Обмін фосфогліколіпідів і холестерину

Фосфоліпіди і гліколіпіди як структурні компоненти мембран пос­тійно оновлюються. Синтез фосфоліпідів інтенсивно відбувається в печінці, різних залозах, нервовій тканині.Фосфоліпіди, які утворюються в печінці, використовуються для оновлення мембранних структур у самій печінці і в позапечінкових тканинах, куди вони транспортуються у складі ліпопротеїнів плазми крові.

Синтез гліцерофосфоліпідів, як і синтез жирів, проходить через стадію фосфатидної кислоти і діацилгліцерину (рис.).

Схема синтезу гліцерофосфоліпідів

Етаноламін і холін спочатку перетворюються в активовані форми – ЦДФ-етанол­амін і ЦДФ-холін. Для цього використовуються молекули АТФ і ЦТФ.

При конденсації ЦДФ-етаноламіну і ЦДФ-холіну з діацилгліцерином утворюються відповідно етаноламінфосфатид і холінфосфатид. Таким чином, цитидинові нуклеотиди служать тут переносником для азотових основ, аналогічно до того, як УДФ-глюкоза переносить глюкозу під час синтезу глікогену.

Існує інший шлях синтезу холінфосфатиду – шлях перенесення трьох метильних груп на етаноламінфосфатид. Донором метильних груп служить похідне амінокислоти метіоніну аденозилметіонін, а реакцію каталізують метилтрансферази. Цей шлях синтезу холінфосфатиду обмежений доступністю метіоніну. При нестачі цієї незамінної амінокислоти посилюється перший шлях синтезу холінфосфатиду за рахунок повторної утилізації холіну, що вивільняється при розпаді фосфоліпідів, а також холіну їжі.

Серинфосфоліпід утворюється в реакції етаноламінфосфатиду із серином:

етаноламінфосфатид + серин ® серинфосфатид + етаноламін

Етаноламін повторно активується і використовується для синтезу. Серинфосфатид шляхом декарбоксилювання дає вихідний субстрат етаноламінфосфатид. Ці дві реакції утворюють цикл, завдяки якому із серину може утворюватися етаноламін, а шляхом переметилювання – холін.

При біосинтезі інозитолфосфатиду і гліцеринфосфатиду спочатку активується фосфатидна кислота шляхом взаємодії з ЦТФ. Проміжний продукт ЦДФ-дигліцерид далі конденсується з інозитолом чи гліцерином. Із двох молекул гліцеринфосфатиду утворюється кардіоліпін.

Розпад гліцерофосфоліпідів відбувається гідролітичним шляхом під дією фосфоліпаз, які містяться як у підшлунковій залозі, так і в інших тканинах.

Спирт сфінгозин, структурний компонент сфінгомієлінів і гліколіпідів, синтезується із пальмітил-КоА і амінокислоти серину. Шляхом перенесення залишку жирної кислоти на сфінгозин утворюється церамід, із якого синтезуються сфінгомієліни, цереброзиди і гангліозиди. Лізосомальні гідро­літичні ферменти розщеплюють сфінголіпіди на структурні компоненти. Зустрічаються спадкові захворювання, зумовлені генетичними дефектами цих ферментів. У таких випадках сфінголіпіди або продукти їх неповного розпаду накопичуються у тканинах у значних кількостях. Часто при цих захворюваннях мають місце затримка розумового розвитку, смерть у дитячому віці. Приклади сфінголіпідозів: хвороби Німана-Піка, Тея-Сакса, Гоше, Краббе, Фабрі.

Обмін холестерину

Холестерин їжі всмоктується в кишечнику в складі міцел із жовчними кислотами, моноацилгліцеринами, вільними жирними кислотами.

Кількість холестерину, яка всмоктується у кишечнику людини, обмежена (до 0,5 г за день). Надлишок холестерину, що надходить з їжею, виводиться з фекаліями у формі копростанолу, який утворюється під дією ферментів мікроорганізмів. У клітинах слизової кишечника холестерин етерифікується й ефіри холестерину в складі хіломікронів транспортуються до тканин. Хіломікрони віддають жири жировій тканині, а залишки хіломікронів захоплюються печінкою, де холе­стерин вивільняється. У гепатоцитах також синтезується холестерин.

