Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме

Несмотря на разнообразие клинических проявлений БА и клеток, участвующих в патогенезе заболевания, неизменной чертой БА является воспаление дыхательных путей. Хотя симптомы БА возникают эпизодически, воспаление дыхательных путей имеет хронический характер. Хотя у большинства больных воспалительный процесс охватывает все дыхательные пути, включая верхние отделы и полость носа, физиологические последствия воспаления проявляются особенно ярко в бронхах среднего калибра. Вероятно, воспалительный процесс имеет универсальный характер при разных клинических формах БА – аллергической, неаллергической и аспириновой – и не зависит от возраста больных.

Клетки воспаления. Воспаление при БА имеет ряд особенностей, характерных для всех аллергических заболеваний; к этим особенностям относятся активация тучных клеток, увеличение количества активированных эозинофилов, Т-лимфоцитов – естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток, а также T-лимфоцитов хелперов 2-го типа (Th2), высвобождающих медиаторы, участвующие в развитии симптомов заболевания (табл. 1-3). Структурные клетки дыхательных путей также вырабатывают медиаторы воспаления и вносят свой разносторонний вклад в поддержание воспаления (табл. 1-4).

 

Таблица 1-3. Клетки воспаления в дыхательных путях при БА

Тучные клетки.Активированные тучные клетки слизистой высвобождают медиаторы, вызывающие бронхоспазм (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2). Активация тучных клеток происходит под действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с высокой аффинностью, а также под влиянием осмотических стимулов (этот механизм участвует в развитии бронхоспазма при физической нагрузке). Повышенное количество тучных клеток в гладкой мускулатуре дыхательных путей может быть связано с бронхиальной гиперреактивностью. Эозинофилы.Количество эозинофилов в дыхательных путях повышено; эти клетки выделяют основные белки, которые могут повреждать эпителий бронхов. Они также могут участвовать в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей. T-лимфоциты.Количество T-лимфоцитов в дыхательных путях повышено; T-лимфоциты высвобождают специфические цитокины, в том числе IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13, которые регулируют процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Повышение активности Th2-клеток может отчасти объясняться снижением числа регуляторных T-клеток, которые в норме угнетают Th2-лимфоциты. Дендритные клеткизахватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и мигрируют в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуют с регуляторными T-клетками и в конечном счете стимулируют превращение недифференцированных T-лимфоцитов в Th2-клетки. Макрофаги.Количество макрофагов в дыхательных путях повышено; они могут активироваться под действием аллергенов при участии рецепторов к IgE с низкой аффинностью; следствием активации является высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, усиливающих воспалительную реакцию. Нейтрофилы.Количество нейтрофилов повышается в дыхательных путях и мокроте больных тяжелой БА и курящих больных, однако патофизиологическая роль этих клеток не выяснена; повышение их количества, в частности, может быть следствием терапии глюкокортикостероидами.

Таблица 1-4. Участие структурных клеток дыхательных путей в патогенезе БА

Клетки бронхиального эпителияраспознают свое механическое окружение, при БА экспрессируют различные воспалительные белки и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. Эпителиальные клетки взаимодействуют с вирусами и поллютантами. Гладкомышечные клетки бронховэкспрессируют воспалительные белки, аналогичные белкам, синтезируемым в эпителиальных клетках. Клетки эндотелиясосудистой системы бронхов участвуют в процессах миграции клеток воспаления из кровеносного русла в дыхательные пути. Фибробласты и миофибробластывырабатывают компоненты соединительной ткани, например коллагены и протеогликаны, участвующие в ремоделировании дыхательных путей. Нервная система дыхательных путейтакже вовлечена в воспалительный процесс. Рефлекторные триггеры в дыхательных путях могут активировать холинергические нервы, вызывая бронхоспазм и секрецию слизи. Сенсибилизация чувствительных нервов под действием воспалительных стимулов, в том числе нейтрофинов, вызывает изменение рефлекторного ответа и такие симптомы, как кашель и заложенность в грудной клетке, а также может способствовать высвобождению воспалительных нейропептидов.

 

Медиаторы воспаления. В настоящее время известно более 100 медиаторов, участвующих в патогенезе БА и развитии сложной воспалительной реакции в дыхательных путях (табл. 1-5).

