Генная патология соединительной ткани

Многообразие видов соединительной ткани сопровождается многочисленными вариантами ее патологии.

Синдром Элерса-Данло(Syndrom Ehlers-Danlos) – гетерогенная группа наследственных поражений соединительной ткани с разными типами наследования (аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным) (табл. 12), обусловленными дефектами специфических белков,

Таблица 12

Типы синдрома Элерса-Данло

Тип	Характер наследования	Локализация дефекта
I	Аутосомно-доминантный тип	Блок внеклеточного синтеза коллагена
II	Аутосомно-доминантный тип	Не известна
III	Аутосомно-доминантный тип	Не известна
IV	Аутосомно-рецессивный тип	Недостаток коллагена III типа
V	Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой	Блок лизилоксидазы
VI	Аутосомно-рецессивный тип	Блок лизилгидроксилазы
VII	Аутосомно-доминантный тип	Генерализованный периодонтит
VIII	Аутосомно-рецессивный тип	Блок проколлагенпептидазы
IX	Рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой	Не известна
X	Аутосомно-рецессивный тип	Дефицит фибронектина
XI	Аутосомно-доминантный тип	Не известна

 

в первую очередь коллагена (из-за мутаций генов коллагеновых полипептидов, недостаточности ферментов посттрансляционной модификации юных коллагенов, например, лизилгидроксилазы), а также ингибированием системы репарации ДНК. Различают 11 генетических разновидностей, среди которых наиболее распространены I, II, III, IV типы (табл. 12). Их частота колеблется от 1:5000 до 1:100000 (диагностику затрудняет слабая выраженность клиники при некоторых типах).

Симптоматика весьма полиморфна: поражаются кожа (сверхрастяжимость у локтей, коленей, лица, под ключицей, рубцы, стрии), суставы (разболтанность, переразгибание, плоскостопие) (рис. 11), глаза (птоз, отслойка сетчатки, разрыв глазного яблока), зубы (частичное отсутствие или наоборот – сверхкомплектность, неправильное расположение, кариес, пародонтоз), грудная клетка (кифоз, лордоз, сколиоз), сердечно-сосудистая система (дистония, аритмия), внутренние органы (опущение желудка, печени, почек, матки); нередки геморрагические проявления (кровоподтеки, гематомы, кровотечения из носа).

Диагноз ставят на основании совокупности клинических проявлений (гиперэластичности кожи, переразгибания суставов, симптомов геморрагического диатеза, повышенной ранимости тканей, рис. 11). Для идентификации типа синдрома Элерса-Данло используют опреде-ление активности соответствующих энзимов и типирование коллагена в биоптатах кожи; в моче изучают продукты распада коллагена и эластина.

Прогноз варьирует. Наиболее тяжело протекают I и особенно IV типы болезни. Летальный исход может наступить вследствие геморрагического синдрома, разрыва крупных артерий и полых внутренних органов (спонтанного пневмоторакса). Лечение преимущественно симптоматическое и обусловливается конкретной органной патологией. Часто применяют физиотерапевтические процедуры (грязевые ванны, ЛФК, массаж).

Некоторое сходство с клиникой данной патологии можно найти в синдроме Марфана(syndrome Marfan), который провоцируется мутациями находящегося в 15-ой хромосоме гена фибриллина – основного компонента внеклеточного матрикса соединительной ткани. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, имеет высокую пенетрантность. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана. Частота колеблется (1:10-15 тысяч).

Описано множество локализаций мутаций в гене, что объясняет значительную клиническую полиморфность заболевания. Характерным является накопление в органах больных кислых мукополисахаридов, особенно в эластических и коллагеновых волокнах соединительной ткани. Нарушается обмен гидроксипролина – существенного компонента коллагена, что приводит к поражениям скелета (арахнодактилия, высокий рост, длинные конечности, кровошея, сколиоз, куриная или воронкообразная грудь, плоская стопа), мягких тканей (гиперподвижность, перерастяжимость суставов), органов зрения (миопия, подвывих хрусталика, отслойка сетчатки, вторичная глаукома), сердечно-сосудистой системы (аневризма, расслоение аорты, дизритмии), бронхо-легочного аппарата (эмфизема, спонтанный пневмоторакс), нервной системы (нейровегетативные и психоэмоциональные нарушения, иногда возможно снижение интеллекта, аномалии развития); вероятна дисфункция коры надпочечников.

