента, участвующего в метаболизме аминокислоты фенилаланина (фенилаланингидроксилаза). Этот фермент необходим для превращения фенилаланина в тирозин. При этом заболевании в крови накапливаются фенилаланин и продукты его неправильного обмена (фенилуксусная кислота), что приводит к повреждению развивающейся нерв­ной системы. В основном это разрушение миелина и дегенерация нервной системы губчатого типа. Возникают умственная отсталость, микроцефалия, психозы, тремор, судорожная активность. Данная мутация является рецессивной, т. е. может проявиться в фенотипе только в гомозиготном состоянии. Частота рождений больных в разных популяция различается, например, в Ирландии она составляет 16,4 случаев на 100 тысяч новорожденных, а в США – 5 случаев.

Важное значение имеет ранняя диагностика врожденных нарушений обмена методом массовых скринирующих тестов.

Особенно большое значение в изучении моногенных форм умственной отсталости в настоящее время уделяется Х-сцепленной умственной отсталости, и особенно синдрому ломкой Х-хромосомы. Клиническое проявление болезни и ломкоссть Х-хромосомы в локусе Xq27.3 обусловлены многократным увеличением тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных индивидов число этих пеовторов колеб­лется от 5 до 50. При возрастании числа CGG-повторов от 50 до 200 отмечается состояние премутации, а увеличение этого числа свыше 200 приводит к клиническим проявлениям за­болеванию. Переход от состояния премутации к полной мутации возникает только при передаче гена от матери. Отмечается корреляция между числом CGG-повторов и тяжестью клинических проявлений заболевания.

Характерными признаками этого заболевания являются нор­мальные или превышающие средние показатели массы и роста ребенка при рождении, несколько увеличенная окружность головы. Обычно это блондины со светло-голубыми глазами. Человек с синдромом ломкой Х-хромоосомы имеет ха­рактерные торчащие уши и удлиненную нижнюю челюсть,  генитальные аномалии.

У больных наблюдается умственная отсталость, их IQ лежит в пределах 35—50. Большинство пораженных индивидов социально адаптированы, контактны и доброжелательны могут выполнять несложную физическую работу. Тяжелая умственная отсталость обнаруживается примерно у 15% боль­ных. Мальчики болеют в 2—3 раза чаще, чем девочки, и забо­левание у них протекает в более тяжелой форме. В последующих поколениях заболевание протекает в более тяжелой форме.