Литики всегда сильнее миметиков

Лекция – ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛС

Холинергические средства – это ЛП, блокирующие или способствующие проведению импульсов в холинергических синапсах путем влияния на различные механизмы синаптической передачи. Действуют на холинергические синапсы и рецепторы.

Холинергические нервные волокна – волокна, выделяющие ацетилхолин

Холинорецепторы – белковые, конфармационно-подвижные макромолекулы, избирательно взаимодействующие с АХ. Взаимодействие вызывает кратковременное изменение физ-хим свойств мембраны, в которую встроен рецептор и способствует проведению нервному импульсу

 

Эти волокна широко представлены в ВНС (в вегетативном ганглии всегда – АХ, в ПСНС и в постганглионарных волокнах), а ЦНС регуляция моторики, пробуждения, памяти, обучения

Холинорецепторы, взаимодействующие с АХ, могут проявлять неодинаковую чувствительность к различным веществам. Выделяют:

1. М-холинорецепторы – мускариночувствительные – одним из их агонистов является яд мухомора (мускарин) – антагонист – атропин
структура: серпентиновая
локализация: ЦНС, эффекторные клетки, где оканчиваются постганглионарные волокна парасимпатической НС

подтипы: М1 (ЦНС, энтерохромаффинные клетки желудка – гистамин), М2 (сердце – СА узел, АВ узел – уменьшение ЧСС, силы сокращения), М3 (гл.мускулатура внутренних органов, экзокринные железы), М4 и М5 (ЦНС)
механизм действия: мембрано-внутриклеточный, медленный.
вторичные посредники – ИФ3, кальций, ингибрирующий активность аденилатциклазы (гиперполяризация за счет повышения проводимости К-канала)

2. Н-холинорецепторы – никотиночувствительные – одним из агонистов является алкалоид никотин
локализация: во всех ганглиях вегетативных нервов, скелетная мускулатура, синокаротидная зона, мозговое вещество надпочечников, ЦНС
подтипы: нейрональный (антагонист – ганглиоблокаторы) и мышечный (антагонист – курареподобные вещества)
действие: н тип – повышение тонуса СНС и ПСНС, усиление выброса адреналина, рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудистого центров, увеличение секреции вазопрессина. м-тип – повышение тонуса скелетной мускулатуры

Фармакологическое действие на структуры холинергического синапса:

1. Влияние на рецептор = прямое действие (в основном используют):

- Синергизм с медиатором = стимуляция рецептора - миметики

- Антагонизм с медиатором = блокада, угнетение - литики:

i. Конкурентный

ii. Неконкурентный

A. Миметики

i. Прямого действия

1. М-холиномиметики: Пилокарпин.
Комбинированные средства: Проксокарпин (пилокарпин +золепродолол), Пилотимол (пилокарпин + тимолол)

 

2. Н-холиномиметики:

a. Никотин (никоретте, никтивин, никотинелл)

b. Цитизин (табекс)

c. Варениклин (Чампекс)

 

3. М и Н холиномиметики:

a. АХ

b. Карбахол (МИО-ХОЛ)

 

ii. Непрямого действия = антихолинэстерахные

1. Обратимого действия

a. Плохо проникающие через ГЭБ (четвертичные амины): Неостигмин, Пиридостигмин

b. Хорошо проникающие через ГЭБ (третичные амины): Физостигмин, Галантамин, Ривастигмин, Донепезил, Ипидакрин

b. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы: Карбосим

c. Литики

i. М-холиноблокаторы

1. Неселективного действия:

a. Алкалоиды растений: атропин, платифиллин

b. Препараты Красавки: экстракт в составе комбинированных ЛС (Бисалол)

c. Синтетические препараты:

i. Гиосцина бутилбромид (бускопан)

ii. Метоциния йодид (Метацин)

iii. Ипратропия бромид (Антровент)

iv. Тиотропия бромид (Спирива)

v. Окситропия бромид (Оксивент)

vi. Гликопиррония бромид (Сибри)

vii. Толтеродин (Ролитен, Уротол)

viii. Троспия хлорида (смазмекс)

ix. Тропикамид (Тропикамид, Мидриацил)

x. Циклопентолат (Цикломед)

2. Селективные М1-холиноблокаторы: пирензепин (гастрозепин)

3. Селективные М3- холиноблокаторы: солифенацин (везикар)

ii. Ганглиоблокаторы (Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев): азаметония бромид (пентамин)

 

iii. Курареподобные средства = миорелаксанты (блокаторы Н-холинорецепторов скелетных мышщ):

 

1. Недеполяризующего (антидеполяризующего) действия:

a. Пипекурония бромид (ардуан)

b. Атракурия безилат (тракриум)

c. Рокурония бромид (эсмерон)

d. Цисатракурия безилат (нимбекс)

 

