Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов

Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов

Федорова Н. В., Ветохина Т. Н.

Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Учебно - методическое пособие

 

Введение

Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [28]. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что одну треть всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов [13, 18]. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками.

Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата.

Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного.

Острая дистония

Дистония – синдром, характеризующийся непроизвольными медленными (тоническими) или повторяющимися быстрыми (клонико-тоническими) движениями, вызывающими вращение, сгибание или разгибание туловища и конечностей с формированием патологических поз. По распространенности гиперкинеза выделяют фокальные, сегментарные, мультифокальные, генерализованные дистонии [5].

Острая дистония – наиболее раннее экстрапирамидное осложнение нейролептической терапии, возникающее у 2–5% больных.

В данном исследовании она, как правило, развивалась в течение первых 5 дней после начала приема нейролептика или увеличения его дозы, причем, гиперкинез возникал в первые 2 дня ("синдром 48 часов"). Иногда острая дистония развивалась в связи с отменой холинолитического корректора или переключением с перорального введения нейролептика на парентеральное. Острая дистония возникала при приеме препарата в средней суточной терапевтической дозе. Препараты-депо, вводимые внутримышечно, значительно чаще вызывали данное осложнение, чем пероральные средства.

К факторам риска развития острой дистонии относились молодой возраст (в возрасте до 30 лет), мужской пол, наличие острых дистонии в анамнезе, алкоголизм, органическое поражении головного мозга, гипокальциемия.

Клиническая картина острой дистонии характеризовалась внезапным началом с развитием дистонических спазмов мышц головы и шеи. Неожиданно возникали тризм или форсированное открывание рта, высовывание языка, насильственные гримасы, кривошея с поворотом или запрокидыванием головы назад, стридор. У ряда больных отмечались окулогирные кризы, проявляющиеся насильственным содружественным отведением глазных яблок, которое продолжается от нескольких минут до нескольких часов. У некоторых пациентов отмечались блефароспазм или расширение глазных щелей (феномен "вытаращенных глаз"). При вовлечении туловищной мускулатуры развивались опистотонус, поясничный гиперлордоз, сколиоз. В некоторых случаях наблюдался синдром "Пизанской башни", характеризующийся тонической латерофлексией туловища.

Подходы к коррекции нейролептической острой дистонии

1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы

2. Перевод больного на атипичный нейролептик

3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг).

4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6 мг/сут в табл. или 5 мл в/м.

5. Назначение витамина В6.

6. Назначение бензодиазепинов. Диазепам 15-30 мг/сут в табл. или 5-10 мг в/м, в/в.

Нейролептическая акатизия

Акатизия – состояние, характеризующееся непреодолимой потребностью двигаться для уменьшения невыносимого чувства внутреннего беспокойства и дискомфорта. Острая акатизия возникает у 10–75% (со средней частотой около 20%) больных, принимающих нейролептики, как правило, в течение первой недели после начала приема препарата или увеличения его дозы [24, 25].

Выделяют острую и позднюю акатизию.

Острая акатизия возникает у 3–50% больных в течение первой недели после начала приема нейролептика или увеличения его дозы. Острая акатизия зависит от дозы препарата и постепенно регрессирует при отмене или снижении дозы нейролептика.

Поздняя акатизия развивается у 25–30% больных, принимающих нейролептики, после 3 месяцев лечения препаратом в стабильной дозе (в среднем через год после начала лечения); иногда проявляется на фоне снижения дозы нейролептика или даже его отмены; уменьшается сразу после возобновления нейролептической терапии или увеличения дозы препарата. Поздняя акатизия длительно персистирует после отмены нейролептика.

Клиническая картина акатизии у больных, вошедших в исследование, включала сенсорный и моторный компоненты.

Сенсорный компонент акатизии представлял собой неприятные внутренние ощущения, которые императивно побуждали больного совершать движения. Эти ощущения носили общий характер (тревога, внутреннее напряжение, раздражительность) или соматический (тяжесть или дизестезии в ногах). Больные осознавали, что эти ощущения побуждают их непрерывно двигаться, однако часто затруднялись определить их характер.

Двигательный компонент акатизии был представлен движениями стереотипного характера. В положении сидя больные ерзали на стуле, постоянно меняли позу, раскачивали туловище, закидывали ногу на ногу, покачивали и постукивали ногой, стучали пальцами рук, перебирали их, почесывали голову, поглаживали лицо, расстегивали и застегивали пуговицы. В положении стоя они часто переминались с ноги на ногу или маршировали на месте.

Подходы к коррекции нейролептической акатизии

1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.

