Рабочая классификация ревматоидного артрита (1979)

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Учебно-методическое пособие для проведения практических занятий
по госпитальной терапии

Москва 2013

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

I ОПРЕДЕЛЕНИЕ. ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ

Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом (синовитом) и системным поражением внутренних органов.

МКБ-10: М05 Серопозитивный ревматоидный артрит; М06 Другие ревматоидные артриты; М05.0 Синдром Фелти; М05.1 Ревматоидная болезнь лёгких; М05.2 Ревматоидный васкулит; М05.3 Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем; М06.0 Серонегативный ревматоидный артрит; М06.1 Болезнь Стилла у взрослых; М06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый.

Аббревиатуры: анти-ЦЦП — АТ к циклическому цитруллинированному пептиду; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ACT - аспартатаминотрансфераза.

Эпидемиология. Распространённость РА среди взрослого населения составляет 0,5—2% (у женщин 65 лет около 5%). Соотношение женщин к мужчинам — 2—3:1. Поражаются все возрастные группы, включая детей и лиц пожилого возраста. Пик начала заболевания 30—55 лет.

Профилактика. Этиология РА неизвестна, поэтому первичная профилактика не проводится.

Скрининг не проводится. Предварительные результаты свидетельствуют о выявлении иммунологических нарушений (увеличение титров РФ, анти-ЦЦП и СРБ) за несколько месяцев или лет до появления клинических симптомов РА.

РАБОЧАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (1979)

· Клинико-анатомические формы: ревматоидный моно-, олиго- и полиартрит, РА с системными появлениями, отдельные синдромы.

· Серопозитивный и серонегативный по РФ варианты заболевания.

· Степени активности (от 0 до 3).

· Функциональные классы: I — полная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки без ограничения, II — адекватная сохранность выполнения нормальной ежедневной нагрузки (несмотря на определённые трудности), III – ограниченная возможность выполнения нормальной ежедневной нагрузки, IV – полная потеря возможности выполнения нормальной ежедневной нагрузки.

· Рентгенологические стадии РА: I – околосуставной остеопороз; IIа — стадия I + сужение суставных щелей; IIЬ — стадия IIа + немногочисленные костные эрозии (до 5); III — стадия IIЬ + множественные (более 5) костные эрозии, подвывихи в суставах; IV — стадия III + костный анкилоз.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ВАРИАНТЫ НАЧАЛА

Характерно разнообразие вариантов начала заболевания. В большинстве случаев заболевание начинается с полиартрита, реже проявления артрита могут быть выражены умеренно, а преобладают артралгии, утренняя скованность в суставах, ухудшение общего состояния, слабость, похудание, субфебрильная температура, лимфаденопатия, которые могут предшествовать клинически выраженному поражению суставов.

Симметричный полиартрит с постепенным (в течение нескольких месяцев) нарастанием боли и скованности, преимущественно в мелких суставах кистей (в половине случаев).

Острый полиартрит с преимущественным поражением суставов кистей и стоп, выраженной утренней скованностью (обычно сопровождается ранним появлением РФ в крови).

Моно-, олигоартрит коленных или плечевых суставов с последующим быстрым вовлечением в процесс мелких суставов кистей и стоп.

Острый моноартрит крупных суставов, напоминающий септический или микрокристаллический артрит.

Острый олиго- или полиартрит с выраженными системными явлениями (фебрильная лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия) чаще наблюдается у молодых пациентов (напоминает болезнь Стилла у взрослых).

«Палиндромный ревматизм»: множественные рецидивирующие атаки острого симметричного полиартрита суставов кистей, реже – коленных и локтевых суставов; длятся несколько часов или дней и заканчиваются полным выздоровлением.

Рецидивирующий бурсит и тендосиновит, особенно часто в области лучезапястных суставов.

Острый полиартрит у пожилых: множественные поражения мелких и крупных суставов, выраженные боли, диффузный отёк и ограничение подвижности. Получил название «RS3PE-синдром» (R emitting S eronegative symmetric synovitis with P itting E dema — ремиттирующий серонегативный симметричный синовит с «подушкообразным» отёком).

Генерализованная миалгия: скованность, депрессия, двухсторонний синдром запястного канала, похудание (обычно развивается в пожилом возрасте и напоминает ревматическую полимиалгию); характерные клинические признаки РА развиваются позднее.

