Хромосомные заболевания. Классификация. Методы диагностики J

 

Хромосомные болезни связанны с хромосомными аберрациями: изменением количества хромосом, нарушением в строении хромосом, при этом структура генного аппарата не изменяется. Изменения количества и строения хромосом ведет к изменениям на клеточном уровне без четкого биохимического дефекта. Основные клинические проявления сводятся к морфологическим изменениям, фенотипа: наблюдаются аномалии в строении тела, различных органов и систем, мелкие дисморфии, так называемые дизэмбриогенетические стигмы.

 

Все хромосомные болезни делятся на две большие группы:

1. Изменения числа хромосом при сохранении структуры последних - геномные мутации; количество хромосом в каждой паре может уменьшаться - моносомии, или увеличиваться – трисомии, тетрасомии и т. д. Полные трисомии описаны по: 8, 9, 13, 14, 18, 21, 22, и Х-хромосомам, моносомии известны по X-хромосоме. Встречаются мозаичные моносомии по 21 и 22 хромосомам.

2. Изменения структуры хромосом при сохранении общего числа хромосом – хромосомные аберрации (транслокации, делеции, инверсии и др.), это ведет к увеличению или уменьшению хромосомного материала. В последующем приводит к множественным аномалиям развития.

 

Классификация из лекции:

Хромосомные делятся на:

1. Патология аутосом: а) количественные изменения(трисомии, моносомии редко, но может!) Даун, Эдвардс, Патау

б) качественные изменения(синдром кошачьего крика-делеции, инверсии,транслокации)

2.Половые:

а) количественные(Кляйнфельтера, Шершевского-Тернера)

б) качественные-общее количество половых хромосом не меняется! С/М Пра́дера — Ви́лли

 

Большинство хромосомных болезней являются спорадическими, возникают вследствие хромосомных аберраций в гамете здорового родителя, или в первых делениях зиготы после оплодотворения, в последнем случае возникает мозаичный вариант организма, часть клеток которого имеет нормальный хромосомный набор, другая часть клеток - аномальный Небольшая чаешь хромосомных аномалий наследуется в потомстве, при этом хромосомные аберрации у родителей сбалансированы и они фенотипически являются здоровыми. К таким сбалансированным хромосомным перестройкам относятся реципрокные транслокации, робертсоновские транслокации и перицентрические инверсии. Факторы, вызывающие хромосомные мутации, многочисленны. Физические факторы (радиация, ультрафиолетовые излучения, переохлаждения, перегревания). Химические факторы (лекарственные препараты, особенно, цитостатики, соли тяжелых металлов, алкоголь, циклические углеводороды и пр.). Биологические факторы (вирусы, бактерии, иммунные препараты). Возникновение хромосомных мутаций зависит от возраста родителей, пола, питания и других факторов. Известно, что суммарный риск иметь ребенка с трисомией по 21 хромосоме (болезнь Дауна) для женщин старше 40 лет в 60 раз выше, чем для женщин 19-24 лет. В данном случае, по-видимому, имеется старение женских гамет и нарушение процесса деления в мейозе. Основным клиническим проявлением хромосомных болезней являются множественные пороки развития, которые формируются в раннем эмбриогенезе (гистогенезе и органогенезе). После рождения выявляются признаки связанные с формированием первичных и вторичных половых признаков при нарушений половых 25 хромосом. Геномные и грубые хромосомные мутации в больших хромосомах ведут к гибели плода на ранних этапах эмбриогенеза. Мертворожденные первых 2-4 недель содержат аномалии хромосом до 70% случаев. Выживают те эмбрионы, хромосомные аберрации у которых не несут летальный эффект. Из геномных мутаций наиболее часто встречаются мутации в числе половых хромосом (болезнь Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера, трисомия по X-хромосоме) и трисомии по 21, 18 хромосомам. Хромосомные аберрации – наиболее многочисленны, клинически менее дифференцированы.

Диагностика.