Для идентификации заболевания опираются на особенности клинической картины и результаты лабораторных (гиперэкскрецию оксипролина и глюкозаминогликанов с мочой) и инструментальных (ЭКГ, ЭхоКГ и др.) исследований.

Прогноз зависит от степени поражения жизненно важных органов, прежде всего, сердечно-сосудистой системы. При своевременной и адекватной коррекции или же при низкой выраженности признаков прогноз для жизни и профессиональной деятельности вполне благоприятный, о чем свидетельствуют следующие примеры – Н. Паганини, Г.Х. Андерсен, Ш. де Голль, К.И. Чуковский.

Остеогенез несовершенный (osteogenesis imperfecta, остеопсатироз) обусловлен аномалией остеогенеза, проявляющейся повышенной ломкостью костей, деформациями скелета на месте заживления переломов; обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. Поскольку большинство тканей при этой патологии богато коллагеном I типа, причиной заболевания считают мутации генов, регулирующих его процессинг, что препятствует скручиванию молекул в тройную спираль, поэтому проколлагеновые нити быстро гидролизуются. Повышенная ломкость костей сочетается с характерными аномалиями зубов (несовершенный дентиногенез), голубым цветом склер. По тяжести течения выделяют I-IV типы несовершенного остеогенеза. При II типе кости и другие виды соединительной ткани настолько хрупки, что смерть наступает в утробе матери; для III и IV типов характерны множественные переломы, возникающие при минимальных физических воздействиях. Наиболее легко протекает I тип – часто без морфологических повреждений, но плотность костей снижена.

Убедительные данные о возможности эффективного лечения отсутствуют. При легкой форме больные могут и не нуждаться в коррекции, в остальных случаях используют физиотерапию, хирургические вмешательства.

Хондродистрофия Конради-Хунерманна (morbus Conradi-Hunnermann) – эпифизарная точечная хондроплазия, в основе которой лежит нарушение слияний островков окостенения в эпифизах костей. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. Диагноз ставится при рождении из-за микромелии (укорочения конечностей), сгибательной контрактуры, иногда врожденного вывиха бедра. Могут наблюдаться и внеклеточные признаки: врожденные катаракта, пороки сердца, изменения кожи (сухость, ихтиоз, гиперкератоз). Локализация генетического дефекта не ясна, терапия не эффектна.

Очень редкое заболевание – множественная деформирующая хондродистрофия Волкова (описана в 1962г. М.В. Волковым); из-за аномалии развития хрящевой ткани ведущими симптомами являются: гигантизм конечностей, увеличение в объеме суставов, тугоподвижность вплоть до анкилоза, а также пигментные пятна на туловище, гиперкератоз кожи, множественные липомы. Рентгенологически – разрежение метафизов.

К необычным аномалиям скелета относят и болезнь Лери (morbus Leri), характеризующуюся периостальным и эндостальным разрастанием костной ткани, фиброзированием костного мозга. Интересно, что течет бессимптомно, может быть случайной рентгенологической находкой, иногда возникают боли в суставах, мышечная атрофия. Генетика и патохимия не известны. Описаны единичные случаи гиперостоза и деформации бедренной, плечевой костей. Прогноз, естественно, благоприятный. Коррекция не требуется.

Так как кровь является одним из видов соединительной ткани, часть наследственных заболеваний, проявляющихся симптомами ее повреждений, рассматриваются в данной главе.

Анемия Фанкони (anaemia Fanconi) (аутосомно-рецессивная патология) в своей основе имеет дефекты репарации ДНК в 4-х генах; характеризуется панцитопенией вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга, также множественными пороками развития (низким ростом, деформацией скелета, аномалиями почек, глаз, сердца, микроцефалией, глухотой), склонностью к инфекциям (гл. 1).