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ

По характеру прогрессирования деструкции суставов и внесуставных (системных) проявлений течение РА вариабильно:

· Длительная спонтанная клиническая ремиссия (< 10%).

· Интермиттирующее течение (15-30%): периодически возникающая полная или частичная ремиссия (спонтанная или индуцированная лечением), сменяющаяся обострением с вовлечением в процесс ранее не поражённых суставов.

· Прогрессирующее течение (60-75%): нарастание деструкции суставов, поражение новых суставов, развитие внесуставных (системных) проявлений.

· Быстропрогрессирующее течение (10-20%): постоянно высокая активность заболевания, тяжёлые внесуставные (системные) проявления.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ

Наиболее характерные проявления в дебюте заболевания:

· Боль (при пальпации и движении) и припухлость (связана с выпотом в полость сустава) поражённых суставов.

· Ослабление силы сжатия кисти.

· Утренняя скованность в суставах (длительность зависит от выраженности синовита).

· Ревматоидные узелки (редко).

Ревматоидные узелки в области локтевого сустава

Ревматоидные узелки в области межфаланговых суставов

 

Наиболее характерные проявления в развёрнутой и финальной стадиях заболевания:

· Кисти: ульнарная девиация пястно-фаланговых суставов, обычно развивающаяся через 1—5 лет от начала болезни; поражение пальцев кистей по типу «бутоньерки» (сгибание в проксимальных межфаланговых суставах) или «шеи лебедя» (переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах); деформация кисти по типу «лорнетки».

 

· Коленные суставы: сгибательная и вальгусная деформация, киста Бейкера.

· Стопы: подвывихи головок плюснефаланговых суставов, латеральная девиация, деформация большого пальца.

· Шейный отдел позвоночника: подвывихи в области атлантоаксиального сустава, изредка осложняющиеся компрессией спинного мозга или позвоночной артерии.

· Перстневидно-черпаловидный сустав: огрубение голоса, одышка, дисфагия, рецидивирующий бронхит.

· Связочный аппарат и синовиальные сумки: тендосиновит в области лучезапястного сустава и кисти; бурсит, чаще в области локтевого сустава; синовиальная киста на задней стороне коленного сустава (киста Бейкера).

ВНЕСУСТАВНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Иногда могут превалировать в клинической картине.

· Конституциональные симптомы: генерализованная слабость, недомогание, похудание (вплоть до кахексии), субфебрильная лихорадка.

· Сердечно-сосудистая система: перикардит, васкулит, гранулематозное поражение клапанов сердца (очень редко), раннее развитие атеросклероза.

· Лёгкие: плеврит, интерстициальное заболевание лёгких, облитерирующий бронхиолит, ревматоидные узелки в лёгких (синдром Каплана).

· Кожа: ревматоидные узелки, утолщение и гипотрофия кожи; дигитальный артериит (редко с развитием гангрены пальцев), микроинфаркты в области ногтевого ложа, сетчатое ливедо.

· Нервная система: компрессионная нейропатия, симметричная сенсорномоторная нейропатия, множественный мононеврит (васкулит), шейный миелит.

· Мышцы: генерализованная амиотрофия.

· Глаза: сухой кератоконъюнктивит, эписклерит, склерит, склеромаляция, периферическая язвенная кератопатия.

· Почки: амилоидоз, васкулит, нефрит (редко).

· Система крови: анемия, тромбоцитоз, нейтропения.

ОСОБЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

· Синдром Фелти — симптомокомплекс, включающий нейтропению, спленомегалию, гепатомегалию, тяжёлое поражение суставов, внесуставные проявления (васкулит, нейропатия, лёгочный фиброз, синдром Шёгрена), гиперпигментацию кожи нижних конечностей и высокий риск инфекционных осложнений.

· Болезнь Стилла взрослых — заболевание, характеризующееся рецидивирующей фебрильной лихорадкой, артритом и макулопапулёзной сыпью, высокой лабораторной активностью, серонегативность по РФ.

Общий анализ крови

· Лейкоцитоз/тромбоцитоз/эозинофилия — тяжёлое течение РА с внесуставными (системными) проявлениями; сочетаются с высокими титрами РФ; могут быть связаны с лечением ГК.

· Нейтропения — исключить синдром Фелти.