2. Деполяризующие:

a. Суксаметония йодид (Дитилин)

b. Суксаметония хлорид (Листенон)

 

Прямые:

Третичные амины: более липофильны – лучше проникают в ЦНС (непрямой фарм.эффект)

Четвертичные амины: не липофильны, следовательно, такого эффекта не будет

ХОЛИНОМИМЕТИКИ: прямо возбуждают ХР, независимо от наличия/отсутствия АХ

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ:

1. Прототип – мускарин (вызывает стимуляцию всех подтипов рецептора)

2. Через ГЭБ не проникает, поэтому влияния на ЦНС не показывает существенно

3. Сам мускарин как ЛС не используют

4. Для устранения действия мускарина используют М-холиноблокатор – атропин

Влияние на глаз – применяют при лечении глаукомы:

А) сокращение мышцы, суживающей зрачок – сужение зрачка (миоз) – уплощение радужной оболочки – раскрытие фонтановых пространств и венозного синуса склеры – усиленная эвакуация жидкости из передней камеры глаза в сосуды лимф.системы и вены – падение внутриглазного давления

Б) сокращение цилиарной мышцы – ослабление цинновой связки – увеличение кривизны хрусталика – спазм аккомодации – глаз устанавливается на точку максимально близкого видения

Лечение – М-холинолитики

Н-ХОЛИНОМИМЕТИКИ:

1. Никотин, лобелин, цитизин – преимущественно действуют на нейральный тип Н-ХР, которые локализованы на нейронах СНС и ПСНС ганглиев, хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках и ЦНС

2. На Н-ХР мышечного типа эти вещества действуют в значительно больших дозах

3. Н-ХР относят к мембранным рецепторам, непосредственно связанным с ионными каналами

4. По структуре это гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц, при связывании двух молекул АХ с альфа-субъединицами происходит открытие натриев-каналов, натрий входит в клетку и происходит деполяризация постсинаптической мембраны концевой пластинки скелетных мышц и мышечному сокращению

5. Никотин – алкалоид, содержащийся в листьях табака. Быстро всасывается со слизистых оболочек дыхательных путей (также хорошо проникает через поврежденную кожу). Стимулирует вегетативные ганглии, повышает выделение адреналина и норадреналина и стимулирует дыхательный и сосудодвигательный центры, то есть увеличение ЧСС, сужение сосудов, повышение АД, повышение тонуса и моторики кишечника, повышение секреции экзокринных желез (большие дозы оказывают угнетающее влияние – тремор и судороги). Стимуляция Н-холинорецепторов парасимпатических ганглиев – причина брадикардии, которую можно наблюдать в начале действия никотина. Высока липофильность (третичный амин). В ЦНС вызывает высвобождение дофамина и других БГА. Быстро элиминируется из организма, метаболизм в печени. К его действию быстро развивается толерантность. Помощь при отравлении – искусственное дыхание.

6. Лобелин – алкалоид, третичный амин. Стимулирует Н-ХР каротидных клубочков (возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центра)

7. Цитизин – алкалоид, вторичный амин. Сходен с лобелином, но сильнее возбуждает дыхательный центр.

8. Их применяют для облегчения отвыкания от курения. Цититон (0,15% р-р цитизина) и р-р лобелина иногда вводят в/в для рефлекторной стимуляции дыхания, но эти препараты эффективны только при сохранении рефлекторной возбудимости ДЦ, поэтому их не применяют при отравлении веществами, которые снижают возбудимость ДЦ (снотворные, наркотические анальгетики)

 

АНТИХОЛИНЭСТЕРАЗНЫЕ СРЕДСТВА = АХЭС

1. Ингибирование АХЭ в синапсах приводит к повышению концентрации АХ в щели, поэтому усиливается и удлиняется действие АХ, то есть все эффекты АХЭС вызваны эндогенным АХ

2. При введении стимулируют действие АХ на М-ХР (приводит к сужению зрачков, спазму аккомодации, брадикардии, снижению сердечного выброса, повышению тонуса гладких мышц бронхов, тонуса и моторики ЖКТ, мочевого пузыря, ув. секреции экзокринных желез)

3. Но введение практически не влияет на тонус сосудов, потому что в сосудах в основном внесинаптические М-ХР, АД снижается гораздо в меньшей степени, чем при введении М-холиномиметиков (в основном за счет снижения сердечного выброса)

4. При введении АХЭС из Н-холиномиметических эффектов наиболее отчетливо – стимулирующее внимание на нервно-мышечную передачу, в результате чего повышается тонус скелетных мышц

5. Влияние на вегетативные ганглии в меньшей степени

6. При введении больших доз – возможно возникновение тахикардии и повышение АД

7. АХЭС, проникающие через ГЭБ, оказывают возбуждающее действие на ЦНС

ХОЛИНОЛИТИКИ

Препятствуют взаимодействию ХР и АХ с холиномиметическими средствами

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

1. блокируют М-холинорецепторы, локализованные на мембране клеток эффекторных органов, и таким образом препятствуют их взаимодействию с ацетилхолином.