Идентификации помогают высокие цифры гемоглобина F, низкие концентрации всех форменных элементов, повышение чувствительности хромосом к действию УФО.

Прогноз неблагоприятен, но некоторый эффект достигается после трансплантации костного мозга.

В отличие от анемии Фанкони для болезни Швахмана, кроме аномалий клеток крови, характерна недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы, отсюда диарея, стеаторея. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Симптомы проявляются с грудного возраста: отставание в росте, массе тела, рецидивы инфекционных заболеваний (легких, кишечника, иногда – сепсис).

В основе лечения диета – введение ферментов поджелудочной железы, из-за неясности в причинах развития панцитопении её коррекция носит симптоматический характер, возможна пересадка костного мозга.

 

Наследственные нейропатии

Хотя клинические проявления наследственных болезней Верднига-Хофмана (morbus Werdnig-Hoffmann) и Кугельберга-Веландера (morbus Kugelberg-Welander) характеризуются атрофией мышц верхних и нижних конечностей, плечевого и тазового пояса, но в основе этих недугов лежит прогрессирующая дегенерация двигательных нейронов передних рогов спинного мозга (поэтому их называют еще спинальные миодистрофии). Локализация генетических повреждений пока не установлена, частота тоже. Наследование по аутосомному-рецессивному типу. Жалобы на слабость, быструю утомляемость, нарушение объема движений вплоть до развития параличей начинаются с 8-10 лет, иногда раньше. Смерть наступает от дыхательной недостаточности.

Сведения о методах диагностики, терапии в литературе отсутствуют. Нет успехов в лечении и идентификации других наследственных заболеваний нервной системы, хотя описано их великое множество, но без указания генетических повреждений.

Семейная атаксия Фридрейха (ataxia Friedreich) – болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Мутация локализуется в митохондриальной ДНК (гл. 2, табл. 2). Дебют заболевания происходит до завершения пубертатного периода, характеризуется мышечной слабостью, снижением глубоких видов чувствительности, дизартрией, нистагмом, кардиомиопатией вследствие дистрофии нервных окончаний. Часто регистрируются деформации скелета (кифосколиозы), стоп.

Идентификации помогает констатация высокого уровня экскреции с мочой таурина – нейротрансмиттера, а в биоптатах тканей – подавленная активность ферментов ЦТК, ЛДГ. Лечение не разработано.

Одной из подобных патологий (описано около 20) является болезнь Пьера Мари(morbus Pierre Marie), она наследуется по аутосомно-доминантному типу. Начинается после 30 лет, когда нарастают мозжечковые, речевые, глазодвигательные, зрительные расстройства, резко падает IQ.

Специфическая диагностика, терапия в настоящее время отсутствуют.

Признаки повреждений функций мозжечка регистрируются при синдроме Луи-Барр (syndrome Louis-Bar, атаксии-телеангиэктазии) (аутосомно-рецессивный тип наследования), который сопровождается еще телеангиэктаземиями, снижением иммунитета, изменением походки, атаксией, нистагмом, склонностью к развитию злокачественных новообразований. Причина - генетический дефект ДНК-топоизомеразы, отсюда повышенная ломкость хромосом. Частота 1:300000. Присоединяющиеся инфекции сокращают продолжительность жизни (до 35-40 лет). Лечение в основном – симптоматическое.

Наследственное поражение нервно-мышечного аппарата, проявляющееся, наоборот – гиперкинезами – это хорея Гентингтона (morbus Huntington, chorea Huntington), тип наследования аутосомно-доминантный, диагностируется довольно редко (1:10000). Первые симптомы обнаруживаются в 5-15 лет, а могут после 30-45 лет, проявляются мышечной ригидностью, гиперкинезами, быстрыми размашистыми беспорядочными движениями, шаткой походкой, гримасничанием, снижением интеллекта, психическими расстройствами (апатией, раздражительностью, асоциальным поведением). Смерть через 17-20 лет после появления первых симптомов. В основе заболевания – прогрессирующая гибель нейронов в полосатом теле, низкий уровень ГАМК из-за угнетения глутаматдекарбоксилазы, малая концентрация энкефалинов, кроме того подавлена активность переносчиков в ЭТЦ митохондрий.

