Эффекты мелатонина и пинеальных пептидов

1. Влияние на пигментный обмен, характерное для мелатонина, определило его название. По своему эффекту гормон является антагонистом МСГ: он осветляет кожу, вызывая концентрацию зерен пигмента в меланофорах. Выделение мелатонина увеличивается ночью и снижается днем (зависит от освещенности).

 

2. Морфогенетическое действие: неонатальное введение мелатонина влияет на дифференцировку центров головного мозга, контролирующих функции гипофиза, гонад и надпочечников.

 

3. Регуляция репродуктивной функции за счет влияния на гипоталамо-гипофизарную систему. Введение мелатонина в III желудочек мозга снижало уровни ЛГ и ФСГ и повышало содержание пролактина в крови. Установлены также антигонадотропные эффекты полипептидов, продуцируемых эпифизом. Сделано предположение, что гормонально активные продукты железы модулируют активность моноаминергических нейронов в ЦНС, а через них – выработку либеринов и статинов, контролирующих синтез и выделение тропных гормонов гипофиза. Влияния эпифиза являются преимущественно угнетающими: антигонадотропное, антитиреоидное и антистероидное действие. Так, имеются данные о том, что он тормозит синтез и выделение соматолиберина (или стимулирует продукцию соматостатина), увеличивает продукцию меланотропинингибирующего фактора, угнетает активность надпочечников. Эти эффекты приписываются особым "антигипоталамическим" факторам эпифиза (возможно их роль играют пинеальные пептиды). Наиболее выраженным эффектом считают торможение развития половых желез. Однако существуют доказательства не только центрального, но и периферического действия мелатонина, поскольку его введение вызывает снижение активности гонад у гипофизэктомированных животных.

 

4. Наконец, необходимо подчеркнуть еще один аспект физиологического значения эпифиза: ему принадлежит существенная роль в работе механизма "биологических часов": т.е. периодичности функций организма в течение суток. Поскольку бесспорно доказана зависимость синтеза мелатонина от освещенности и снижение этой функции эпифиза днем, можно думать, что через изменение секреции антигипоталамических факторов эпифизом формируется периодичность активности нейроэндокринной системы и регуляции функций организма.

 

 

Клинические синдромы при патологии эпифиза

· Врожденная гипоплазия и аплазия шишковидной железы сопровождается преждевременным половым и соматическим развиием.

 

· Опухоли эпифиза (пинеаломы, глиальные опухоли, герминомы, или тератомы). При прорастании опухоли в стенки III желудочка и гипоталамус наблюдается характерная триада признаков: атрофия зрительных нервов, несахарный диабет и гипогонадизм.

 

· Непаренхиматозные опухоли эпифиза часто сопровождаются преждевременным половым развитием. Это служит подтверждением продукции эпифизом фактора, угнетающего секрецию гонадотропных гормонов.

 

Описано заболевание детей, имеющее в основе гиперфункцию эпифиза – макрогенитосомия.

 

Причины: опухоли эпифиза, его поражение при туберкулезе и сифилисе.

 

Патогенез

Прекращение антигипоталамического действия → повышение продукции гонадотропин-рилизинг гормона → гиперпродукция гормонов передней доли гипофиза, особенно ЛГ → увеличение секреции тестостерона клетками Лейдига → преждевременное половое созревание: половые железы развиты, осуществляется сперматогенез, хорошо развиты вторичные половые признаки, повышена сексуальная возбудимость. Нередко болезнь сопровождается умственной отсталостью.

ГЛАВА 6

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ

 

Половые железы относятся к железам смешанной секреции, сочетающим экзокринную и эндокринную функции. Экзокринная функция их состоит в продуцировании половых клеток (сперматогенез и оовогенез), поступающих через специальные протоки в полости, сообщающиеся с внешней средой. Эндокринная функция выражается в секреции мужских и женских половых гормонов, относящихся к группе стероидных гормонов.

 

 

Мужские половые гормоны

К мужским половым гормонам относятся тестостерон, андростендион, дегидроандростерон. Основным гормоном является тестостерон: секретируется пульсативно (более 10 пиков за сутки). В крови связывается с транспортным глобулином. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у мужчин представлена на рис. 8.

Из рисунка видно, что секреция тестостерона стимулируется лютеинизирующим гормоном (ЛГ), в то время как созревание и рост тубулярных клеток активируются фолликулостимулирующим (ФСГ).