2. Перевод больного на атипичный нейролептик.

3. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).

4. Назначение холинолитика. Тригексифенидил – 6 мг/сут, бипериден – 6мг/сут в табл. или 5мл в/м.

5. Назначение бензодиазепинов (диазепам 5–15 мг/сут, клоназепам 0,5–4 мг/сут).

6. Назначение бета-адреноблокаторов (пропранолол / анаприлин 20–60 мг/сут).

Поздняя дискинезия

Под поздней нейролептической дискинезией (ПД) понимают любой гиперкинез, если он удовлетворяет двум основным критериям: 1) возникает вследствие длительного (более 3 месяцев) приема нейролептика; 2) стойко сохраняется после отмены препарата (в течение нескольких месяцев или лет) [17]. Для ПД характерны следующие особенности: 1) симптомы становятся заметными после снижения дозы нейролептиков или их отмены; 2) симптомы уменьшаются или исчезают при возобновлении лечения нейролептиками или повышения их дозы; 3) холинолитические препараты не помогают больным и часто ухудшают проявления ПД [6].

В среднем ПД возникает у 20–25% больных, длительное время принимающих нейролептики [15, 16]. Отмена нейролептика может приводить к увеличению тяжести проявлений ПД или появлению новых дискинетических симптомов. В редких случаях наблюдается спонтанное выздоровление (исчезновение дискинезии), хотя у большей части больных ПД становится необратимой. В связи с этим ПД подразделяют на обратимую и необратимую, или персистирующую. По данным D. Jeste и R. Wyatt (1982), через 3 мес после отмены препарата у 36,5% больных с дискинезией отмечатся ремиссия гиперкинеза [12]. При этом отмена нейролептика сначала может приводить к усилению дискинезии, которая, достигнув пика интенсивности в течение 1–2 недель, затем может постепенно уменьшаться вплоть до полного исчезновения. Авторы полагают, что наличие гиперкинеза через 3 месяца после отмены нейролептика можно рассматривать как критерий персистирующей ПД.

Факторы риска развития поздней дискинезии

Пациенты в возрасте старше 40 лет имеют в 3 раза больший риск приобрести ПД, чем более молодые больные [13]. В данной работе, как и в большинстве исследований, подтверждаются данные G. Muscettola и соавт. (1993) о том, что ПД преобладает среди женщин. ПД чаще развивались при приеме сильнодействующих нейролептиков, обладающих высоким аффинитетом к D2-рецепторам в стриатуме. Поздняя дискинзия чаще возникала при более высокой суммарной дозе нейролептика.

В ряде исследований показано, что с увеличением длительности нейролептической терапии риск ПД возрастает. D. Jeste и R. Wyatt (1982) указывали на то, что "лекарственные каникулы" (прерывистая терапия нейролептиком) приводила к большему риску появления ПД [12]. Согласно многочисленным наблюдениям, длительное применение холинолитиков увеличивало риск появления ПД [14]. Особая роль принадлежит генетическим факторам. Они могут быть основой чувствительности к развитию ПД у некоторых пациентов [27]. В ряде исследований установлено, что поздняя дискинезия чаще развивалась на фоне органического поражения головного мозга, при наличии выраженных когнитивных нарушений и злоупотреблении алкоголем [3]. Кроме того, к развитию поздних дискинезии предрасположены лица, имевшие ранние экстрапирамидные осложнения.

Клиническая картина поздней дискинезии

Под термином "поздняя дискинезия" понимают своеобразный гиперкинез хореиформного характера, вовлекающий орофациальную область и язык (букко-лингво-мастикаторный синдром), иногда распространяющийся на туловище и конечности [1].

ПД в данном исследовании проявлялась разнообразным гиперкинезом: хореей, хореоатетозом, стереотипиями, дистонией, акатизией, тремором, миоклонией, тиками или их сочетанием. Букко-лингво-мастикаторный гиперкинез сопровождался морганием, блефароспазмом, подниманием или нахмуриванием бровей. При вовлечении диафрагмы и дыхательных мышц возникали эпизоды тахипноэ, одышка, неритмичное прерывистое дыхание с периодическими форсированными вдохами (респираторная дискинезия). При вовлечении в гиперкинез мышц гортани и глотки развивались дизартрия, аэрофагия, дисфагия. Движения в конечностях были как двусторонними, так и односторонними. Иногда движения в конечностях имели хореоатетоидный или дистонический характер, реже напоминали тики или баллизм.

Подходы к терапии нейролептической поздней дискинезии

1. Отмена типичного нейролептика или снижение его дозы.

2. Перевод больного на атипичный нейролептик.