1. Клинический метод

Этот метод включает жалобы больного, анамнез болезни, анамнез жизни, объективный осмотр (терапевтический), специальный осмотр (неврологический, гинекологический и др.). Как и другие группы заболеваний человека (инфекционные, опухолевые, травматические и т. д.) наследственные болезни имеют ряд характерных клинических проявлений, к ним относятся: 1. Медленное, постепенное начало болезни, больной зачастую не может назвать дату заболевания. Исключение составляет эпилепсия. Однако и при ней формирование эпилептического очага медленно - приступообразную клинику в виде припадка дает разрядка этих очагов. 2. Отсутствие видимых причин болезни; для генной патологии нужны экзогенные факторы, хотя они могут влиять на развитие наследственных заболеваний, усиливая или замедляя течение болезненного процесса. 3. Неуклонное прогрессирование. Для наследственных заболеваний, если не проводится патогенетического лечения, обычно не характерны ремиссии или улучшения. Клинические проявления быстро или медленно, но неуклонно прогрессируют. 4. Системность и двусторонность процесса. Биохимические нарушения ведут к поражению целой системы или группы органов; так, не может быть наследственного заболевания в одной руке или ноге. 5. В начале болезни отсутствует такой важный клинический симптом заболевания как боль. При наследственной патологии отсутствует первичный механизм боли, они могут появиться вторично из-за наступающих изменений в организме. Так, при миопатии боли появляются при развитии вторичных контрактур в суставах, при гепато- церебральной дистрофии боли в области печени появляются при развитии гипертрофического цирроза печени. Следует отметить, что ни одно из этих клинических проявлений не является абсолютным признаком наследственной патологии, однако их совокупность позволяет заподозрить наследственный характер заболевания и определить тактику дальнейшего обследования.

2.Гениалогический метод.

Составлять генеалогическую карту должен уметь каждый врач.

Задачи анализа генеалогической карты. 1. Выявление в семье и среди родственников случаев такого же заболевания, как и у пробанда. 2. Выявление особенностей клинических проявлений и характера течения аналогичных заболеваний у родственников. 3. Установление наследственной природы заболевания и типа наследования 4. Выявление других заболеваний и патологических состояний в семье и у родственников пробанда, информативных для решения диагностических задач. 5. Возможное установление зиготности пробанда, гетерозиготного носительства у родственников, определение пенетрантности и экспрессивности гена. 6. Выявление родственников пробанда, нуждающихся в медико-генетической консультации для определения риска заболевания для них и их потомства. 7. Возможное определение тяжести течения и прогноза для жизни и трудоспособности для пробанда и его больных родственников с учетом клинических и генетических особенностей заболевания в данной семье 8. Определение тактики лечения и профилактики наследственной патологии, прогноз потомства у пробанда и его родственников. Наибольшее значение для диагностики и прогнозирования наследственной патологии имеет установление типа наследования. Для аутосомно-доминантного типа наследования характерны признаки: 1. Прямая передача болезни по «вертикальной линии», от родителей к детям, при этом больным может быть один из родителей или оба родителя, что отражается на количестве больных детей. 2. При неполной пенетрантности гена возможны пропуски поколений и больными будут бабушки и дедушки пробанда. 3. Оба пола поражаются с одинаковой частотой. 4. Наиболее вероятная частота больных в семье 50%, так как обычно имеется гетерозиготное носительство по доминантному гену. Гомозиготами по аутосомнодоминантному гену могут быть лица, родители которых страдают одним и тем же наследственным заболеванием, что встречается крайне редко. Для аутосомно-рецессивного типа наследования характерны следующие признаки: I. Развитие болезни у лиц, практически здоровые родители которых являются носителями рецессивного патологического гена. 2. Появление больных детей у водителей, имеющих прямое кровное родство или 18 общего, даже «далекого», предка. 3. Наличие подобного заболевания у сибсов (родных или двоюродных) пробанда – то есть заболевание наблюдается по «горизонтальной» линии. 4. Лица обоего пола заболевают с одинаковой частотой, при этом наиболее вероятной частотой заболевания у детей в такой семье является 25%. В семьях с 1-2 детьми эта закономерность обычно не выявляется. 5. У двух больных родителей все дети будут больны. 6. При одном больном родителе и отсутствии гетерозиготного носительства по данной патологии у второго родителя все дети будут практически здоровы, но будут гетерозиготными носителями. Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой, тип наследования характеризуется следующими признаками: 1. Заболевание возникает в подавляющем большинстве случаев у мужчин, получивших патологический рецессивный ген от здоровой гетерозиготной матери. 2. Наличие подобных заболеваний у мужчин по материнской линии (дяди, деды). 3. В родословной отмечаются пропуски поколений, так как больные мужчины передают патологический ген внукам через практически здоровую гетерозиготную дочь. 4. Женщины могут быть больными, если они родились от брака больного мужчины с гетерозиготной женщиной. 5. У больных мужчин, при здоровой жене, все дети будут здоровы, при этом 50% девочек будут гетерозиготами. Доминантный, сцепленный с Х-хромосомой, тип наследования встречается крайне редко. Для него характерны следующие признаки: 1. Заболевание отца наследуют все его дочери, а сыновья остаются здоровыми. 2. Половина детей больной матери, независимо от пола, могут быть больны. 3. При заболевании обоих родителей все дочери и половина сыновей будут больны, половина сыновей может быть здорова. При анализе генеалогической карты следует иметь в виду, что почти все наследственные болезни имеют свои фенокопии, т. е. заболевания клинически идентичные наследственной патологии, но имеющие экзогенную природу. Для фенокопии характерно: 1. четкая связь заболевания с экзогенным этиологическим фактором (травма, инфекция, интоксикация и т. п.). Однако, следует иметь в виду, что некоторые экзогенные факторы могут ускорить проявление или ухудшить течение наследственного заболевания; 19 2. наличие в клинической картине заболевания кроме синдрома, типичного для наследственного заболевания, других симптомов, характерных для экзогенных заболеваний; 3. стойкие, длительные ремиссии, уменьшение или исчезновение симптомов под влиянием лечения экзогенного заболевания.

