Гемофилии у детей. Особенности клинического течения гемофилии у детей. Неотложная терапия обширных гематом и постгеморрагической анемии тяжелой степени у детей с гемофилией

Тактика гемостатической терапии

В зависимости от категории риска и степени травматичности операции

Категория риска	Вид операции	Уровень фактора VIII или IX (%) и длительность операции
Во время операции	Катаболическая фаза	Анаболическая фаза
I	Экстирпация псевдоопухоли таза, бедра; эндопротезирование крупных суставов, диафиза бедра; трансплантация органов и подобное.	70-50%	70-50% 5-7 дней	20-10% До 3-х недель
II	Реконструктивно-восстановительные на КС*, ТС**; остеосинтез переломов бедра, голени, плеча; корригирующая остеотомия бедра; экстирпация псевдоопухоли голени, плеча; операции на органах брюшной и грудной полостей	70-50%	50-40% 3-5 дней	20-40% 14-20 дней
III	Реконструктивно-восстановительные на ГС*** и ЛС****; энуклеация псевдоопухоли стопы, кисти	40-25%	30-20%	20-10%
IV	Сухожильная пластика; операции на суставах пальцев; аутодермопластика; удаление зубов.	30-20%	20-10% 3-7 дней

* коленный сустав; ** тазобедренный сустав; *** голеностопный сустав; **** локтевой сустав

 

В настоящее время во всем мире широко используется ДОМАШНЕЕ ЛЕЧЕНИЕ, при котором пациенты вводят необходимые препараты самостоятельно (или с помощью родных) в домашних условиях в кратчайшие сроки от возникновения кровотечения (кровоизлияния) или с профилактической целью.

Домашнее лечение является наиболее эффективным, так как при его проведении значительно сокращается промежуток времени между возникновением геморрагического синдрома и началом его лечения, что для больного гемофилией играет решающую роль. Домашнее лечение позволяет сократить как продолжительность лечения, так и общее количество вводимого антигемофильного препарата. Домашнее лечение значительно улучшает качество жизни больных.

До начала домашнего лечения необходимо обязательное обучение пациентов и/или их родственников распознаванию ранних признаков кровотечений (кровоизлияний) и технике выполнения внутривенных инъекций. С этой целью проводятся регулярные «школы для больных гемофилией».

При проведении домашнего лечения пациент (или его законный представитель) должен подписать форму информированного согласия, а также обязательно заполнить «Протокол внутривенного введения факторов свертывания крови» для отчета о проводимой терапии на дому лечащему врачу.

Для выбора необходимой дозы для купирования эпизода кровотечения (кровоизлияния) можно руководствоваться формулой расчета (см. выше) и следующей таблицей:

Виды профилактики

Вид профилактики	Режим введения препаратов
Первичная	Детерминированная возрастом: может быть начата в возрасте от 1 до 2 лет, до появления клинических симптомов заболевания	25 МЕ/кг 3 раза в неделю (при гемофилии А);   25 МЕ/кг 2 раза в неделю (при гемофилии В)
Детерминированная первичным кровотечением: независимо от возраста у детей, имеющих не более чем одно суставное кровотечение
Вторичная	При частоте кровоизлияний более 2-х в месяц

 

Исходя из поставленных задач, первичное профилактическое лечение у детей с фактором < 1% необходимо начинать в раннем возрасте до двух лет, что особенно важно при наличии первых эпизодов гемартрозов. Профилактическое лечение, начатое в более старшем возрасте с несколькими (более двух) эпизодами гемофилии и в начальной стадии артропатии, считается как вторичная профилактика, куда относится также краткосрочные курсы лечения до нескольких месяцев после травм и тяжелых операций у пациентов со среднетяжелой и легкой гемофилией.

Профилактическое лечение может занимать от нескольких месяцев до многих лет (более 25 лет).

Существует две основные международные модели первичной профилактики:

1. Гемофилия А тяжелая: доза FVIII 25-40 МЕ/кг массы 3 раза в неделю.

2. Гемофилия А средней тяжести и гемофилия В: доза концентрата FVIII или FIX 25-40 МЕ/кг 2 раза в неделю.

