Самоконтроль за прохождением клеточного цикла

o Деление клетки – не бесконечный процесс, протекающий всегда по одному и тому же плану.

o В течение всего клеточного цикла происходит самоконтроль своего состояния в каждой фазе цикла. Он происходит в «сверочных точках».

Контролю подвергается, прежде всего, состояние наследственного материала – хромосом

После этого клетка может:

l переходить к следующей фазе цикла,

l задерживаться на данной стадии для исправления ошибок

l запускать механизм апоптоза, если обнаруженные нарушения нельзя исправить.

• У многоклеточных организмов последний вариант выбирается и в тех случаях, когда, в общем-то, жизнеспособные клетки, но содержащие «неправильный» геном, могли бы нанести вред целому организму.

Таким образом, важным является не только состояние хромосом, но и аппарата, обеспечивающего их расхождение к противоположным полюсам клетки.

o Однако сверочные точки касаются относительно крупных нарушений в структуре хромосом, поэтому некоторые из таких нарушений частично могут сохраняться и выявляться лишь на следующей сверочной точке. Все необходимые исправления вносит ферментная система репарации ДНК, которая в меру своих сил и возможностей обеспечивает сохранение ДНК в ряду поколений, но эффективность её работы – не стопроцентна.

Обнаружение двухцепочечных разрывов ДНК проводит ДНК-протеинкиназа. После этого разрывы могут быть исправлены путём гомологичной рекомбинации повреждённой хромосомы (хроматиды) с нормальной.

В результате действия ферментов и ДНК-лигазы структура повреждённых нитей ДНК восстанавливается.

l Считается, что при повреждении хромосом главная роль в остановке клеточного цикла отводится белку р53, который в обычных условиях постоянно синтезируется и быстро разрушается.

l Поэтому его концентрация в клетке остаётся низкой.

l Также в клетке присутствует специфический белок – ингибитор Mdm 2 для белка р53.

При нарушениях структуры хромосом ДНК-протеин-киназа или иная киназа фосфорилирует белок р53, и его активность и стабильность резко возрастают.

Белок р53 является фактором транскрипции, который активирует ген белка р21 – ингибитора всех комплексов циклин-Cdk.

В результате происходит остановка клеточного цикла во время любой фазы.

n Если исправление хромосом затягивается во времени, то сохраняющийся белок р53 (как фактор транскрипции) генов, начинает стимулировать работу генов, запускающих апоптоз и ингибирующих антиапоптозные гены.

 

АПОПТОЗ

апоптоз (от греч. – опадание листьев) – это запрограммированная смерть клетки, которая по многим физиолого-биохимическим параметрам могла бы ещё выполнять свои функции, но на определённом этапе эмбриогенеза или онтогенеза она оказывается ненужной для многоклеточного организма, поэтому гибнет за счёт специальных генетически запрограммированных внутренних механизмов.Различают два вида апоптоза, которые определяются: Неудовлетворительным состоянием клетки («апоптоз изнутри»); Возникновением внешних сигналов о её ненужности или даже вреде для организма и их передачей через рецепторы («апоптоз по команде»). Нарушение нормального состояния клетки может быть связано со следующими причинами: с повреждением хромосом, с повреждением внутриклеточных мембран.

В целом «апоптоз по команде» должен обеспечить уничтожение клеток, обладающих различными дефектами, не совместимыми с жизнью организма в целом.

В то же время в них должны сохраняться энергетические и материальные ресурсы для запуска генов апоптоза. В противном случае процесс гибели клеток превращается в некроз – не регулируемый процесс.

АПОПТОЗ ПО КОМАНДЕ реализуется в следующих случаях: В ходе онтогенеза при метаморфозах (напр., у насекомых в ходе превращений: личинка куколкаимаго), во время эмбриогенеза (редукция хорды, пронефроса и др. зачатков у млекопитающих) и в ходе морфогенеза (головастиклягушка). При формировании и функционировании клеток иммунной системы (лимфоцитов), завершающиеся их гибелью. При регуляции образования кроветворных клеток.В женской репродуктивной системе (гибель ооцитов, гибель клеток редуцирующегося жёлтого тела и др.).При самоуничтожении клеток, превращающихся в раковые, путём воздействия на их рецепторы специального белка – фактора некроза опухолей.

СРЕДСТВА И ОРУДИЯ АПОПТОЗА:

1. Ферменты семейства каспаз – цитоплазматические протеазы десяти разных видов, которые способны активировать друг друга, а также активироваться под воздействием протеазы митохондрий, выходящей в цитоплазму в начале апоптоза через повреждающуюся мембрану митохондрий. В нормальной клетке активность этих ферментов очень низка из-за присутствия специфических ингибиторов.

2.. Са+2, Mg+2-зависимая эндонуклеаза, которая расщепляет ДНК только в линкерных участках и другие эндонуклеазы. Фрагментирование хромосомной ДНК считают важнейшей составной частью апоптоза.

3. Значительное увеличение синтеза окислителей и реакционноактивных веществ (NO, H2O2, -OH, NO2-, NO3-), которые вместе со специальными белками вызывают изменения структуры мембран органелл и клетки (плазмолеммы).

В целом протекающие при апоптозе процессы находятся под взаимным контролем со стороны множества взаимодействующих белковых факторов, где важнейшая роль отводится белку р53.

Морфология апоптоза включает: конденсацию хроматина

некоторое уменьшение объёма клетки,

фрагментацию ядра и цитоплазмы с образованием апоптозных телец

их фагоцитоз окружающими клетками.