· Анемия (НЬ< 130 г/л у мужчин и 120 г/л у женщин) — активность заболевания; исключить желудочное или кишечное кровотечение.

· Увеличение СОЭ и СРБ — дифференциальная диагностика РА от невоспалительных заболеваний суставов; оценка активности воспаления, эффективности терапии; прогнозирование риска прогрессирования деструкции суставов.

Биохимическое исследование

· Снижение альбумина коррелирует с тяжестью заболевания.

· Увеличение креатинина часто связано с нефротоксичностью НПВП и БПВП.

· Увеличение уровня печёночных ферментов — активность заболевания; гепатотоксичность НПВП и БПВП; поражение печени, связанное с носительством вирусов гепатита В и С.

· Гипергликемия — глюкокортикоидная терапия.

· Дислипидемия — глюкокортикоидная терапия; активность воспаления (снижение концентраций холестерина липопротеинов высокой плотности, увеличение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности).

Плевральная жидкость

· Воспалительный тип - белок >3 г/л (экссудат), глюкоза <5 ммоль/л, лактатдегидрогеназа >1000 ЕД/мл, pH 7,0; титры РФ > 1:320, комплемент снижен; цитоз — клетки 5000 мм³ ’ лимфоциты (нейтрофилы, эозинофилы).

· Дифференциальная диагностика с другими заболеваниями лёгких и плевры.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ДИАГНОСТИКА

Для постановки диагноза РА используют критерии Американской коллегии ревматологов 1987 г.

· Утренняя скованность — скованность по утрам в области суставов или околосуставных тканей, сохраняющаяся не менее 1 ч.

· Артрит 3 или более суставов — припухание или выпот, установленный врачом по крайней мере в 3 суставах. Возможно поражение 14 суставов (с 2 сторон): пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, суставов запястья, локтевых, голеностопных.

· Артрит суставов кистей — припухлость по крайней мере одной из следующих групп суставов: запястья, пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых.

· Симметричный артрит — сходное, однако без абсолютной симметрии, двустороннее поражение суставов (пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, плюснефаланговых).

· Ревматоидные узелки — подкожные узелки (установленные врачом), локализующиеся преимущественно на выступающих участках тела, разгибательных поверхностях или в околосуставных областях.

· РФ — обнаружение повышенных титров в сыворотке крови любым стандартизованным методом.

· Рентгенологические изменения, типичные для РА: эрозии или околосуставной остеопороз, локализующиеся в суставах кистей и стоп и наиболее выраженные в клинически поражённых суставах.

Диагноз РА ставят при наличии не менее 4 из 7 критериев, при этом критерии с первого по четвёртый должны сохраняться по крайней мере в течение 6 нед. При «достоверном» РА «чувствительность» критериев 91—94%, специфичность — 89%. При «раннем» РА(< 12 нед) специфичность критериев высокая (78-87%), но «чувствительность» (26-47%) низкая.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

В дебюте РА поражение суставов (и некоторые другие клинические проявления) сходно с поражением суставов при других ревматических и неревматических заболеваниях.

Остеоартроз. Незначительная припухлость мягких тканей, вовлечение дистальных межфаланговых суставов, отсутствие выраженной утренней скованности, увеличение выраженности боли к концу дня.

Системная красная волчанка. Симметричное поражение мелких суставов кистей, лучезапястных и коленных суставов. Артрит недеформирующий (за исключением артрита Жакку); может быть отёк мягких тканей, но внутрисуставной выпот минимален; высокие титры АНФ (однако 30% больных РА имеют АНФ), редко — низкие титры РФ; на рентгенограммах — отсутствие костных эрозий.

Подагра. Диагноз устанавливают на основании выявления кристаллов в синовиальной жидкости или тофусах с характерным отрицательным двойным лучепреломлением при поляризационной микроскопии. При хронической форме может быть симметричное поражение мелких суставов кистей и стоп с наличием тофусов; возможны субкортикальные эрозии на рентгенограммах.

Псориатический артрит. Моноартрит, асимметричный олигоартрит, симметричный полиартрит, мутилирующий артрит, поражения осевого скелета. Частое поражение дистальных межфаланговых суставов, веретенообразная припухлость пальцев, характерные для псориаза изменения кожи и ногтей.