Диагнозу помогают определение величин ГАМК, а также активности глутаматдекарбоксилазы, холинацетилтрансферазы. Специфическое лечение не разработано, только с помощью нейролептиков пытаются уменьшить выраженность поражений нервной системы.

Боковой амиотрофический склероз (болезнь Лу Герига, названа по имени легендарного бейсболиста, погибшего от этой патологии) – заболевание, при котором происходит дегенерация двигательных нейронов. В течение 3-5 лет после появления первых симптомов наступает полный паралич, и больной умирает. В 1993 году был описан ген, связанный с одной из форм этого недуга; он кодирует супероксиддисмутазу, защищающую клетки от свободных радикалов. Считают, что мутация транскриптона обусловливает появление у фермента повреждающих свойств, провоцирующих гибель двигательных нейронов. Лечение до настоящего времени не разработано, предполагается благоприятный эффект трансплантированных стволовых клеток, а также после введения инсулиноподобного фактора роста. Новые перспективы открываются в связи с обнаружением такого явления, как РНК-интерференция. В его основе лежит способность коротких фрагментов синтетической РНК связываться с матричными РНК, вследствие чего прекращается синтез кодируемых ими токсичных белков.

Поражения самых разнообразных органов и систем развиваются при окулоцеребральном синдроме (синдроме Лоу, syndrome Lowe), описанном в 1952 году U. Lowe, M. Terry, E. Lachlan. Дефект передается Х-сцепленно-рецессивно. Ген локализован на длинном плече Х-хромосомы, содержит 24 экзона, кодирует фермент – инозитную полифосфат-5-фосфатазу, ответственную за метаболизм инозитного фосфата в аппарате Гольджи фибробластов. При подобном генетическом повреждении нарушается функционирование ЦНС, почек, хрусталика.

Среди клинических признаков: нефропатия с прогрессирующей почечной недостаточностью, нистагм, катаракта, отсутствие реакции на свет, косоглазие, отставание в психическом развитии, упрямство, беспричинные вспышки гнева, мышечная гипотония, рахитические изменения костей скелета. Характерен внешний вид: светлая кожа, голубые глаза, большие уши, седловидный нос, ожирение. Помогает в диагностике следующее сочетание биохимических показателей: глюкозурия, фосфатурия, аминоацидурия, кальциурия, избыточная экскреция катионов калия и недостаточная хлорид ионов. Лечение мало эффективно, остается на уровне симптоматического (диета, терапия метаболического ацидоза, экстракция катаракты). Прогноз неблагоприятен: ранняя слепота, хроническая почечная недостаточность, инфекции – ацидотическая кома.

Умственная отсталость, вплоть до олигофрении, в комплексе с расстройством функций различных органов характерна и для таких редко встречающихся (1:100000 – 1:300000) заболеваний – синдрома Рубинштейна-Тейби (syndrome Rubinstein-Taybi) и синдрома Лоуренса-Муна-Барде-Бидла (syndrome Lourence-Moon-Bardet-Biedle), которые наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Локализация генетических дефектов до сих пор не установлена. Клиническая симптоматика первого недуга включает речевые нарушения, гипогонадизм, пальцевые аномалии, птоз, дефекты зрения (катаракта, астигматизм), также специфический фенотип: микроцефалию, уплощенный затылок, узкие глазные щели, асимметрию бровей, широкую переносицу, дисплазию ушей, клювообразный нос, деформации зубов, низкий рост.

В клиническую картину второго недуга (гл. 6.2) входят множественные пороки развития скелета, почек, прогрессирующая деменция, расстройство зрения, кроме того – ожирение, гипогонадизм. Естественно, лечение подобных аномалий уже невозможно.