Гематологический научный центр РАМН (О.П.Плющ, 2009) предлагает следующую схемы профилактического лечения гемофилии А у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет:

Гемофилии у детей. Особенности клинического течения гемофилии у детей. Неотложная терапия обширных гематом и постгеморрагической анемии тяжелой степени у детей с гемофилией

 

Гемофилия – наследственная болезнь, передаваемая по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой, типу, характеризующаяся резким замедлением свертывания крови и повышенной кровоточивостью из-за недостаточной коагуляционной активности плазменных факторов свертывания крови (геморрагический диатез, обусловленный недостаточностью плазменных факторов свертывания вследствие мутации гена фактора свертывания крови). Диагноз гемофилии верифицируется при снижении прокоагулянтной активности факторов свертывания крови VIII или IX ниже 50%. Шифр D 66-67 (МКБ-10).

Первые сообщения о гемофилии содержатся в Талмуде и относятся к VI веку нашей эры: уже тогда раввины освобождали от обрезания младенцев мужского пола, у старших братьев которых после этой ритуальной процедуры наблюдалось сильное кровотечение. Эти исключения из правил распространялись также на сыновей той женщины, чей сын терял много крови после обрезания, однако сыновей того же отца, но рожденных от другой женщины, эти исключения не касались!

В Европе гемофилия выявлена в начале XIX века: в 1820 году Нэсс отметил необычный характер наследования заболевания, при котором поражаются мужчины, но болезнь передается женщинами.

Типичным примером родословной, сцепленной с полом, является английская королевская фамилия: королева Виктория (1840-1920) была носителем гена гемофилии, точно так же, как и ее дочь, принцесса Беатриса. Двое сыновей Беатрисы болели гемофилией, а одна из дочерей также была носителем дефектного гена. По другой линии, дочь Виктории принцесса Алиса была носительницей дефектного гена и передала его свой дочери Алисе (Александре) – супруге Николая II, сын которого, царевич Алексей, страдал гемофилией.

Природа заболевания оставалась не вполне ясной до тех пор, пока в 30-е годы ХХ века не была изучена система свертывания крови.

К настоящему времени, в зависимости от дефицита того или иного фактора свертывания, различают следующие формы заболевания:

1. Гемофилия А – при снижении синтеза антигемофильного глобулина А (АГГ А), VIII фактора свертывания, самая распространенная форма (80% всех гемофилий). VIII фактор завершает внутренний путь активации тромбопластина (с использованием плазменного тромбопластина) и активирует Х фактор (протромбиназу), способствующий образованию активного тромбопластина.

2. Гемофилия В – при отсутствии IX фактора (антигемофильного глобулина В, АГГ В, фактора Кристмаса). IX фактор (плазменный компонент тромбопластина) с помощью ионов кальция непосредственно активирует VIII фактор.

3. Гемофилия С – при отсутствии ХI фактора (плазменного предшественника тромбопластина). ХI фактор активирует IХ.

4. Гемофилия D – при недостатке ХII фактора (Хагемана). ХII фактор (контакта) активирует ХI.

ХII, ХI, IХ, VIII факторы последовательно активируют друг друга при внутреннем пути активации тромбопластина (плазменном).

Антигемофильный глобулин А (VIII фактор) представляет собой крупномолекулярный белок, состоящий из ряда компонентов: субъединица с коагуляционной активностью (VIII:К), субъединица, определяющая активность фактора Виллебранда (VIII:ФВ), субъединицы, обеспечивающие антигенную активность обеих субъединиц (VIII:Каг, VIII:ФВаг) и другие. Синтез компонентов VIII фактора происходит в разных местах: VIII:ФВ в эндотелии сосудов, VIII:К, вероятно, в лимфоцитах, где и как происходит сборка разных субъединиц в единую молекулу – неизвестно.

У больных гемофилией А активность компонента VIII:К резко снижена, однако концентрация VIII:Каг – нормальная. Таким образом, при гемофилии (на примере гемофилии А) синтезируется аномальный фактор свертывания, не выполняющий коагуляционных функций.

Наследование гемофилии. Гены, обеспечивающие синтез антигемофильных глобулинов, находятся в Х-хромосомах 23 пары. Y-хромосомы генов АГГ не содержат.