Анкилозирующий спондилит. Асимметричный моно-, олигоартрит крупных суставов (тазобедренные, коленные, плечевые), позвоночного столба, крестцово-подвздошных сочленений; возможно вовлечение периферических суставов; экспрессия HLA-B27.

Реактивный артрит. Артрит олигоартикулярный и асимметричный, с преимущественным поражением нижних конечностей, экспрессия HLA-B27. Вызывается инфицированием различными микроорганизмами (Chlamydia, Escherichia coli, Salmonella, Campylobacter, Yersinia и др.); синдром Рейтера: уретрит, конъюнктивит и артрит; наличие болей в пяточных областях с развитием энтезитов, кератодермии на ладонях и подошвах и циркулярного баланита.

Бактериальный эндокардит. Поражение крупных суставов; лихорадка с ле- коцитозом; сердечные шумы; обязательна культура крови у всех пациентов с лихорадкой и полиартритом.

Ревматическая лихорадка. Мигрирующий олигоартрит с преимущественным поражением крупных суставов, кардит, подкожные узелки, хорея, кольцевидная эритема, лихорадка. Специфические (в отношении стрептококков) серологические реакции.

Септический артрит. Обычно моноартикулярный, но может быть и олигоартикулярный; с преимущественным поражением крупных суставов; может быть мигрирующим. Культура крови, аспирация жидкости из полости сустава с исследованием клеточного состава, окраской по Граму и культуральным исследованием; больные РА также могут иметь септический артрит.

Вирусные артриты. Характерна утренняя скованность с симметричным поражением суставов кистей и лучезапястных суставов, может выявляться РФ, вирусная экзантема. В большинстве случаев спонтанно проходит в течение 4-6 нед (за исключением артрита, связанного с парвовирусной инфекцией).

Системная склеродермия. Феномен Рейно и уплотнение кожи; редко может выявляться артрит, обычно артралгии; ограничение объёма движений, связанное с прикреплением кожи к подлежащей фасции.

Идиопатические воспалительные миопатии. Артрит с выраженным синовитом обнаруживается редко. Воспаление мышц, характеризующееся проксимальной мышечной слабостью, повышением уровня КФК и альдолазы, артралгиями и миалгиями, патологическими изменениями на электромиограмме.

Смешанное заболевание соединительной ткани. В 60-70% случаев артрит (может быть деформирующим и эрозивным). Характерные особенности СКВ, системной склеродермии и миозита; характерны АТ к рибонуклеопротеину.

Болезнь Лайма. На ранних стадиях – мигрирующая эритема и сердечно-сосудистая патология, на поздних — интермиттирующий моно- или олигоартрит (у 15% больных может быть хроническим и эрозивным), энцефалопатия и нейропатия; 5% здоровых людей имеют позитивные реакции на лайм-боррелиоз.

Ревматическая полимиалгия. Диффузная боль и утренняя скованность в осевых суставах и проксимальных группах мышц; припухлость суставов выявляется реже; выраженная СОЭ; редко возникает в возрасте моложе 50 лет. Выраженный ответ на глюкокортикоидную терапию; в 10—15% сочетается с гигантоклеточным артериитом.

Болезнь Бехчета. Дифференциальный диагноз со склеритом при РА.

Амилоидоз. Периартикулярное отложение амилоида; может быть выпот в полость сустава. Окрашивание аспирированной суставной жидкости Конго красным.

Гемохроматоз. Увеличение костных структур 2-го и 3-го пястно-фаланговых суставов; повышение уровня железа и ферритина в сыворотке со снижением трансферринсвязывающей способности; на рентгенограммах может выявляться хондрокальциноз. Диагностируется с помощью биопсии печени.

Саркоидоз. Хроническое гранулематозное заболевание, в 10—15% сопровождающееся хроническим симметричным полиартритом.

Гипертрофическая остеоартропатия. Олигоартрит коленных, голеностопных и лучезапястных суставов; периостальное новообразование кости; глубокая и ноющая боль. «Барабанные палочки», связь с лёгочным заболеванием, боль в конечностях при определённом положении.

Мультицентрический ретикулогистиоцитоз. Дерматоартрит, околоногтевые папулы, болезненный деструктивный полиартрит. Характерные изменения при биопсии поражённого участка кожи.

Семейная средиземноморская лихорадка. Рецидивирующие атаки острого синовита (моно- или олигоартикулярного) крупных суставов, ассоциированные с лихорадкой, плевритом и перитонитом.

