Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Дисбаланс в минеральном обмене как следствие повреждений в транскриптоне
Попытки чёткой классификации различных заболеваний, в том числе наследственных, не всегда успешны. Примером могут служить генетические повреждения в синтезе паратгормона (гл. 6.2), клиника которых в своей основе имеет нарушения в статусе ионов кальция. Состояние, противоположное апаратирозу, - идиопатическая гиперкальциемия – наследственная болезнь, проявляющаяся в раннем возрасте полиурией, гипостенурией, анорексией, рвотой, запорами, мышечной гипотонией, задержкой роста. Повышенная концентрация ионизированного кальция провоцирует нефрокальциноз с вероятным возникновением почечной недостаточности. Из-за крайне редких подобных случаев затруднены изучение характера наследования, точная диагностика и эффективность коррекции. Некоторое клиническое сходство с описанной патологией имеет синдромФанкони-Шлезингера (syndrome Fanconi-Schlesinger), у страдающих им детей, кроме гиперкальциемии, карликового роста, нефропатии с протеинурией, гиперкальциурией, гиперфосфатурией, развиваются слабоумие, специфический внешний вид - «лицо эльфа»: большой выпуклый лоб, узкое лицо, косоглазие, открытый рот, микрогнатия; часты врождённые пороки сердца. Среди заболеваний, в которых патология обмена кальция также связана с аномалиями функционирования почек, можно назвать почечный тубулярный ацидоз (синдром де Тони-Дебре-Фанкони, syndrome de Toni-Debrè-Fanconi). Это наиболее тяжёлая проксимальная тубулопатия с аутосомно-рецессивным типом наследования. В её основе лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах, что приводит к нарушению энергообеспечения транспорта фосфатов, а также глюкозы, аминокислот и повышенной их экскреции с мочой, сдвигу рН. Спровоцированные при этом метаболический ацидоз и недостаток фосфатов отражаются на формировании костной ткани по типу остеомаляции и рахитоподобных изменений скелета. Первые признаки в виде полидипсии, полиурии, длительного субфебрилитета и рвоты появляются в 6-8 месяцев. На втором году жизни регистрируются отставание в физическом развитии и различные костные деформации. Рентгенологически определяется системный остеопороз, при лабораторных исследованиях – гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение активности щелочной фосфатазы, метаболический ацидоз, в моче – глюкозурия, гипераминоацидурия.
Мало того, симптоматика синдрома сходна с рахитом (генерализованная остеомаляция, деформация костей, спонтанные переломы), что затрудняет своевременную диагностику, которая возможна лишь в специализированных клиниках. Лечение из-за развившихся повреждений скелета не эффективно. Рахитоподобные изменения конечностей могут возникнуть у детей с генетическим дефектом, обусловливающим блок щелочной фосфатазы (гипофосфатазией, или фосфоэтаноламинурией). Кроме наследственных поражений фосфорно-кальциевого обмена, описаны патологии, являющиеся следствием мутаций генов, отвечающих за метаболизм других макро- и микроэлементов. В основе наследственных гипомагнезиемий лежат мутации транскриптонов, продукты которых или непосредственно участвуют в транспорте магния (гипомагнезиемия с вторичной гипокальциемией, ГВГ), или, котролируя перемещение одновалентных катионов, оказывают существенное влияние на перенос Мg2+ (синдромы Барттера I-IV типов). В любом случае к гипомагнезиемии ведут как дефекты всасывания катионов металла в кишечнике, так и нарушение их реабсорбции в почках. Оба типа аномалий можно корригировать введением соединений магния. Аутосомно-рецессивная ГВГ проявляется в младенческом возрасте неврологическими симптомами (мышечными судорогами, хореическими движениями, затруднённой речью). Без лечения может закончиться фатально на первом году жизни. Подобный же тип наследования характерен и для других вариантов синдрома Барттера, причинами которых служат мутации в генах, кодирующих транспортёры ионов натрия, калия и хлора. Клиника чрезвычайно варьирует, однако большинство детей отстаёт в физическом развитии, появляется метаболический алкалоз, потеря почками соли, хондрокальциноз, при IV типе - глухота. Гемохроматоз – одно из наиболее распространённых наследственных заболеваний. Его частота среди населения в различных регионах земного шара составляет 0,4-4,4%. В Германии у мужчин эта патология диагностируется почти с такой же частотой, как и железодефицитная анемия. У женщин встречается реже, что обусловлено повышенными потерями железа во время месячных, беременности, родов, лактации.
Гемохроматоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу; его ген HFE локализуется в коротком плече 6-ой хромосомы и тесно связан с локусом HLA-A. Функциональная роль транскриптона HFE в обмене железа остаётся не до конца изученной. Доказан увеличенный перенос ионов этого металла из энтероцитов кишечника в плазму крови; считают, что на основе аномального гена синтезируются рецепторы, усиленно связывающие трансферрин, что способствует неадекватному поступлению железа в клетки и отложению в них в свободном виде. Катионы этого переходного металла могут служить прооксидантами, то есть усиливать образование свободных радикалов, приводить к повреждению клеточных и органоидных (лизосомальных, митохондриальных) мембран. Эти изменения в сочетании со стимулированным ионами железа синтезом коллагена провоцируют развитие фиброза паренхимы печени, миокарда, суставов, эндокринных желёз и других органов. У преобладающего большинства больных отмечаются диффузная пигментация кожи (меланодермия), прогрессирующая гепатомегалия с последующим возникновением цирроза, эндокринопатии (сахарный диабет, гипогонадизм), поражение сердечно-сосудистой системы (нарушения ритма и проводимости, тенденция к гипертензии). Сердечная недостаточность часто приводит к инвалидизации и нередко служит причиной летального исхода. Для диагностики используют определение концентраций свободного железа, ферритина в сыворотке крови, процента насыщения трансферрина металлом, величин глюкозы (из-за сахарного диабета). Лечение зависит от стадии заболевания, выраженности клинических проявлений и включает диетотерапию (умеренное ограничение употребления мяса и мясных продуктов, кофе, какао, шоколада, красных вин, но целесообразен приём молока, рыбы, птицы), кровопускания и применение комплексонов – веществ, связывающих и выводящих железо из организма. Церулоплазмин - медьсодержащий α2-гликопротеид (1046 аминокислот) плазмы крови, обладающий оксидазной активностью и участвующий в обмене Fe2+ и Cu2+. Его содержание изучают для установления диагноза следующих заболеваний: гепатоцеребральной дистрофии, дефицитов трансферрина и церулоплазмина, синдрома Менкеса, болезни Альцгеймера. Болезнь Вильсона-Коновалова (morbusWilson, гепатоцеребральная дистрофия) развивается из-за повреждения гена, расположенного на длинном плече 13-ой хромосомы, кодирующего медьтранспортирующую АТФ-азу протонного типа, следствием чего является нарушение основного механизма поддержания баланса меди в организме – экскреции её с жёлчью. Параллельно провоцируется снижение выхода этого металла в плазму в составе церулоплазмина, но повышается концентрация свободных ионов, что стимулирует избыточное их поступление в различные органы и ткани, в первую очередь, легко преодолевая гемато-энцефалический барьер, ионы меди задерживаются в нейронах головного мозга. Распространённость болезни составляет примерно 0,33:100 000, а частота носительства дефектного гена 1:90-100; имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. У 40–50% больных первыми клиническими проявлениями, нередко выявляемыми лишь у взрослых, являются признаки поражения печени (цирроз), почек, парезы, параличи, артралгии, панцитопения, васкулиты, эндокринные нарушения (зоб, гинекомастия или вирилизм, ожирение).
