Лечение экстрапирамидных нейролептических синдромов

Для коррекции осложнений нейролептической терапии в данном исследовании использовались тригексифенидил и амантадина сульфат.

Нейролептики блокируют дофаминовые D2-рецепторы в нигростриальной системе мозга, что сопровождается угнетением дофаминергической передачи, изменением чувствительности дофаминовых рецепторов. Развивается медиаторный нейрохимический дисбаланс, который проявляется повышением активности холинергической, серотонинергической систем, а также повышением активности глутаматергических субталамических нейронов. Это приводит к увеличению высвобождения глутамата, который является возбуждающим нейротрансмиттером. При этом увеличивается приток ионов кальция в нейроны, повышается уровень ацетилхолина в нейронах полосатого тела, активируются холинергические системы и появляются тремор, ригидность, гипокинезия. Повышение концентрации кальция в нигростриарных нейронах способствует дегенерации этих нейронов и активации окислительного стресса, который является одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев. Возбуждающее действие глутамата опосредуется через рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA-рецепторы). Благодаря своей липофильности нейролептики обладают способностью встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический обмен нейронов [21].

Амантадина сульфат является антагонистом NMDA-рецепторов глутамата, через которые осуществляется возбуждающее действие последнего. Препарат снижает количество глутамата, уровень ацетилхолина в полосатом теле; увеличивает синтез дофамина в пресинаптических терминалях и его высвобождение в синаптическую щель, тормозит обратный захват дофамина в пресинаптическую терминаль, незначительно стимулирует ДА-рецепторы; уменьшает концентрацию ионов кальция в нигростриарных нейронах, в результате чего, возможно обладает нейропротекторным действием [4, 10].

Механизм действия холинолитиков заключается в уменьшении функциональной активности холинергических систем и восстановлении нарушенного в связи с дефицитом дофамина равновесия дофаминергической и холинергической систем в базальных ганглиях, блокировании обратного захвата дофамина из синаптической щели [26].

В настоящее время в ряде работ зарубежных авторов широко обсуждается вопрос о терапевтической эффективности препаратов амантадина, холинолитиков (тригексифенидил, бипериден) в купировании экстрапирамидных нейролептических синдромов. Ряд исследований сообщает об эквивалентной эффективности биперидена и амантадина [20], другие указывают на больший фармакотерапевтический эффект амантадина [10].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном W.E. Fann и C.R. Lake (1976) было выявлено, что при лечении нейролептического паркинсонизма амантадин в дозе 200 мг/сутки терапевтически эквивалентен 8 мг/сутки тригексифенидила [7]. Амантадин вызывал реже и значительно менее тяжелые побочные эффекты, чем тригексифенидил, хотя эта разница не достигала уровня статистической достоверности.

В то же время сообщается о ряде преимуществ амантадинов перед холинолитиками. Холинолитики в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов [22]. По-сравнению с антихолинергическими препаратами, когнитивные функции у здоровых и больных шизофренией при лечении амантадином сохраняются более длительное время [19]. Кроме того, антихолинергические препараты могут уменьшать антипсихотический эффект нейролептиков и привести к злоупотреблению ими из-за анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию [23]. Наконец, они могут продуцировать изменения в реполяризации сердца и приводить к появлению аритмий [4].

По данным некоторых исследователей антихолинергические препараты провоцируют развитие поздней дискинезии [8].

В одном из сообщений Американской Психиатрической Ассоциации указывается, что амантадин эффективен в лечении поздней дискинезии (1992). Улучшение состояния наблюдали у всех 6 пациентов, получавших амантадин и нейролептики. S. Angus, J. Sugars, R. Boltezar et al. (1995) провели двойное слепое, перекрестное, плацебо-контролируемое исследование амантадина в лечении поздней дискинезии. В результате исследования у 10 из 16 пациентов выявлено улучшение на 20% и у 2 пациентов – на 40%. Это улучшение было достигнуто при отмене антихолинергических препаратов.

Для сравнительного изучения фармакотерапевтической эффективности препаратов в качестве корректоров нейролептических экстрапирамидных синдромов были выделены 2 группы больных:

1 группа – пациенты, получавшие в качестве корректора тригексифенидил (циклодол) (n=70);

Средняя суточная доза тригексифенидила составляла 7,5 мг/сут в течение 1 месяца терапии, с последующим переходом на поддерживающую терапию 6 мг/сут.

2 группа – пациенты, получавшие в качестве корректора амантадина сульфат (ПК-Мерц) (n=30);

Средняя суточная доза амантадина сульфата составляла 300 мг/сут в течение 1 месяца терапии.