Рецидивирующий полихондрит. Распространённое прогрессирующее воспаление и деструкция хрящевой и соединительной ткани; мигрирующий асимметричный и неэрозивный артрит мелких и крупных суставов; воспаление и деформация хряща ушной раковины.

Фибромиалгия. Распространённая мышечно-скелетная боль и скованность, парестезии, непродуктивный сон, усталость, множественные симметричные «триггерные» точки (для диагноза достаточно наличие 11 из 18); лабораторные исследования и исследование суставов — без патологии.

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ КОНСУЛЬТАЦИИ РЕВМАТОЛОГА

Клинические и лабораторные проявления, при выявлении которых следует направить пациента на консультацию к ревматологу для уточнения диагноза:

· наличие 3 и более припухших суставов;

· поражение пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов (положительный тест поперечного «сжатия»);

· утренняя скованность в течение более 30 мин;

· иммунологические нарушения (например, увеличение титров РФ).

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ В РЕВМАТОЛОГИЧЕСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

· Уточнение диагноза и оценка прогноза.

· Подбор БПВП в начале и на всем протяжении болезни.

· Обострение заболевания.

· Развитие интеркуррентной инфекции, септического артрита или других тяжёлых осложнений болезни или лекарственной терапии.

· Хирургическое лечение.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели терапии

· уменьшение выраженности симптомов артрита и внесуставных проявлений

· предотвращение деструкции, нарушений функции и деформации суставов

· сохранение (улучшение) качества жизни «достижение ремиссии

· увеличение продолжительности жизни (до популяционного уровня).

Общие рекомендации

· Междисциплинарный подход, основанный на использовании нефармакологических и фармакологических методов, привлечение специалистов других медицинских специальностей (ортопеды, физиотерапевты, кардиологи, невропатологи, психологи и др.).

· Лечение пациентов с РА должно проводиться ревматологами: функциональное состояние пациентов, находящихся под наблюдением у ревматологов, лучше, чем у не наблюдающихся ревматологами; применение современных методов фармакотерапии РА требует специальных знаний; информирование пациентов о характере заболевания, побочных эффектах применяемых ЛС; при появлении соответствующих симптомов немедленно прекратить приём ЛС и обратиться к врачу.

· Избегать факторов, которые потенциально могут провоцировать обострение болезни (интеркуррентные инфекции, стресс и др.).

· Отказ от курения и приёма алкоголя: курение может играть роль в развитии и прогрессировании РА; выявлена ассоциация между количеством выкуриваемых сигарет и позитивностью по РФ, эрозивными изменениями в суставах и появлением ревматоидных узелков, а также поражением лёгких (у мужчин).

· Поддержание идеальной массы тела.

· Сбалансированная диета, включающая продукты с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот (рыбий жир, оливковое масло и др.), фрукты, овощи: потенциально подавляет воспаление; снижение риска кардиоваскулярных осложнений.

· Обучение пациентов (изменение стереотипа двигательной активности и др.).

· Лечебная физкультура (1-2раза в неделю).

· Физиотерапия: тепловые или холодовые процедуры, ультразвук, лазеротерапия (при умеренной активности РА).

· Ортопедическое пособие (профилактика и коррекция типичных деформаций суставов и нестабильности шейного отдела позвоночника, шины для запястья, корсет для шеи, стельки, ортопедическая обувь).

· Санаторно-курортное лечение показано только больным с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии.

· На протяжении болезни необходимы активная профилактика и лечение сопутствующих заболеваний.

· Немедикаментозные методы оказывают умеренное и кратковременное анальгетическое действие; влияние на прогноз заболевания неизвестно.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения РА используются следующие группы ЛС:

· ненаркотические анальгетические ЛС: НПВП

· «простые» анальгетики

· ГК

· базисные противовоспалительные препараты — БПВП (синтетические, биологические).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

· Для уменьшения болей в суставах всем пациентам назначают НПВП: НПВП оказывают хороший симптоматический (анальгетический) эффект; НПВП не влияют на прогрессирование деструкции суставов.

· Лечение РА основано на применении БПВП.