Женский организм, имеющий двойной набор Х-хромосом (ХХ) вдвойне защищен от возможного дефекта АГГ: при отсутствии АГГ в одной из хромосом гемофилия у женщины не развивается, так как синтез АГГ обеспечивает вторая Х-хромосома.

У таких женщин-кондукторов нарушения свертываемости могут проявиться только при истощающих кровотечениях. Женщина может страдать гемофилией только при дефекте АГГ в обеих хромосомах (одна из дочерей от брака женщины-кондуктора с больным гемофилией мужчиной).

Если дефектная Х-хромосома имеется у мальчика, его организм не в состоянии синтезировать АГГ и развивается гемофилия.

Схемы наследования гемофилии:

1. При браке здоровой матери (ХХ) и больного отца (Х*Y) дочери являются кондукторами дефекта АГГ в Х-хромосоме (ХХ*, ХХ*), сыновья здоровы (ХY, ХY).

2. При браке матери-кондуктора (Х*Х) и здорового отца (ХY) половина дочерей здорова (ХХ), половина – кондукторы (Х*Х), половина сыновей здорова (ХY), половина – больна (Х*Y).

3. При браке матери-кондуктора (Х*Х) и больного отца (Х*Y) половина дочерей – кондукторы (ХХ*), половина – больна (Х*Х*), половина сыновей больна (Х*Y), половина – здорова (ХY).

У женщин-кондукторов гемофильного гена обычно уровень VIII или IХ факторов умеренно снижен до 30-50%, но кровоточивости нет, хотя она и может возникать в родах и после больших хирургических операций.

К настоящему времени создан ДНК-зонд, имитирующий характерную последовательность оснований гена, кодирующего синтез коагуляционного компонента VIII фактора (VIII:К), что позволило выявлять наличие гемофильного гена в клетках человека и в фибробластах околоплодных вод. Этим методом подтверждено, что примерно у 25% больных гемофилия – следствие спонтанной мутации (для гемофилии А частота спонтанного мутирования равна 1,3 х 10^-5, для гемофилии В – 6,0 х 10^-7).

По последним данным в общей популяции больных гемофилией на спорадическую мутацию приходится 30-40% случаев.

Распространенность гемофилии. По данным ВОЗ, к 1990 году из общего населения земного шара гемофилией А страдал 1 миллион человек, гемофилией В – 200 тысяч человек (соотношение между распространенность гемофилий А и В, по Уиллоуби, составляет 85:15). По мнению комитета экспертов ВОЗ, в Европейских странах приблизительно 1 из 10.000 новорожденных мальчиков имеет тяжелую гемофилию (на 5 случаев гемофилии А приходится 1 случай гемофилии В) и примерно 1-2 на 10.000 мужчин – на среднетяжелую и легкую гемофилию (частота гемофилии А и В одинакова).

Гемофилия С встречается редко, протекает более легко, кровотечения обычно посттравматические. Описаны единичные случаи в России, у евреев Англии, немцев, арабов, японцев. Ген гемофилии С фокусируется на 4-й хромосоме, наследование аутосомное (не связано с полом), встречается в гетеро- и гомозиготных формах (последняя протекает более тяжело).

Увеличение продолжительности жизни больных гемофилией, достижение ими репродуктивного возраста, возрастание количества мутаций на Х-хромосоме почти в 10 раз (сравнительно с 1935 годом) приводит к дальнейшему росту численности таких больных.

Клиническая картина. Клинические проявления гемофилии А и В идентичны, причем тяжесть заболевания и выраженность геморрагического синдрома находятся в прямой зависимости от уровня антигемофильных глобулинов.

 

Уровень АГГ	Степень тяжести	Уровень АГГ	Степень тяжести
0 – 0,99%	Очень тяжелая	5 – 12%	Легкая
1 – 2,99%	Тяжелая	13 – 55%	Стертая (субгемофилия)
3 – 4,99%	Средней тяжести	56 – 100%	Норма

 

В клинической картине гемофилии преобладает гематомный тип кровоточивости: массивные, глубокие, напряженные, болезненные кровоизлияния в суставы, мышцы, подкожную и забрюшинную клетчатку; гематомы на месте инъекций; спонтанные посттравматические и послеоперационные кровотечения.