3. Отмена холинолитика

4. Назначение амантадина сульфата (ПК-Мерц). ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг).

5. Назначение центральных симпатолитиков. Резерпин от 0,25 мг на ночь до 6 мг/сут), антиконвульсантов (клоназепам 0,5–8 мг/сут, вальпроат натрия 600–1200 мг/сут)

6. Назначение витамина Е (400–1000 ЕД 2 раза в сутки в течение 3 месяцев)

Рекомендации по применению ПК - Мерц (амантадина сульфата) при нейролептических экстрапирамидных нарушениях

• Профилактика нейролептических экстрапирамидных нарушений - ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150 мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 3 таб. 3 раза в день (300 мг) в течение всего периода нейролептической терапии.
• Ранние дистонии и дискинезии -ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин 1 раз в сутки в течение 5 дней, с последующим переходом на прием таблеток 3 раза в сутки (300 мг) в течение 1 месяца. При возврате ранних осложнений нейролептической терапии – длительный прием 3 таб. в сутки (300 мг)
• Паркинсонизм, поздние дискинезии и дистонии - ПК-Мерц 0,5 таб. 3 раза в сутки (150мг) с последующим увеличением дозы через 1 неделю до 1 таб. 3 раза в день (300 мг). При сохраняющихся нейролептических осложнениях – увеличение суточной дозы ПК-Мерц до 6 таб. в сутки (600 мг)
• Злокачественный нейролептический синдром - ПК-Мерц в/в капельно 500 мл (200 мг) со скоростью 50 кап/мин, 2 раза в сутки на протяжении 10 дней, с последующим переходом на табл. 300-600 мг/сутки

Список литературы:

1. Burke R. Neuroleptic-induced tardive dyskinesia variants / In: A.E. Lang, W.J.Weiner (Eds). Drug-induced movement disorders.-Mt. Kisco: Futura, 1992.-P.167-198.

2. Caligiuri, M.P., Lacro, J.P., Jeste, D.V., Incidence and predictors of drug-induced parkinsonism in older psychiatric patients treated with very low doses of neu-roleptics. J Clin Psychopharmacol, 1999.19(4): p. 322-8.

3. ChakosM., ShirakawaO., Liebrman J. etal. Striatal enlargement in rats chronically treated with neuroleptic// Biol. Psychiatry.-1998.-Vol. 44.-P.765-684.

4. Decker B.L., Davis J.M., Janowsky D.S., El Yousef M.K., Sekerke H.J. Amantadine hydrochloride treatment of tardive dyskinesia [letter]. NewEngl J Med 1971; 285 – 680.

5. Fahn S., Burke R. Tardive dyskinesias and other neuroleptic-induced syndromes/ In: LRolwland (Ed.) Merrits textbook of neurology.-9th ed.-Williams &Wilkins, 1995.-P.-733-736.

6. Fahn W.E. Tardive dyskinesia and other drug – induced movement disorders //Tardive dyskinesia. Research and Treatment/Ed. W. Fahr.- New York, 1980.- P. 215 -231.

7. Fann W.E., Lake C.R. Amantadine versus trihexyphenidyl in the treatment of neuroleptic induced parkinsonism. Am J Psychiatry 1976; 133: 940 – 943.

8. Greil W., Haag H. etal. Effect of anticholinergics on tardive dyskinesia. Aeon-trolled discontinuation study //Br. J. Psychiatry.- 1984.-Vol. 145, N 9.- P. 304 – 310.

9. Hardie, R.J., A.J. Lees, Neuroleptic-induced Parkinsons syndrome: clinical features and results of treatment with levodopa. J Neural Neurosurg Psychiatry, 1988. 51(6): p. 850-4.

10. Janowsky D.S., Sekerke H.J., Davis J.M. Differential effects of amantadine on pseudo – Parkinsonism and tardive dyskinesia. Psychopharmacol Bull 1973; 9: 37-38.

11. Jeste D.V., Wyatt R.J. Prevention and management of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry.-1985.-Vol. 46, N4 (Sec. 2).-P. 14-18.

12. Jeste D.V., Wyatt R.J. Therapeutic strategies against tardive dyskinesia: two decades of experience. Arch Gen Psychiatry 1982; 39: 803 – 816.

13. Jimenez Jimenez F.J., Orti-ParejaM., Ayuso-Peralta L. Drug-indused parkinsonism in a movement disorders unit: a four-years survey. Parkinsonism Rel Disord., 1996. 2: p.145-149.