· Лечение РА с использованием БПВП следует начинать как можно раньше, желательно в пределах 3 мес от момента появления симптомов болени: раннее начало лечения БПВП способствует улучшению функции и замедлению прогрессирования деструкции суставов; «позднее» назначение БПВП (через 3—6 мес от начала болезни) ассоциируется со снижением эффективности монотерапии БПВП; чем больше длительность болезни, тем ниже эффективность БПВП.

· Эффективность терапии следует оценивать стандартизованными методами (см. Приложение).

ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ

· ГК более эффективны, чем НПВП, и в некоторых случаях замедляют прогрессирование деструкции суставов.

· Соотношение эффективность/стоимость ГК лучше, чем у НПВП.

· При отсутствии особых показаний доза ГК не должна превышать 10 мг/сут (в пересчёте на преднизолон).

· ГК следует применять только в комбинации с БПВП.

Большинство побочных эффектов ГК является неизбежным следствием глюкокортикоидной терапии: чаще развиваются при длительном приёме высоких доз ГК; некоторые побочные эффекты развиваются реже, чем при лечении НПВП и БПВП (например, тяжёлое поражение ЖКТ); возможны профилактика и лечение некоторых побочных эффектов (например, глюкокортикоидного остеопороза).

Пульс-терапия ГК

· применяется у пациентов с тяжёлыми системными проявлениями РА

· иногда позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 ч), но кратковременного подавления активности воспаления суставов

· поскольку положительное влияние пульс-терапии ГК на прогрессирование деструкции суставов и прогноз не доказано, применение (без особых показаний) не рекомендуется.

Ограничения

Ø Эффективность и токсичность БПВП трудно прогнозировать.

Ø Длительные ремиссии редки, при прекращении лечения обычно наступает обострение.

Ø На фоне лечения БПВП деструкция суставов может прогрессировать, несмотря на снижение клинической активности заболевания и даже развитие клинической ремиссии.

Ø БПВП вызывают побочные реакции, что диктует необходимость тщательного мониторинга в процессе лечения; некоторые побочные реакции (потенциально смертельные) требуют немедленного прерывания лечения.

Ø Женщинам детородного возраста, принимающим БПВП, необходима контрацепция.

Таблица 3. Общая характеристика БПВП

Препараты	Эффект, мес	Доза	Основные побочные эффекты
Метотрексат	1-2	7,5—25 мг/нед внутрь дробно (максимально 25 мг/нед); + фолиевая кислота 1—5 мг/сут	Инфекции, желудочно-кишечные (тошнота, рвота, язвы слизистых оболочек полости рта, анорексия, диспепсия), алопеция, гематологические (цитопении)
Гидрокси-хлорохин	2-6	400 мг/сут (6 мг/кг/сут) внутрь в 2 приёма после еды	Ретинопатия
Сульфасала-зин	1-2	0,5 г/сут внутрь с постепенным увеличением до 2-3 г/сут в 2 приёма после еды	Желудочно-кишечные (тошнота, рвота, диспепсия, боли в животе, диарея); головокружение, головные боли, слабость, раздражительность; нарушение функции печени; лейкопения
Препараты золота	3-6	Вначале пробная доза 10 мг в/м, поддерживающая доза 25- 50 мг/нед до суммарной дозы 1000 мг; затем 50 мг в 2—4 нед	Кожная сыпь, язвенный стоматит, протеинурия
Азатиоприн	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг/кг/сут	Миелосупрессия, редко поражение печени, лихорадка, поражение ЖКТ, инфекции (герпес и др.), развитие опухолей
Пеницилла-мин	3-6	250—500 мг/сут внутрь в 2 приёма с постепенным увеличением до 750—1000 мг/сут	Сыпь, кожный зуд, протеинурия, гематурия, цитопения, гиперчувствительный пневмонит, волчаночно-подобный синдром, миопатия, миастения
Циклофос-фамид	2-3	50-100 мг/сут внутрь; максимально 2,5 мг/кг/сут	Тошнота, аменорея, миелосупрессия, геморрагический цистит, риск инфекции и опухолей
Циклоспорин	1-2	<5,0 мг/кг/сут	Повышение АД, отёки, нефропатия, головные боли, тремор, гирсутизм, инфекции, тошнота/рвота, диарея, диспепсия, гиперплазия дёсен
Инфликсимаб	Иногда после первого введения	Разовая доза 3 мг/кг, затем повторно в той же дозе через 2 и 6 нед, затем каждые 8 нед	Инфузионные реакции, инфекции