2. М-холиноблокаторы устраняют влияние симпатической системы на секрецию потовых желез, получающих симпатическую холинергическую иннервацию, и таким образом уменьшают их секрецию,

3. так как М-ХР располагаются в тканях, получающих парасимпатическую иннервацию, вызывают эффекты, противоположные эффектам возбуждения парасимпатической нервной системы

 

ВЫЗЫВАЮТ:

1. расширение зрачков (мидриаз);

2. паралич аккомодации (глаз устанавливается на дальнюю точку видения);

3. повышение частоты сокращений сердца (тахикардия);

4. повышение атриовентрикулярной проводимости;

5. снижение тонуса гладких мышц бронхов;

6. снижение тонуса и моторики ЖКТ и мочевого пузыря;

7. уменьшение секреции бронхиальных и пищеварительных желез

 

Среди М-холиноблокаторов выделяют вещества растительного происхождения и синтетические соединения.

К веществам растительного происхождения относятся алкалоиды тропанового ряда, полученные из растений семейства пасленовых: красавки, белены, дурмана и скополии.

 

АТРОПИН - третичный амин – липофильное неполярное соединение

1. наиболее известный М-холиноблокатор, поэтому другие препараты этой
группы часто называют атропиноподобными средствами.

2. блокирует М1-, М2- и М3-подтипы холинорецепторов и устраняет влияние
парасимпатической иннервации на многие органы и ткани.

 

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

 

1. блокируют Н-холинорецепторы нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев и таким образом нарушают передачу возбуждения с преганглионарных на постганглионарные волокна.

2. В результате уменьшается или устраняется влияние как симпатической, так и парасимпатической иннервации на эффекторные органы и ткани

3. блокируют Н-холинорецепторы хромаффинных клеток мозгового вещества
надпочечников, уменьшая выделение адреналина и норадреналина, а также Н-холинорецепторы каротидных клубочков, что препятствует рефлекторному возбуждению дыхательного и сосудодвигательного центров.

РЕАКТИВАТОРЫ ХОЛИНЭСТЕРАЗЫ

 

Это соединения, содержащие в молекуле оксимную группу(-NOH)

1. Дипироксим

2. Изонитразин

3. Специфические антагонисты

 

Механизм действия заключается во взаимодействии реактиваторов с остатками ФОС, связанными с ацетилхолинэстеразой, высвобождении фермента, фосфорилировании ингибированной холинэстеразы, восстановлении ее активности.

 

 

Лекция – ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ЛС

Холинергические средства – это ЛП, блокирующие или способствующие проведению импульсов в холинергических синапсах путем влияния на различные механизмы синаптической передачи. Действуют на холинергические синапсы и рецепторы.

Холинергические нервные волокна – волокна, выделяющие ацетилхолин

Холинорецепторы – белковые, конфармационно-подвижные макромолекулы, избирательно взаимодействующие с АХ. Взаимодействие вызывает кратковременное изменение физ-хим свойств мембраны, в которую встроен рецептор и способствует проведению нервному импульсу

 

Эти волокна широко представлены в ВНС (в вегетативном ганглии всегда – АХ, в ПСНС и в постганглионарных волокнах), а ЦНС регуляция моторики, пробуждения, памяти, обучения

Холинорецепторы, взаимодействующие с АХ, могут проявлять неодинаковую чувствительность к различным веществам. Выделяют:

1. М-холинорецепторы – мускариночувствительные – одним из их агонистов является яд мухомора (мускарин) – антагонист – атропин
структура: серпентиновая
локализация: ЦНС, эффекторные клетки, где оканчиваются постганглионарные волокна парасимпатической НС

подтипы: М1 (ЦНС, энтерохромаффинные клетки желудка – гистамин), М2 (сердце – СА узел, АВ узел – уменьшение ЧСС, силы сокращения), М3 (гл.мускулатура внутренних органов, экзокринные железы), М4 и М5 (ЦНС)
механизм действия: мембрано-внутриклеточный, медленный.
вторичные посредники – ИФ3, кальций, ингибрирующий активность аденилатциклазы (гиперполяризация за счет повышения проводимости К-канала)

2. Н-холинорецепторы – никотиночувствительные – одним из агонистов является алкалоид никотин
локализация: во всех ганглиях вегетативных нервов, скелетная мускулатура, синокаротидная зона, мозговое вещество надпочечников, ЦНС
подтипы: нейрональный (антагонист – ганглиоблокаторы) и мышечный (антагонист – курареподобные вещества)
действие: н тип – повышение тонуса СНС и ПСНС, усиление выброса адреналина, рефлекторное возбуждение дыхательного и сосудистого центров, увеличение секреции вазопрессина. м-тип – повышение тонуса скелетной мускулатуры