 

Таблица 1-5. Основные медиаторы при БА

Хемокиныэкспрессируются преимущественно в клетках бронхиального эпителия и играют значимую роль в привлечении клеток воспаления в дыхательные пути. Цистеиниловые лейкотриеныявляются мощными бронхоконстрикторами и медиаторами воспаления; они выделяются преимущественно тучными клетками и эозинофилами. Это единственный вид медиаторов, ингибирование которого приводит к улучшению функции легких и уменьшению выраженности симптомов БА. Цитокинырегулируют воспалительный ответ при БА и определяют его выраженность. К наиболее важным цитокинам относятся IL-1β и фактор α некроза опухоли (TNF-α), которые усиливают воспалительную реакцию. Гистаминвысвобождается из тучных клеток и участвует в развитии бронхоспазма и воспалительной реакции. Оксид азота(NO), мощный вазодилататор, синтезируется в основном индуцибельной синтазой оксида азота в клетка бронхиального эпителия. Уровень NO в выдыхаемом воздухе всё чаще используется для оценки эффективности лечения БА, так как показана его взаимосвязь с наличием воспаления при БА. Простагландин D2обладает бронхоконстрикторным действием и образуется преимущественно в тучных клетках; участвует в привлечении Th2-клеток в дыхательные пути.

 

Структурные изменения дыхательных путей. Помимо воспалительной реакции, в дыхательных путях больных БА также выявляются характерные структурные изменения, которые часто рассматривают как процесс ремоделирования бронхов (табл. 1-6). Отчасти эти изменения зависят от степени тяжести заболевания и могут приводить к плохо обратимому сужению дыхательных путей. Указанные изменения могут быть результатом восстановительных процессов в ответ на хроническое воспаление.

 

Таблица 1-6. Структурные изменения в дыхательных путях при БА

В результате отложения волокон коллагена и протеогликанов под базальной мембраной развивается субэпителиальный фиброз, который отмечается у всех больных БА, в том числе у детей, даже до начала клинических проявлений заболевания; его выраженность может уменьшаться под действием лечения. Развивается фиброз других слоев стенки бронха, в которых также откладываются коллаген и протеогликаны. Гладкая мускулатура стенки бронха.Толщина гладкомышечного слоя увеличивается вследствие гипертрофии (увеличения размеров отдельных клеток) и гиперплазии (повышенного деления клеток), что способствует общему утолщению стенки бронха. Этот процесс может зависеть от степени тяжести заболевания и обусловлен действием таких медиаторов воспаления, как факторы роста. Кровеносные сосуды.Под действием факторов роста, например фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), отмечается пролиферация сосудов бронхиальной стенки, что способствует утолщению стенки бронха. Гиперсекреция слизиобусловлена повышением количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размеров подслизистых желез.

Патофизиология

Сужение дыхательных путей представляет собой универсальный заключительный этап патогенеза БА, приводящий к появлению симптомов заболевания и характерным физиологическим изменениям. Сужение дыхательных путей обусловлено несколькими факторами (табл. 1-7).

 

Таблица 1-7. Сужение дыхательных путей при БА

Сокращение гладкой мускулатуры стенки бронхав ответ на бронхоконстрикторное действие различных медиаторов и нейротрансмиттеров является главным механизмом сужения дыхательных путей; практически полностью обратимо под действием бронхолитиков. Отек дыхательных путейобусловлен повышенной проницаемостью микрососудистого русла, вызванной действием медиаторов воспаления. Может играть особенно важную роль при обострениях. Утолщение стенки бронхавследствие структурных изменений, часто называемое «ремоделированием», может иметь большое значение при тяжелой БА; не полностью обратимо под действием существующих препаратов. Гиперсекреция слизиможет приводить к окклюзии просвета бронхов («слизистые пробки») и является результатом повышенной секреции слизи и образования воспалительного экссудата.

 

Бронхиальная гиперреактивность представляет собой характерное функциональное нарушение при БА. В результате воздействие стимула, безопасного для здорового человека, вызывает у больного БА сужение дыхательных путей, которое приводит к вариабельной бронхиальной обструкции и эпизодическому появлению симптомов. Бронхиальная гиперреактивность связана с воспалением и восстановительными процессами в дыхательных путях и может уменьшаться под действием лечения. Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности (табл. 1-8) установлены лишь частично.