 

Таблица 4. Лабораторные и клинические нарушения, диктующие необходимость немедленного прекращения лечения противоревматическими препаратами

 

Нарушение	Препарат
Лейкоциты <4,0x10^9/л	Все БПВП
Нейтрофилы <2,0x10^9/л	Все БПВП
Тромбоциты < 150х 10^9/л	Все БПВП
Протеинурия > + 1	Препараты золота, пеницилламин
Гематурия >+1	Препараты золота, пеницилламин
2-кратное увеличение ACT и АЛТ или ЩФ	Азатиоприн, циклоспорин, метотрексат, сульфасалазин
Сыпь и язвы в полости рта	Азатиоприн, метотрексат, пеницилламин, соли золота, сульфасалазин
Необъяснимое снижение уровня альбумина	Метотрексат
Внезапное появление кашля и одышки	Метотрексат
Увеличение креатинина на 30% от исходного	Циклоспорин
Повышение уровня калия	Циклоспорин
Значительное увеличение уровня липидов	Циклоспорин, лефлуномид
Кожный зуд	Циклоспорин
Реакция гиперчувствительности: поражение кожи, гепатит, пневмонит, агранулоцитоз, апластическая анемия	Сульфасалазин
«Сульфасалазиновый» синдром: лихорадка, сыпь, нарушение функции печени	Сульфасалазин
Кожная сыпь, напоминающая пузырчатку	Пеницилламин

 

Метотрексат

· Препарат выбора («золотой стандарт») при «серопозитивном» активном РА

· По сравнению с другими БПВП обладает наилучшим соотношением эффективность/токсичность.

· Прерывание лечения чаще связано с токсичностью ЛС, чем с отсутствием эффекта.

· Основной препарат при проведении комбинированной терапии БПВП.

· Лечение метотрексатом (по сравнению с лечением другими БПВП) ассоциируется со снижением риска летальности, в том числе кардиоваскулярной.

Рекомендации по применению

· Метотрексат назначают 1 раз в неделю (перорально или парентерально); более частый приём может привести к развитию острых и хронических токсических реакций.

· Дробный приём с 12-часовым интервалом (в утренние и вечерние часы).

· В случае отсутствия эффекта при пероральном приёме (или при развитии токсических реакций со стороны ЖКТ) перейти на парентеральное введение (в/м или п/к). Отсутствие эффекта при пероральном приёме метотрексата может быть связано с низкой абсорбцией в ЖКТ.

· Начальная доза метотрексата 7,5 мг/нед, а у лиц пожилого возраста и с нарушением функции почек 5 мг/нед. Не назначать пациентам с почечной недостаточностью. Не назначать пациентам с тяжёлым поражением лёгких.

· Эффективность и токсичность оценивают примерно через 4 нед; при нормальной переносимости дозу метотрексата увеличивают на 2,5 — 5 мг в неделю.

· Клиническая эффективность метотрексата имеет зависимость от дозы в диапазоне от 7,5 до 25 мг/нед. Приём в дозе более 25—30 мг/нед нецелесообразен (нарастание эффекта не доказано).

· Для уменьшения выраженности побочных эффектов при необходимости рекомендуется:

ü использовать НПВП короткого действия

ü избегать назначения ацетилсалициловой кислоты (и по возможности - диклофенака)

ü в день приёма метотрексата заменять НПВП на ГК в низких дозах

ü принимать метотрексат в вечернее время

ü уменьшить дозу НПВП до и/или после приёма метотрексата

ü перейти на приём другого НПВП

ü перейти на парентеральное введение метотрексата

ü назначить противорвотные средства

ü принимать фолиевую кислоту в дозе 5-10 мг/нед после приёма метотрексата (приём фолиевой кислоты снижает риск развития гастроэнтерологических и печёночных побочных эффектов и цитопении

ü исключить приём алкоголя (увеличивает токсичность метотрексата), веществ и пищевых продуктов, содержащих кофеин (снижает эффективность метотрексата)

ü исключить приём JIC с антифолатной активностью (в первую очередь ко-тримоксазола).

· При передозировке метотрексата (или развитии острых гематологических побочных эффектов) рекомендуется приём фопиниковой кислоты (15 мг каждые 6 ч), 2—8 доз в зависимости от дозы метотрексата.