Фармакологическое действие на структуры холинергического синапса:

1. Влияние на рецептор = прямое действие (в основном используют):

- Синергизм с медиатором = стимуляция рецептора - миметики

- Антагонизм с медиатором = блокада, угнетение - литики:

i. Конкурентный

ii. Неконкурентный

Литики всегда сильнее миметиков

2. Влияние на медиатор = непрямое действие:

a. Синтез

b. Депонирование

c. Выброс

d. Взаимодействие с рецептором

e. Обратный захват

f. Метаболизм (гидролиз в синаптической щели и утилизация)

- Антихолинэстеразные средства – ингибиторы АХЭ, угнетающие гидролиз АХ

 

АХ-хлорид и карбахолин быстро растворяются в организме, поэтому его применяют чаще в экспериментах, а не в лечении

КЛАССИФИКАЦИЯ СРЕДСТВ, ДЕЙСТВУЮЩИХ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НС:

1. ЛС, действующие на холинергическую иннервацию:

A. Миметики

i. Прямого действия

1. М-холиномиметики: Пилокарпин.
Комбинированные средства: Проксокарпин (пилокарпин +золепродолол), Пилотимол (пилокарпин + тимолол)

 

2. Н-холиномиметики:

a. Никотин (никоретте, никтивин, никотинелл)

b. Цитизин (табекс)

c. Варениклин (Чампекс)

 

3. М и Н холиномиметики:

a. АХ

b. Карбахол (МИО-ХОЛ)

 

ii. Непрямого действия = антихолинэстерахные

1. Обратимого действия

a. Плохо проникающие через ГЭБ (четвертичные амины): Неостигмин, Пиридостигмин

b. Хорошо проникающие через ГЭБ (третичные амины): Физостигмин, Галантамин, Ривастигмин, Донепезил, Ипидакрин

b. Реактиваторы ацетилхолинэстеразы: Карбосим

c. Литики

i. М-холиноблокаторы

1. Неселективного действия:

a. Алкалоиды растений: атропин, платифиллин

b. Препараты Красавки: экстракт в составе комбинированных ЛС (Бисалол)

c. Синтетические препараты:

i. Гиосцина бутилбромид (бускопан)

ii. Метоциния йодид (Метацин)

iii. Ипратропия бромид (Антровент)

iv. Тиотропия бромид (Спирива)

v. Окситропия бромид (Оксивент)

vi. Гликопиррония бромид (Сибри)

vii. Толтеродин (Ролитен, Уротол)

viii. Троспия хлорида (смазмекс)

ix. Тропикамид (Тропикамид, Мидриацил)

x. Циклопентолат (Цикломед)

2. Селективные М1-холиноблокаторы: пирензепин (гастрозепин)

3. Селективные М3- холиноблокаторы: солифенацин (везикар)

ii. Ганглиоблокаторы (Н-холинорецепторов вегетативных ганглиев): азаметония бромид (пентамин)

 

iii. Курареподобные средства = миорелаксанты (блокаторы Н-холинорецепторов скелетных мышщ):

 

1. Недеполяризующего (антидеполяризующего) действия:

a. Пипекурония бромид (ардуан)

b. Атракурия безилат (тракриум)

c. Рокурония бромид (эсмерон)

d. Цисатракурия безилат (нимбекс)

 

2. Деполяризующие:

a. Суксаметония йодид (Дитилин)

b. Суксаметония хлорид (Листенон)

 

Прямые:

Третичные амины: более липофильны – лучше проникают в ЦНС (непрямой фарм.эффект)

Четвертичные амины: не липофильны, следовательно, такого эффекта не будет

ХОЛИНОМИМЕТИКИ: прямо возбуждают ХР, независимо от наличия/отсутствия АХ

М-ХОЛИНОМИМЕТИКИ:

1. Прототип – мускарин (вызывает стимуляцию всех подтипов рецептора)

2. Через ГЭБ не проникает, поэтому влияния на ЦНС не показывает существенно

3. Сам мускарин как ЛС не используют

4. Для устранения действия мускарина используют М-холиноблокатор – атропин

Влияние на глаз – применяют при лечении глаукомы:

А) сокращение мышцы, суживающей зрачок – сужение зрачка (миоз) – уплощение радужной оболочки – раскрытие фонтановых пространств и венозного синуса склеры – усиленная эвакуация жидкости из передней камеры глаза в сосуды лимф.системы и вены – падение внутриглазного давления

Б) сокращение цилиарной мышцы – ослабление цинновой связки – увеличение кривизны хрусталика – спазм аккомодации – глаз устанавливается на точку максимально близкого видения