14. Khot V., Egan M.F., Hyde T.M. Wyatt R.J. Neuroleptics and classic tardive dyskinesia / In: A.E. Lang, W.J.Weiner (Eds). Drug-induced movement disorders.-Mt. Kisco: Futura, 1992.-P.121-166.

15. Klawans H.L Recognition and diagnosis of tardive dyskinesia // J. Clin. Psychiatry.- 1985.- Vol. 46, N 4 (Sec. 2).- P. 3 – 7.

16. LernerV., Kaptsan A., MiodownikC. etal. Vitamin B6 in treatment of tardive dyskinesia: a preliminary case series studi//Clin. Neuropharmacol.-1999.-Vol. 22, N4,-P.-241 – 243.

17. MarsdenC.D., Mindham R.H., MackayA.V. Extrapyramidal movement disorders produced by antipsychotic drugs / In: P.B.Bradley (Ed.). Psychopharmacology and treatment of schizophrenia.- Oxford: Univ. Pr., 1986;

18. Marti Masso J.F., Poza J.J. Drug-indused or aggravated parkinsonism: clinical signs and the changing pattern of implicated drugs. Neurologia, 1996. 11(1): p.10-5.

19. McEvoy J.P. A double – blind crossover comparison of antiparkinsonian drug therapy: amantadine versus anticholinergics in 90 normal volunteers, with an emphasis on differential effects on memory function. J Clin Psychiatry 1987; 48 (9, suppl): 20 – 23.

20. McEvoy J.P., McCue M., Freter S. Replacement of chronically administered anticholinergic drugs by amantadine in outpatient management of chronic schizophrenia. Clin Theri 987; 9; 429-433.

21. Oh JD, Chase TN. Glutamate – mediated striatal dysregulation and the patho-genesis of motoresponse complications in Parkinson,s disease. Amino Acids, 2002, 23, 133- 139.

22. Patamianos G., Kellett J.M. Anticholinergic drugs and memory: the effects of benzhexol on memory in a group of geriatric patients. Br J Psychiatry 1982; 140: 470 -472.

23. Pullen G.P., Best N.R., Maguire J.: Anticholinergic drug use – A common problem? Br Med J 1984; 289: 612 – 613.

24. Rubey R.N., Arana G.W. Cognitive akathisia: clinical and theoretical aspects / In: A.B. Joseph, R.R.Young (Eds). Movement disorders in neurology and neuropsychia-try.-Blackwell Science, 1999.-P.84-88.

25. Sachdev P. The epidemiology of drug-induced akathisia: part 1. Acute akathisia//Schizophr. Bull.-1996.-Vol. 21.-P.-431-449.

26. Schreiber G., Avissar S., Umansky R. et al. Implications of muscarinic receptor heterogeneity for research on tardive dyskinesia. In: Wolf ME, Mosnaim T, eds. Tardive Dyskinesia: Biological Mechanisms and Clinical Aspects. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1988: 23 – 28.

27. Steen V.M., Lovlie R., MacEwan Т., McCreadie R.G. Dopamine D3receptor gene variant and susceptibility to tardive dyskinesia in schizophrenic patients. Mol Psychiatry 1997; 2: 86- 88.

28. Victor M., Ropper A.H. Adams and Victors principles of neurology. 2001, New York: McGraw-Hill.

 

Диагностика и лечение нейролептических экстрапирамидных синдромов

Федорова Н. В., Ветохина Т. Н.

Российская Медицинская Академия Последипломного Образования

Учебно - методическое пособие

 

Введение

Экстрапирамидные синдромы – группа двигательных нарушений, возникающих в результате повреждения базальных ганглиев и подкорково-таламических связей [28]. Некоторые эпидемиологические исследования показали, что одну треть всех случаев паркинсонизма можно объяснить использованием лекарственных препаратов [13, 18]. Дискинезии часто вызываются лекарственными веществами, изменяющими активность дофаминергических систем: дофаминомиметическими средствами (прежде всего препаратами леводопы) или блокаторами дофаминовых рецепторов, в первую очередь нейролептиками.

Нейролептики могут вызывать практически весь спектр экстрапирамидных расстройств: паркинсонизм, дистонию, тремор, хорею, акатизию, тики, миоклонию, стереотипии. В большинстве случаев экстрапирамидные синдромы, возникшие на фоне приема того или иного препарата, после его отмены постепенно регрессируют. Но некоторые разновидности нейролептических дискинезий и дистоний носят стойкий характер и персистируют даже после отмены вызвавшего их препарата.

Вероятность развития ятрогенных экстрапирамидных симптомов зависит от фармакологических свойств нейролептика, его дозы и схемы приема, а также индивидуальной чувствительности больного.