Диагноз может быть установлен на основании двух критериев: снижении уровня церулоплазмина и обнаружении отложений зеленоватого пигмента (Cu-содержащего) по периферии роговицы (кольцо Кайзера-Флейшера). Кроме того, регистрируется уменьшение экскреции меди с жёлчью. Диетотерапия с ограничением меди (исключают шоколад, орехи, печень, сухофрукты), введение витаминов, препаратов цинка. Без лечения заболевание прогрессирует и является фатальным. Дефицит трансферрина и церулоплазмина – две очень редко встречающиеся генетически обусловленные патологии; из-за недостатка первого белка железо накапливается в печени; подобная ситуация возникает и при повреждении синтеза церулоплазмина, так как он является ферроксидазой, необходимой для окисления Fe2+ до Fe3+, только в таком виде железо связывается с трансферрином и выводится из печени в кровь. Из-за генетического дефекта ионы этого металла тоже начинают в избытке кумулироваться в различных тканях, в первую очередь, в печени, в головном мозге, эндокринных органах; клиника этих недугов напоминает болезнь Вильсона-Коновалова. При синдроме Менкеса (syndromeMenkes, синдроме скрученных волос) – рецессивном, сцепленным с Х-хромосомой наследственном заболевании, также наблюдается блок синтеза церулоплазмина. Характерной особенностью пациентов, страдающих данной патологией, являются короткие и толстые волосы с узловатыми и веретёнообразными утолщениями и перехватами, их повышенная ломкость. У детей регистрируются отставание в росте, резкая задержка умственного развития, микроцефалия, иногда микрогнатия, протеинурия, преждевременное закрытие черепных швов. В плазме крови снижен уровень церулоплазмина; гистологическое исследование головного мозга обнаруживает обширную атрофию белого вещества. Прогноз неблагоприятный, смерть наступает в первые годы жизни. Определённый интерес представляет наследуемый по аутосомно-рецессивному типу энтеропатический акродерматит; в его основе лежит дефект гена, обеспечивающего синтез цинксвязывающего фермента, который регулирует абсорбцию ионов Zn из полости желудочно-кишечного тракта в кровь. Заболевание начинается в грудном возрасте симптомами поражения кожи и её придатков (симметричными очагами повреждений дермы, дистрофией ногтевых пластинок, выпадением волос), желудочно-кишечного тракта (анорексией, диареей, глосситом), возможна гипертермия.
Для диагностики необходимо выяснение уровня плазменного цинка. Лечение – введение препаратов данного металла (оксида или сульфата цинка), пищеварительных ферментов, антибактериальных средств. Подобная коррекция эффективна, но должна производиться постоянно. Среди наследственных нарушений минерального обмена самым частым является муковисцидоз (mucus – слизь, viscidus – липкий), обусловленный мутацией гена МВТР (суstic fibrosis transmembrane regulator – CFTR). Каждый 20-й житель планеты носитель дефектного транскриптона. Частота колеблется 1:2000 – 1:12300. В России ежегодно диагностируется 700 новых случаев. Ген МВТР был выделен в 1989 г. (Kommens I. et al.). Он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. МВТР состоит из регуляторного R-домена с большим числом сериновых остатков, являющихся мишенью для протеинкиназы А. Последняя осуществляет фосфорилирование этого белка. Кроме того, данное соединение имеет два АТФ-связывавших участка (NBF1 и NBF2), а также 2 гидрофобных трансмембранных домена, каждый из которых представляет собой 6 витков спирали, пронизывающих клеточную мембрану. В настоящее время описано более 1000 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них (DF508, G542X, G551D, R553X, W1282X и N1303K) (таблица 10) в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1 %. Одной из самых распространенных мутаций является DF508. Это делеция трех нуклеотидов, кодирующих молекулу фенилаланина. В России частота подобного дефекта у больных муковисцидозом составляет больше 50%, в Москве — 41%, в Санкт-Петербурге — 47,3% (табл. 11).
Муковисцидоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Если оба родителя гетерозиготны, риск рождения в семье больного муковисцидозом ребенка равняется 25% (рис. 9). Частота гетерозиготного носительства составляет 2—5 %. При каждой последующей беременности этот показатель остается неизменным: "риск не имеет памяти". Клинические проявления MB развиваются только у гомозигот по аномальному гену МВТР, у его носителей обычно не выявляется никаких симптомов заболевания.
Таблица 10 Классификация мутаций МВТР по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996)
Протеин СFTR (МВТР), состоящий из 1480 аминокислот, локализуется в апикальной части плазмолеммы эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки экзокринных желез (кишечника, поджелудочной железы, бронхолегочной системы, урогенитального тракта), является собственно
Таблица 11
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 101; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.144.42.196 (0.016 с.) |