 

Таблица 1-8. Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности

Чрезмерное сокращение гладких мышц дыхательных путейможет быть следствием увеличения объема и сократимости гладкомышечных клеток бронхов. Десинхронизациясокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей вследствие воспалительных изменений бронхиальной стенки может приводить к избыточному сужению просвета бронхов и исчезновению плато максимального бронхоспазма, характерного для дыхательных путей у здоровых лиц при вдыхании бронхоконстрикторных веществ. Утолщение бронхиальной стенки, обусловленное отеком и структурными изменениями, увеличивает степень сужения дыхательных путей при спазме гладких мышц бронхов за счет измененной геометрии бронхов. Воспалительный процесс может способствовать сенсибилизации чувствительных нервов, которая приводит к избыточной бронхоконстрикции в ответ на стимуляцию нервов.

 

Особые механизмы

Обострения. Преходящее увеличение выраженности симптомов БА может развиваться в результате воздействия на пациента факторов риска, или триггеров, к которым относятся физическая нагрузка, воздушные поллютанты и даже определенная погода (например, гроза). Более длительное ухудшение обычно отмечается вследствие вирусных инфекций верхних дыхательных путей (в особенности вызванных риновирусом или респираторно-синцитиальным вирусом) или контактом с аллергеном. Результатом этого является повышение активности воспаления (острого или хронического) в нижних дыхательных путях, которое может сохраняться в течение нескольких дней или недель.

Ночная бронхиальная астма. Механизмы усиления выраженности симптомов БА в ночное время полностью не выяснены, однако это ухудшение состояния может быть связано с циркадными колебаниями уровней гормонов в крови (адреналина, кортизола и мелатонина) и нейрогенными факторами, например изменением тонуса холинергической нервной системы. Имеются сообщения о том, что в ночное время отмечается активация воспаления в дыхательных путях, которая может отражать снижение активности эндогенных противовоспалительных механизмов.

Необратимая бронхиальная обструкция. У некоторых больных тяжелой БА развивается прогрессирующая бронхиальная обструкция, не полностью обратимая под действием существующей терапии. Это может отражать структурные изменения дыхательных путей при хронической БА.

Бронхиальная астма, трудно поддающаяся лечению. У определенной части больных развивается БА,трудно поддающаяся лечению и относительно нечувствительная к ГКС. Причины этого не установлены. Данная форма заболевания часто сочетается с плохим выполнением врачебных назначений и психологическимиили психиатрическими нарушениями. Однако в некоторых случаях она может быть обусловлена генетическими факторами. У многих больных БА, трудно поддающаяся лечению, отмечается с самого начала заболевания,а не развивается из более легких форм. У таких пациентов тяжелая бронхиальная обструкция приводит к образованию «воздушных ловушек» и гиперинфляции. Несмотря на большое сходство морфологических изменений с изменениями при других формах БА, особенностями БА, трудно поддающейся лечению, служатувеличение числа нейтрофилов, поражение бронховмелкого калибра и более выраженные структурные изменения.

Курение и бронхиальная астма. Курение затрудняет достижение контроля над БА, сопровождается повышенной частотой обострений и госпитализаций, ускоренным снижением функции легких и увеличенным риском смерти. У курящих больных БА воспаление в дыхательных путях может иметь преимущественно нейтрофильный характер, такие больные плохо отвечают на терапию ГКС.

 

ГЛАВА 2

ДИАГНОСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

 

ВВЕДЕНИЕ

Симптомы БА могут появляться эпизодически, и их значимость может недооцениваться пациентами и врачами. Кроме того, неспецифический характер симптомов может служить причиной постановки неправильного диагноза (например, бронхита со свистящими хрипами, ХОБЛ или одышки, связанной с пожилым возрастом). Неправильный диагноз особенно часто ставится детям, у которых БА могут расценивать как различные формы бронхита или круп, что ведет к неадекватному лечению.