Одним из методов в клинической генетике является генеалогический анализ, при котором проводят составление и клинико-генетический анализ родословных таблиц. Составление таких таблиц — важный метод изучения пациентов с наследственными заболеваниями нервной системы. Для условного обозначения пациентов, их родственников, предков и потомства используют условные знаки. Мужчин обозначают квадратами (□), женщин — кружками (○). Супруги представляются квадратом и кружком, соединенными горизонтальной линией (□–○). От этой прямой перпендикулярно вниз направляется линия, в которой горизонтально отмечаются дети, обозначения их располагаются в возрастном порядке: старшие слева, младшие справа. Обозначения двоюродных братьев и сестер помещают на одной горизонтальной линии, так как они относятся к одному поколению. Заболевания отмечают условным знаком или начальной буквой названия болезни. Специальные обозначения имеются для записи умерших детей, мертворожденных, медицинских и самопроизвольных абортов. 104 Анализ составленной генеалогической таблицы позволяет установить тип наследования заболевания или патологического признака. Наследственные болезни нервной системы важно отличать от их фенокопий, обусловленных воздействием экзогенных вредоносных факторов. Генетические методы исследования позволяют подтвердить или отвергнуть наследственную природу заболевания, определяют проведение терапевтических мероприятий. Медико-генетическое консультирование базируется на ряде данных, полученных генетиками. Установлено, что некоторые заболевания передаются по рецессивному типу, сцепленному с Х-хромосомой. Доминантный или рецессивный тип наследования определяется доминантностью или рецессивностью гена, обусловливающего признак или болезнь. При аутосомно-рецессивном типе наследования оба родителя больного ребенка должны иметь по одному мутантному рецессивному (из двух аллельных) гену (гетерозиготное состояние). Родители при этом практически здоровы. При аутосомно-рецессивном типе наследования 25 % детей больны, 25 % полностью здоровы и 50 % внешне здоровы, но являются гетерозиготными носителями мутантного гена так же, как и их родители. Такая тонкая диагностика возможна лишь при большом числе детей в семье. При браке здорового мужчины с женщиной-носителем мальчики родятся больными лишь в половине случаев, девочки будут гетерозиготными носителями также лишь в половине случаев. Доминантный тип наследования наблюдается при доминантности мутантного гена. Гетерозиготный носитель доминантного мутантного гена имеет клинические проявления. При браке больного со здоровым партнером половина детей получает доминантный мутантный ген и заболевает, другая половина детей будет здорова. Кариологические методы исследования включают изучение хромосомного набора (анализ кариотипа) и интерфазных ядер соматических клеток человека. Генетический анализ представляет собой совокупность способов изучения свойств организмов, передающихся по наследству. Анализ ДНК может быть использован для исследования генных заболеваний. Существующие методы ДНК-диагностики можно разделить на две группы — прямые и косвенные. Прямая ДНК-диагностика включает непосредственное выявление мутации в исследуемом гене. Косвенная ДНК-диагностика используется при заболеваниях, ген которых достаточно точно картирован, т. е. локализован в конкретном участке определенной хромосомы.

3. Биохимические методы

Как уже указывалось, патогенез всех генных заболеваний связан с дефектом (избытком или недостатком) ферментных систем и нарушением обмена веществ. К сожалению, биохимический дефект выявлен при ограниченном числе наследственных заболеваний, в подавляющем большинстве биохимические изменения не изучены, поэтому биохимические методы имеют применение при пока еще ограниченном числе наследственных заболеваний.

Биохимические методы диагностики являются наиболее достоверными, выявление биохимического дефекта позволяет проводить возможное патогенетическое лечение - наиболее эффективное лечение наследственных заболеваний в настоящее время.