Секреция тестостерона, в свою очередь, угнетает выделение ЛГ и ФСГ. Вероятно, что главная мишень для тестостерона – гипоталамус: он практически не влияет на эффективность действия ГнРГ (гонадотропин-рилизинг гормона) на гипофиз.

Ингибин секретируется тубулярным эпителием и осуществляет прямое тормозное влияние на секрецию ФСГ.

Секреция ГнРГ регулируется с участием аминергической системы мозга.

 

Физиологические эффекты

1. Формирование половых признаков. Если кастрация производится задолго до наступления половой зрелости, то наблюдается недоразвитие половых органов, а также вторичных половых признаков (строение скелета, мускулатуры, гортани, рост бороды и т.д.). После кастрации в зрелом возрасте некоторые вторичные половые признаки сохраняются (независимые половые признаки).

2. Андрогены влияют на развитие добавочных половых желез (предстательная железа, семенные пузырьки). Увеличивают в семенниках число рецепторов к ФСГ.

3. Влияние на скорость закрытия эпифизарных зон роста. При недостатке андрогенов в результате запаздывания окостенения эпифизарных хрящей увеличивается длина костей.

4. Анаболическое действие на обмен белков (в печени, почках, особенно в мышечной ткани).

5. Нейротропное действие: необходимо для формирования полового инстинкта, определяет агрессивность самцов.

 

 

 

Рис. 8. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у мужчин. Условные обозначения как на рис. 5.

 

 

Основные формы патологии

Гипогонадизм

Первичный гипогонадизм развивается вследствие "железистых" причин снижения секреции андрогенов. В зависимости от этиологии и патогенеза выделяют врожденные и приобретенные формы синдрома.

1. Врожденные формы возникают при аплазии яичек, хромосомных нарушениях с кариотипами 47 XXY, 47 XYY, 48 XXYY, крипторхизме.

Наиболее общим типом гипогонадизма у мужчин вследствие хромосомных нарушений является синдром Клайнфельтера, обусловленный присутствием одной или более лишней Х-хромосомы. Тяжесть клинических проявлений зависит от числа Х-хромосом. При классическом синдроме Клайнфельтера все клеточные линии имеют кариотип ХХY. Развитие характерных симптомов обусловлено недоразвитием яичек и снижением синтеза андрогенов. Кариотипу ХХY соответствуют евнухоидный внешний вид, гинекомастия (увеличение грудных желез), проявление женских вторичных половых признаков, включая отложение жировой ткани на бедрах и особенности оволосения.

Крипторхизм – особый вид гипогонадизма, вызванный неопущением яичек в мошонку, когда они остаются в брюшной полости или в паховом канале, т.е. в условиях более высокой температуры. Результатом этого является недоразвитие яичек и проявления гипогонадизма.

Крипторхизм может быть идиопатическим, но некоторые случаи ассоциированы со специфическим генетическим фактором, таким как трисомия по хромосоме 13. Имеются, однако, данные о том, что крипторхизм может развиваться как вторичное нарушение в результате недостаточной секреции лютеинизирующего гормона.

2. Приобретенные формы первичного гипогонадизма – результат прямого повреждения ткани железы при травмах, инфекции (туберкулез, сифилис, гонорея, эпидемический паротит), интоксикации (алкоголь, свинец), ионизирующей радиации, аллергических реакциях, кахексии, воспалении (орхит), гидроцеле, расширении вен семенного канатика, кастрации.

Кастрация мужчин до наступления половой зрелости приводит к развитию евнухоидизма. Его проявления: чрезмерный рост костей в длину, недоразвитие и слабость мышц, высокий тембр голоса, развитие подкожной жировой клетчатки по женскому типу, женский тип оволосения, недоразвитие половых органов, отсутствие полового влечения и способности к половому акту.

Кастрация взрослых мужчин сопровождается некоторой атрофией половых органов, обратным развитием вторичных половых признаков, снижением либидо и потенции.

 

Вторичный гипогонадизм возникает вследствие гипоталамо-гипофизарной недостаточности (недостаточная секреция гонадотропных гормонов, СТГ, ТТГ, тиреоидных гормонов).

Примером вторичного гипогонадизма является адипозогенитальный синдром (синдром Фрёхликса) или гипоталамический евнухоидизм. В основе его – генетическая неспособность гипоталамуса секретировать нормальное количество гонадотропин-рилизинг гормона. Помимо признаков гипогонадизма, наблюдается ожирение.