Крім того, сюди потрапляє холестерин із позапечінкових органів і тканин. Так утворюється фонд холестерину в печінці, який може використовуватися за 4 напрямками:

1) включення у мембрани гепатоцитів;

2) перетворення у жовчні кислоти;

3) секреція холестерину в жовч і далі в кишечник;

4) секреція в кров у складі ліпопротеїнів і перенесення до позапе­чінкових органів.

Отже, печінка служить і головним джерелом холестерину, і головним центром розподілу холестерину в організмі.

Біосинтез жирів

Біосинтез жирних кислот і жирів в організмі людини є досить активним метаболічним процесом. Значною мірою це зумовлено тим, що жири можуть запасатися у великих кількостях. Так, в організмі людини масою 70 кг міститься близько 12 кг жирів. Жирні кислоти входять також до складу фосфоліпідів і гліколіпідів. Ці речовини в організмі не запасаються, але як структурні компоненти мембран постійно оновлюються. Таким чином, в організмі інтенсивно синтезуються вищі жирні кислоти. Найбільш інтенсивно цей процес перебігає у печінці й жировій тканині.

Процес розпаду жирних кислот, тобто бета-окиснення, полягає у поступовому відщепленні ацетильних груп у вигляді ацетил-КоА. Проте синтез жирних кислот не є зворотним процесом поступового приєднання ацетильних груп за допомогою таких же ферментативних реакцій, а здійснюється іншим шляхом – за участю інших ферментів, коферментів і в іншій частині клітини.

Вихідна речовина для синтезу жирних кислот – ацетил-КоА. Джерелами ацетил-КоА є розпад глюкози (шляхом гліколізу й окиснювального декарбоксилювання пірувату), бета-окиснення жирних кислот, а також розпад вуглецевих скелетів аміноксилот. Утворюється ацетил-КоА в мітохондріях, а синтез жирних кислот відбувається в цитоплазмі. Молекули ацетил-КоА не можуть проникати через мітохондріальну мембрану, тому спочатку ацетил-КоА перетворюється в речовину, яка переноситься через мембрану. Такою речовиною є цитрат. І в тих умовах, коли цикл Кребса загальмований, що має місце за умов достатнього нагромадження АТФ, цитрат проникає із мітохондрій у цитозоль за допомогою спеціальної транспортної системи і тут розпадається до ацетил-КоА і оксалоацетату під дією ферменту цитратліази.

Перенесення оксалоацетату назад у мітохондрії здійснюється за допомогою піруват-малатного циклу. Функціонування цього циклу призводить також до відновлення НАДФ+ до НАДФН, який використовується під час синтезу жирних кислот.

Але безпосереднім субстратом для синтезу жирних кислот служить не ацетил-КоА, а речовина, яка утворюється при карбоксилюванні ацетил-КоА і називається малоніл-КоА. Тому попередньо молекула ацетил-КоА під дією ферменту ацетил-КоА-карбоксилази перетворюється у малоніл-КоА.

Ацетил-КоА-карбоксилаза є регуляторним ферментом і активується цитратом. Таким чином, як тільки в мітохондріях зростає кількість цитрату, він виходить із мітохондрій у цитоплазму і одночасно виступає як попередник ацетил-КоА і активатор ацетил-КоА-карбоксилази.

Безпосередній синтез жирних кислот забезпечує складний ферментативний комплекс – синтетаза жирних кислот (пальмітилсинтетаза). До складу цього комплексу входять 6 ферментів і спеціальний ацилпереносний білок, який має 2 вільні НS-групи. Одна HS-група належить активному залишку цистеїну, а друга – простетичній групі 4-фосфопантотеїну, похідному пантотенової кислоти. Функція ацилпереносного білка в біосинтезі жирних кислот аналогічна функції коензиму А у бета‑окисненні жирних кислот. Побудова ланцюга жирної кислоти починається з того, що до однієї HS-групи ацилпереносного білка приєднується ацетильна група із ацетил-КоА, а до другої HS-групи – малонільна група із малоніл-КоА.