4. Электрофизиологический метод

Для диагностики наследственных заболеваний нервной системы широко применяются исследования электровозбудимости мышц и нервов, электромиография (ЭМГ), электроэнцефалография (ЭЭГ). Так, электроэнцефалография является основным методом диагностики эпилепсии; исследования электровозбудимости нервов и мышц широко применяется при наследственных нервно-мышечных заболеваниях, электромиография - при нервно- мышечных заболеваниях, экстрапирамидных и пирамидных дегенерациях.

5. Рентгенологические и радиоизотопные методы

Рентгенологические (обзорная рентгенография компьютерная томография, контрастные исследования: сосудов головного мозга, желудочков, цистерн) и радиоизотопные методы (сканирование головного мозга, изотопная миелография, радиография) применяется для дифференциации наследственных заболеваний с экзогенной патологией. Эти методы, не уточняя характера наследственной патологии позволяют отвергнуть или подтвердить опухоли и другие объемные процессы нервной системы, травматические и сосудистые заболевания, паразитарные процессы. Уточнение морфологических изменений в различных отделах головного мозга (мозжечок, кора, подкорковые образования и т. п.) может явиться в ряде случаев важным диагностическим критерием для диагностики дегенеративных процессов, характерных для наследственной патологии.

6. Цитологические методы

Исследование клеток применяется для выявления хромосомной патологии. Наиболее распространенными методами является исследование полового хроматина - телец Бара и кариотипирование. Половой хроматин представляет собой свернувшуюся, неактивную Х-хромосому. С развитием электронной микроскопии появилась возможность изучать строение отдельных хромосом, при этом выявлена неравномерная плотность упаковки элементарных хромосомных нитей хромосом, специфическая только для хромосом данного организма. Последнее исследование используется для идентификации клеток индивидуума. Углубление электронно-микроскопических методов дало возможность картировать хромосомы, т. е. определять местоположение отдельных генных локусов, что привело к развитию целых отраслей науки: молекулярной генетики, генной инженерии и т. п.

7.Близнецовые методы.

Для медицинской генетики имеет значение изучение однояйцевых близнецов, имеющих одинаковый кариотип и соответственно фенотип. У таких близнецов, все фенотипические признаки должны быть одинаковы. Однако известно, что на формирование фенотипических признаков может оказывать существенное влияние и внешняя среда. На примере изучения однояйцевых близнецов можно изучать влияние внешней среды на развитие фенотипа. При этом известно, что внешние факторы могут ослабить или усилить признаки, обусловленные генотипом организма, в том числе и проявление болезни. Знание этих факторов позволяет рекомендовать больным такие условия (режим жизни, диета, работа, воздействие экзогенных факторов и т. п.) при которых проявления болезни были бы минимальными и медленно прогрессирующим.

8.Статистические методы

Статистические методы применяются при анализе родословных для определения статистической вероятности прогноза потомства при различных типах наследования, определения вероятности гетерозиготного носительства, пенетрантности генов. Эти расчеты проводят обычно врачи-генетики, однако элементарные знания о статистическом прогнозировании должен иметь каждый врач. Статистические методы применяются также для изучения уровня и структуры наследственных заболеваний человека, что необходимо для организации медицинской и консультативной помощи данным больным.

9. Популяционный метод

Популяционно-генетические методы изучения наследственной патологии включают исследования факторов, определяющих частоту и клинический полиморфизм наследственных болезней, генетический полиморфизм человеческих популяций и динамику наследственных болезней и наследственного предрасположения. Популяционный метод позволяет анализировать причины концентрации наследственных болезней среди групп населения, выявлять новые их формы, наследственную гетерогенность наследственной патологии, изучать условия формирования генофонда данной популяционной структуры.

10. Экспериментальный метод

Генетические эксперименты на людях вследствие их непредсказуемости и возможности тяжелых генетических последствий, нарушающих генофонд человеческой популяции на земле, запрещены Всемирной конвенцией. Такие эксперименты возможны в условиях детальных знаний о локализации, структуре, биохимизме мутации генных локусов при целенаправленном управляемом скрещивании. Пока эти вопросы имеют чисто теоретический интерес. Однако, с точки зрения медицинской генетики, каждая семья (брачная и внебрачная) есть эксперимент природы. Необходимо изучение генотипа и фенотипа вступающих в брак и последующих детей, что позволяет оценить доминирующие и рецессивные признаки экспрессивность и пенетрантность генов, особенности развития и клинический полиморфизм наследственных заболеваний. Особенно, это касается браков, супруги в которых имеют наследственную патологию.