 

 

Женские половые гормоны

К женским половым гормонам относятся эстрадиол, эстриол, прогестерон. Основным эстрогенным гормоном является эстрадиол, менее активные – эстрон и эстриол. Все они – стероидные гормоны. В желтом теле яичников синтезируются прогестины (гестагены); основным гормоном в данной группе является прогестерон. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у женщин иллюстрирована рис. 9.

Схема показывает взаимодействие между невральным и гормональным контролем по механизму обратной связи.

Развитие овариального фолликула находится под контролем ФСГ. Овуляция стимулируется ЛГ. Эстрогены имеют сложное влияние на механизмы обратной связи в контроле ФСГ и ЛГ. В зависимости от дозы, времени цикла и предыдущего гормонального статуса эстрогены могут или тормозить, или стимулировать секрецию ЛГ через отрицательную и положительную обратную связь. Прогестерон также может или стимулировать, или тормозить секрецию ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон) в зависимости от установки, но эффекты на уровне гипофиза незначительные.

Секреция ГнРГ пептидергическими нейронами в свою очередь регулируется биогенной аминергической системой, через которую множество негормональных сигналов может влиять на репродуктивную функцию (зрительные, обонятельные и другие).

 

Рис. 9. Схема взаимодействий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе у женщин. Условные обозначения как на рис. 5.

Физиологические эффекты

Женские половые гормоны имеют широкий спектр эффектов и рецепторы к ним обнаружены в матке, яичниках, влагалище, молочных железах, гипофизе, гипоталамусе и других отделах ЦНС.

Эффекты эстрогенов

1. Обеспечение развития яйцеводов и матки, т.е. состояния половых путей, благоприятствующего оплодотворению. В миометрии стимулируют синтез белка (в частности, актомиозина) и нуклеотидов, повышают активность ферментов. Если кастрация происходит до наступления половой зрелости, половые органы остаются недоразвитыми.

2. Обеспечение развития молочных желез и накопление пролактина в гипофизе, т.е. обеспечивают подготовку к лактации.

3. Стимуляция функции желтых тел.

4. Анаболическое влияние, особенно в отношении половых органов при беременности. Эстрогены способствуют также закрытию эпифизарных зон роста. Поэтому раннее половое созревание характеризуется ранней остановкой роста.

5. Подавление иммунной реакции между плодом и материнским организмом.

6. Нейротропное действие – выраженное влияние на высшую нервную деятельность и формирование полового поведения.

 

Эффекты прогестерона

1. Основное физиологическое значение – обеспечение наступления и сохранения беременности. Этот эффект включает подготовку эндометрия матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки и создание условий для ее развития, в частности, усиление деятельности маточных желез, расслабление мускулатуры матки и нечувствительность к веществам, возбуждающим сократительную активность.

2. Нейротропное действие – снижение сексуальной реактивности. В половых железах женщин образуется также значительное количество андрогенов. Они влияют на половое поведение (эротогенное действие), способствуют (тестостерон) разрыву граафова пузырька и овуляции, обеспечивают оптимальный синтез белка в яйцеводах и в матке (совместный с эстрогенами эффект).

Особо следует назвать секретируемый яичниками белок (аналог ингибина у мужчин), тормозящий в порядке отрицательной обратной связи секрецию ФСГ.

 

 

Плацентарные гормоны

Плацента является временной железой внутренней секреции, гормональные продукты которой способствуют сохранению беременности, развитию плода, влияют на материнский организм. Выделяют две группы гормонов плаценты.

 

Белковые гормоны.

Хорионический гонадотропин (ХГ). Начинает секретироваться через сутки после имплантации оплодотворенного яйца и продолжает продуцироваться до конца беременности. Стимулирует синтез прогестерона в желтом теле на ранней стадии беременности и предшественников эстрогенов в надпочечниках плода.

Плацентарный лактогенный гормон (ПЛГ) или хорионический соматомаммотропин, или хорионический ростовой пролактин. По строению близок к СТГ. Оказывает анаболическое действие на обмен веществ организма матери и плода (проникает через плаценту), стимулирует развитие молочных желез и их подготовку к лактации.

Релаксин (частично секретируется в яичнике при беременности). Эффекты: размягчение лонного сращения (в конце беременности), открытие канала шейки матки (во время родов).

 

2. Стероидные гормоны: прогестерон и эстрогены.