Наступні реакції синтезу протилежні до реакцій бета-окиснення жирних кислот. Кетогрупа у бета-положенні відновлюється до гідроксильної ­групи (реакція гідрування), далі відбувається дегідратація з утворенням подвійного зв'язку між 2 і 3 положеннями і знову реакція відновлення подвійного зв'язку. Відновником служить НАДФН. У результаті утворюється залишок жирної кислоти із чотирьох атомів вуглецю, приєднаний до ферменту. Тепер починається новий цикл реакцій, що приводить до зростання ланцюга до 6 атомів вуглецю:

– перенесення малонільної групи, зв'язаної з КоА, на HS-АПБ;

– конденсація із вивільненням СО2, утворенням бета-кетоацилу із 6 атомів вуглецю;

– послідовні реакції відновлення, дегідратації і відновлення.

Далі цикл повторюється і після семи таких циклів утворюється 16-ти-вуглецевий пальмітил, зв'язаний з ферментом, із якого під дією гідролази вивільняється пальмітинова кислота.

Регуляція ліпідного обміну

Гідроліз триацилглщеринів у жировій тканині каталізується трьома ліпазами: триацилгліцерин-, діацилгліцерин- і моноацилгліцеринліпазою. Стимулюється процес гідролізу жирів гормонами — адреналіном, глюкагоном, кортикостероїдами і гіпофізарними гормонами.

Активна триацилглщеринліпаза гідролізує триацилгліцерин на ді­ацилгліцерин і жирну кислоту. Далі дигліцеринліпаза і моногліцеринліпа-за розщеплюють діацилгліцерин через моноацилгліцерин до вільного гліце­рину і жирних кислот. Обидва продукти виходять шляхом дифузії із жир­них клітин у кров. Гліцерин у вільному вигляді, а жирні кислоти у формі нековалентних комплексів з альбумінами переносяться кров'ю до органів тканин.

Регуляторний фермент у процесі синтезу жирних кислот – ацетил-КоА-карбоксилаза, яка каталізує утворення малоніл-КоА. Активується вона цитратом, тобто тоді, коли в мітохондріях накопичується цитрат, який не надходить у цикл лимонної кислоти, а виходить у цитоплазму. Поява цитрату в цитоплазмі служить сигналом, що цикл лимонної кислоти заповнений "паливом" і надлишок ацетил-КоА повинен запасатися у вигляді жиру.

Гальмує активність ацетил-КоА-карбоксилази пальмітил-КоА, тобто кінцевий продукт синтезу жирних кислот. Пальмітил-КоА гальмує активність і пальмітилсинтетази. Таким чином, накопичення продукту синтезу жирних кислот автоматично блокує процес їх синтезу. Жирні кислоти у вигляді ацил-КоА використовуються для синтезу жирів і фосфоліпідів. Регуляція через вплив на активність ферментів короткочасна. В організмі здійснюється і довготривала регуляція шляхом зміни кількості ферментів. Так, при переході організму на раціон, багатий вуглеводами чи бідний жирами, в печінці зростає синтез ферментів ацетил-КоА-карбоксилази, пальмітилсинтетази, цитратліази, а також ферментів пентозофосфатного шляху, що забезпечують утворення відновленого НАДФН2.

Наступним фактором, що контролює синтез і розпад жирних кислот, є рівень енергії в клітинах (енергетичний заряд клітини). Так, високі концентрації АТФ гальмують окиснення жирних кислот та стимулюють синтез жирних кислот і далі утворення із них жирів і фосфоліпідів. І навпаки, коли клітинні запаси енергії низькі (висока концентрація АДФ), збільшується швидкість окиснення жирних кислот та пригнічується їх синтез.