 

Таблица 5. Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими метотрексат

Обследования до назначения терапии	В динамике
Рентгенография грудной клетки	Повторить при развитии кашля и одышки
Общий анализ крови	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждый месяц
Печёночные ферменты (ACT и AJIT)	Каждую неделю до достижения стабильной дозы, затем каждые 4 нед
Мочевина и креатинин	Каждые 6-12 мес

 

 

Производные 4-аминохинолина

· Уступают по клинической эффективности другим БПВП.

· Не замедляют прогрессирование деструкции суставов.

· Положительно влияют на липидный профиль.

· Хлорохин (Делагил) чаще приводит к побочным эффектам, чем гидроксихлорохин (плаквенил).

· Потенциальные показания для применения:

ü ранняя стадия, низкая активность, отсутствие факторов риска неблагоприятного прогноза

ü недифференцированный полиартрит при невозможности исключить дебют системного заболевания соединительной ткани.

Рекомендации по применению

· Не превышать суточную дозу: гидроксихлорохин 400 мг (6,5 мг/кг), хлорохин 200 мг (4 мг/кг).

· Проводить офтальмологический контроль до назначения производных аминохинолина и каждые 3 мес в процессе лечения: расспрос пациента о зрительных расстройствах; исследование глазногодна (пигментация); исследование полей зрения.

· Не назначать больным с неконтролируемой артериальной гипертензий и диабетической ретинопатией.

· Не применять одновременно с ЛС, имеющими сродство к меланину (фенотиазины, рифампицин).

· Объяснять пациенту необходимость самоконтроля нарушений зрения.

· Рекомендовать ношение защитных очков в солнечную погоду (вне зависимости от сезона).

Таблица 6. Рекомендации по приёму 4-аминохинолинов

Масса тела (кг)	Дозы
57-61	1 -й день (воскресенье) — 200 мг; в остальные дни по 400 мг в день
53-56	2 дня (воскресенье, четверг) 200 мг, в остальные дни по 400 мг в день
49-52	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 200 мг, в остальные дни по 400 мг вдень
44-48	3 дня (воскресенье, среда, пятница) 400 мг, в остальные дни по 200 мг в день
40-43	2 дня (четверг, воскресенье) 400 мг, в остальные дни по 200 мг в день

Примечание. Снизить дозу при заболеваниях печени и почек

 

Сульфасалазин

· По эффективности не уступает другим БПВП

· Важный компонент комбинированной терапии (в первую очередь с метотрексатом и лефлуномидом).

· Можно использовать у пациентов, которым противопоказано лечение метотрексатом.

· Побочные эффекты при правильном мониторинге хорошо контролируются:

ü наиболее часто побочные реакции развиваются в первые 2—3 мес лечения

ü развитие цитопении (и даже агранулоцитоза) может наблюдаться в любой период болезни (необходим гематологический контроль на всём протяжении лечения).

Рекомендации по применению.

· Обычно используемая доза у взрослых 2 г (1,5-3 г, 40 мг/кг/день) по 1 г 2 раза в день с едой: 1-я неделя - 500 мг; 2-я неделя — 1000 мг; 3-я неделя — 1500 мг; 4-я неделя - 2000 мг.

· При появлении болей в горле, язв во рту, лихорадки, выраженной слабости, кровоточивости, кожного зуда пациенты должны немедленно самостоятельно отменить препарат.

 

Таблица 7. Рекомендации по динамическому наблюдению за пациентами, получающими сульфасалазин

 

Обследования до назначения терапии	В динамике
Общий анализ крови	Каждые 2 нед до достижения стабильной дозы, затем каждые 6 нед
Печёночные ферменты (ACT и АЛТ)	Каждые 6 нед
Мочевина и креатинин	Каждые 3 мес
АНФ	При подозрении на развитие лекарственной волчанки
Протокол десенситизации у пациентов с потенциальной гиперчувствительностью к препарату	Стартовая доза составляет 50 мг, с постепенным её удвоением в течение 4 — 7 дней

 

Лефлуномид

· По эффективности не уступает сульфасалазину и метотрексату.

· Превосходит метотрексат и сульфасалазин по влиянию на качество жизни пациентов.

· Частота побочных эффектов ниже, чем у других БПВП.

Рекомендации по применению

· По 100 мг/сут в течение 3 дней («насыщающая» доза), затем по 20 мг/сут.