У пациентов, получавших амантадина сульфат, были диагностированы следующие экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм (n=28), ранняя дистония (n=12), поздняя дистония (n=18).

У пациентов, получавших тригексифенидил, были диагностированы следующие экстрапирамидные синдромы: паркинсонизм (n=70), ранняя дистония (n=7), поздняя дистония (n=18).

У 100% обследованных больных на фоне лечения экстрапирамидных нейролептических синдромов амантадином сульфатом в среднетерапевтической дозе 300 мг/сут отмечалась положительная динамика клинических показателей (Таблица 2, 4).

Таблица 2.

Оценка эффективности амантадина сульфата (ПК - Мерц) в купировании проявлений нейролептического паркинсонизма (n=28)

Симптомы паркинсонизма (шкала UPDRS III часть)	Баллы (М±s)	Баллы (М±s)	% улучшений
	до лечения	после лечения
Гипокинезия	19,2±9,2	9,4±6,6**	53
Ригидность	9,6±5,5	3,5±3,3**	64
Тремор	5,4±2,8	2,5±1,8**	54
Постуральная неустойчивость	1,8±0,9	0,9±0,5*	50
Общий балл	37,6±15,7	15,5±10,6**	58,8

*р<0,05; **р<0,01

Таблица 3.

Оценка эффективности тригексифенидила (циклодол) в купировании проявлений нейролептического паркинсонизма (n=70)

Симптомы паркинсонизма (шкала UPDRS III часть)	Баллы (М±s)	Баллы (М±s)	% улучшений
	до лечения	после лечения
Гипокинезия	15,2±7,6	11,6±6,7**	23,7
Ригидность	9,6±3,9	6,2+3,6**	35,4
Тремор	7,0+6,4	5,2±4,8*	25,7
Постуральная неустойчивость	1,2+0,4	1,1+0,3*	8,3
Общий балл	33,1+13,2	23,4±13,3**	29,3

*р<0,05; **р<0,01

Анализ полученных результатов показал значительное преимущество амантадина сульфата перед тригексифенидилом в лечении основных двигательных нарушений, вызванных нейролептическим паркинсонизмом. В отличие от тригексифенидила, терапия амантадином сульфатом уменьшала выраженность расстройств позы и походки.

Амантадина сульфат также оказался более эффективным, чем тригексифенидил в коррекции дискинетических и дистонических синдромов (таблица 4, 5).

Таблица 4.

Регресс раннего (n=12) и позднего (n=18) дистонических синдромов после курса лечения амантадина сульфатом (ПК-Мерц)

Оценка выраженности дистонии (шкала Фана)	Выраженность симптомов (баллы M±s)	Выраженность симптомов (баллы M±s)	% улучшений
	До лечения	После лечения
Ранняя дистония	8,2+1,7	1,1+0,3**	87
Поздняя дискинезия	11,9+6,2	5,8+3,1**	51

*р<0,05; **р<0,01

Таблица 5.

Регресс раннего (n=7) и позднего (n=18) дистонических синдромов после курса лечения тригексифенидилом (циклодол)

Оценка выраженности дистонии (шкала Фана)	Выраженность симптомов (баллы M±s)	Выраженность симптомов (баллы M±s)	% улучшений
	До лечения	После лечения
Ранняя дистония	20,3±10,4	6,1+5,1**	70
Поздняя дискинезия	11,5±4,8	10,4+4,5**	10

*р<0,05; **р<0,01

Амантадина сульфат достоверно уменьшал выраженность клинических проявлений различных экстрапирамидных нейролептических синдромов.

Таким образом, нейролептические экстрапирамидные синдромы характеризуются полиморфизмом клинических проявлений и разнообразием течения.

Ранние экстрапирамидные синдромы отличаются доброкачественностью течения и быстрым регрессом неврологической симптоматики после отмены нейролептика или снижении его дозы. Поздние нейролептические синдромы имеют более стойкий или необратимый характер, плохо поддаются терапии. Персистирующий характер и особенности патогенеза некоторых из этих осложнений обуславливают их резистентность к традиционной корригирующей терапии холинолитиками. В этой ситуации на фоне снижения дозы нейролептика, перехода на атипичные нейролептики более эффективным в коррекции экстрапирамидных синдромов является препарат амантадина сульфата (ПК-Мерц), который обладает рядом преимуществ перед тригексифенидилом: он эффективен при поздней дискинезии, не уменьшает антипсихотический эффект нейролептиков, не вызывает когнитивных нарушений, редко вызывает побочные эффекты и оказывает нейропротекторный эффект. Амантадина сульфат более предпочтителен в терапии экстрапирамидных нейролептических синдромов.