Более часто (1:10000) встречается туберозный склероз (болезнь Бурневиля-Принглс), который тоже сопровождается морфологическим повреждением различных органов (почек, сердца, кожи), но основная симптоматика развивается из-за поражения ЦНС (слабоумие, судорожные припадки). Наследуется по аутосомно-доминантному типу со 100% пенетрантностью. В основе недуга лежит мутация двух генов, локализующихся в 9-ой и 16-ой хромосомах соответственно, отвечающих за синтез гамартина и туберина, регулирующих рост и дифференцировку клеток.

Первые признаки возникают в 2-5 лет в виде судорог, прогрессирующей гидроцефалии, болей в пояснице, гематурии, аритмий, резко снижается интеллект. Смерть в 20-25 лет. В головном мозгу регистрируются многочисленные кальцификаты.

Подобные патологоанатомические образования наблюдаются и при болезни Фара (morbus Fara, неатеросклеротической кальцификации сосудов мозга), наследуемой по аутосомно-рецессивному типу. Генетический дефект не описан. В 20-30 лет возникают дегенеративные изменения мозговой ткани с медленно прогрессирующим слабоумием, гиперкинезами, тремором, параличами, судорогами, депрессией. Коррекция не эффективна.

Многие из подобных заболеваний можно диагностировать еще у плода, так как у него уже на 2-4-ой неделях обнаруживаются нарушения в эмбриогенезе на участке первой жаберной дуги. Синдром Триггера-Коллинза идентифицируется по следующим признакам: деформированным ушным раковинам, асимметрии лица, атрезии слухового прохода, гипоплазии нижней челюсти, миопии. Причиной данной патологии служит мутация гена, локализованного в длинном плече хромосомы 5.

По аутосомно-доминантному типу наследуется синдром Гольденхара ( syndrome Goldenhar), дефектный ген картирован на длинном плече хромосомы 14. Основные симптомы: пороки развития ушей, глаз, позвонков, костей лицевого черепа, IQ меньше 85%.

Нейрофиброматоз (болезнь Реклингаузена, neurofibromatosis Recklinghausen) – тяжелая многосистемная болезнь с аутосомно-доминантным типом наследования, со 100% пенетрантностью. Локус дефектного гена расположен в коротком плече хромосомы 17 или хромосомы 22. Данный транскриптон включает 350 тысяч пар мононуклеотидов, обнаружено более 100 вариантов мутаций (делеций, вставок, замен), но корреляции клиники с типом дефекта не установлено. Частота примерно 1:3500 – 4000 новорожденных, одинакова у лиц обоего пола.

Сразу после рождения или в первые годы жизни выявляются светлокоричневые пигментные пятна, увеличивающиеся с возрастом; кроме того, по ходу нервных стволов регистрируются нейрофибромы, часты костные изменения (кифоз, сколиоз), снижение интеллекта, нарушение внимания, памяти. Особенно опасно озлокачествление имеющихся опухолей. Лечение симптоматическое.

Семейная амилоидная полинейропатия – одна из форм наследственного генерализованного амилоидоза, передающаяся по аутосомно-доминантному типу. Клинически заболевание проявляется прогрессирующей вегетативной и сенсомоторной нейропатией с вовлечением висцеральных органов и систем (жалобами на онемение и похолодание конечностей, языка, повышенную утомляемость, обмороки, тяжесть в животе, тошноту, чередование запоров и поносов, нарушение зрения, импотенцию). Постепенно состояние ухудшается, нарастает общая слабость, учащаются приступы потери сознания, возможны судороги.

В настоящее время описано более 80 видов мутаций гена транстиретина на 18 хромосоме (q11.2 – q12.1). К самым частым вариантам полиморфизма данного транскриптона относится замена метионина на валин в позиции 30, которая выявлена в Португалии, Швеции, Японии. Диагностике помогает обнаружение внеклеточного отложения амилоидного белка, вызывающего деструкцию прилежащих тканей.

Лечение обычно симптоматическое, т.к. прогноз чаще относительно благоприятный.