 

КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА

Анамнез и жалобы

Симптомы. Диагноз БА часто можно предположить на основании таких симптомов, как эпизоды одышки, свистящие хрипы, кашель и заложенность в грудной клетке. Также существенное значение имеет появление симптомов после эпизодов контакта с аллергеном, сезонная вариабельность симптомов и наличие в семейном анамнезе случаев БА или атопии. При сочетании БА и ринита симптомы БА могут эпизодически появляться только в определенное время года или присутствовать постоянно (персистирующая БА) с сезонными ухудшениями. Указанные симптомы имеют ряд особенностей, указывающих на высокую вероятность БА, в том числе: вариабельность; развитие при контакте с неспецифическими ирритантами, например дымом, газами, резкими запахами или после физической нагрузки; ухудшение в ночные часы и уменьшение в ответ на терапию БА.

В табл. 2-1 приведены вопросы, которые следует рассмотреть при подозрении на БА.

 

Таблица 2-1. Вопросы, которые следует рассмотреть при подозрении на БА

• Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, в том числе повторяющиеся? • Беспокоит ли пациента кашель по ночам? • Отмечаются ли у пациента свистящие хрипы или кашель после физической нагрузки? • Бывают ли у пациента эпизоды свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке или кашля после контакта с аэроаллергенами или поллютантами? • Отмечает ли пациент, что простуда у него «спускается в грудную клетку» или продолжается более 10 дней? • Уменьшается ли выраженность симптомов после применения соответствующих противоастматических препаратов?

 

Кашлевой вариант бронхиальной астмы. У пациентов с кашлевым вариантом БА [3] главным, а иногда единственным проявлением заболевания является кашель. Кашлевая БА особенно распространена у детей, наиболее выраженные симптомы обычно отмечаются в ночное время; днем проявления заболевания могут отсутствовать. Для таких больных особую важность имеет исследование вариабельности показателей функции легких или бронхиальной гиперреактивности, а также определение эозинофилов в мокроте. В процессе диагностики следует помнить о возможности кашля, обусловленного приемом ингибиторов АПФ, гастроэзофагеальным рефлюксом, синдромом постназального затекания, хроническим синуситом и дисфункцией голосовых связок.

Бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой. У большинства пациентов важной (иногда единственной) причиной появления симптомов заболевания является физическая активность. Бронхоспазмвследствие физической нагрузки обычно развиваетсячерез 5–10 мин после прекращения нагрузки (редко –во время нагрузки). Пациенты отмечают типичныесимптомы БА или иногда длительный кашель, которыйсамостоятельно проходит в течение 30–45 мин. Некоторые формы нагрузки (например, бег) вызываютсимптомы БА чаще, чем другие. Бронхоспазм вследствие физической нагрузки может развиваться в любых климатических условиях, но чаще – при вдыханиисухого, холодного воздуха, реже – в жарком и влажномклимате.

Быстрое уменьшение симптомов постнагрузочного бронхоспазма после ингаляции β2-агониста или предотвращение развития симптомов благодаря ингаляции β2-агониста перед нагрузкой говорит в пользу диагноза бронхиальной астмы.

Физикальное обследование

В связи с вариабельностью проявлений БА симптомы заболевания дыхательной системы при физикальном обследовании могут отсутствовать. Чаще всего у пациентов выявляют свистящие хрипы при аускультации, подтверждающие наличие бронхиальной обструкции.Однако у некоторых больных свистящие хрипы могут отсутствовать или обнаруживаться только во время форсированного выдоха даже при наличии выраженной бронхиальной обструкции. Иногда хрипы отсутствуют у больных с тяжелыми обострениями БА вследствие тяжелого ограничения воздушного потока и вентиляции. Однако у таких больных обычно имеются другие клинические признаки, указывающие на наличие и степень тяжести обострения, в том числе цианоз, сонливость, затруднения при разговоре, вздутая грудная клетка, тахикардия, участие вспомогательных мышц в акте дыхания и втяжение межреберных промежутков.

Другие клинические симптомы могут присутствовать только при осмотре пациента в период выраженных клинических проявлений. Вздутая грудная клетка является следствием дыхания пациента в условиях повышенных легочных объемов, которые должны обеспечивать «расправление» дыхательных путей и раскрытие мелких бронхов (их сужение обусловлено несколькими факторами: сокращением гладких мышц, отеком и гиперсекрецией слизи). Сочетание гиперинфляции и бронхиальной обструкции значительно увеличивает работу дыхательных мышц.