Генные дефекты рецепторов мембран

Мембраны как органоиды клеток также могут быть ключевыми элементами патогенеза генных болезней. Например, отсутствие на поверхности плазмолеммы специфических рецепторов, связывающих липопротеины низкой плотности, приводит к семейной гиперхолестеринемии (гл. 4.1), одна из форм витамин Д-резистентного рахита обусловлена дефектом рецепторов 1,25-дигидроксихолекаль-циферола (гл.1).

Причиной болезни Имерслунд-Гресбека является отсутствие рецепторов к гастромукопротеину (внутреннему фактору Кастла) (гл. 6.1). В основе некоторых первичных гипер- и гипотирозов лежит мутация гена рецептора ТТГ (гл. 6.2).

Глава 9. Диагностика, профилактика, коррекция

Наследственных болезней

 

Огромное разнообразие наследственных форм патологий, сходство их симптомов с приобретенными болезнями, а также выраженный клинический полиморфизм затрудняет их раннюю диагностику. По данным ВОЗ, около 5% населения имеют генетическую отягощенность. Логично, что в этих условиях предпочтительнее предупреждение развития генных нарушений.

Основными механизмами, которые можно применить в этом направлении, являются:

1. ограничение деторождения в случаях высокого риска наследственной патологии;

2. элиминация генетически пораженного плода в ранние сроки беременности;

3. оздоровление среды обитания человека с целью предупреждения спорадических мутаций через систему эколого-гигиенического контроля за распространением мутагенов и тератогенов в окружении.

Поэтому особая роль принадлежит медико-генетическим консультациям, которые с помощью клинико-генеалогического метода составляют и анализируют родословную семьи с больным, прогнозируют появление потомка с наследственной патологией.

Основные задачи медико-генетического консультирования включают:

1. установление точного диагноза наследственного заболевания;

2. определение типа наследования патологии в данной семье;

3. расчет риска повторения недуга в семье;

4. выявление наиболее эффективного способа профилактики.

Показаниями к проведению подобных мероприятий служат:

1. возраст женщины, пожелавшей иметь ребенка, старше 35 лет;

2. гетерозиготные состояния у обоих родителей при аутосомно-рецессивной патологии;

3. наличие доминантного заболевания в семье;

4. рождение ребенка с пороком развития, его умственная отсталость;

5. близкородственные браки;

6. привычное невынашивание беременности; мертворождения;

7. действие рентгеновых, радиевых и других мутагенных факторов.

Среди методов диагностики можно отметить цитогенетический –изучение хромосомного набора больного с регистрацией конкретного генетического дефекта, которое состоит в визуальном исследовании кариотипа лимфоцитов, периферической крови, клеток костного мозга, фибробластов кожи и клеток эмбриона.

В последние годы особое внимание стали обращать на ПЦР-способ, где применена полимеразная цепная реакция. Для проведения цитогенетического исследования требуется несколько микрограммов ДНК, что добыть довольно сложно. С помощью ПЦР в миллион раз увеличивается содержание нужного фрагмента полинуклеотида. С этой целью ДНК денатурируют, разрезают рестриктазами на участки, затем при оптимальных температуре и pH добавляют ДНК-полимеразу, избыточное количество олигонуклеотидов, дезоксинуклеозидтрифосфатов, которые по принципу комплементарности присоединяются к определенным фрагментам, запуская синтез новой ДНК. Многократно повторенный процесс заканчивается образованием большого числа копий, которые легко затем изучить.

Наиболее доступным для большинства клиник является молекулярно-биохимический метод; с его помощью обнаруживаются в крови, моче, культуре тканей вещества, содержание которых изменено при определенных наследственных заболеваниях, что служит маркером недуга. Этому способу принадлежит ведущая роль в диагностике моногенных наследственных болезней. В США, Канаде и ряде других высокоразвитых стран новорожденным в первые несколько суток проводят скрининг-пробы на фенилкетонурию, гомоцистинемию, болезнь «кленового сиропа», галактоземию, врожденный гипотироз. С ноября 2007 года в Забайкалье создана подобная лаборатория, способная верифицировать данные страдания, а также – центр по диагностике муковисцидоза.

Если генетические повреждения не поддаются успешной терапии или лечение накладывает на больного жесткие ограничения, ранняя пренатальная диагностика может дать родителям выбор в пользу прерывания беременности.

Отсюда среди показаний для применения молекулярно-биохимического метода следует выделить:

а) заболевание достаточно серьезное, чтобы оправдать в случае его обнаружения искусственный выкидыш;

б) недуг вообще не поддается лечению;

в) имеется надежный, безопасный диагностический тест, применимый на ранних сроках беременности;

г) существует серьезный риск развития данной патологии;

д) родители готовы прервать беременность в случае обнаружения данной болезни у плода.

Для выявления наследственного дефекта можно проводить неинвазивные (УЗИ плода) и инвазивные исследования (плазмы крови беременной, амниоцинтез, фетоскопию, пробы ресничек хориона, пункцию пупочного канатика; в полученных образцах исследовать соответствующие метаболиты).

Применяя современный пренатально-диагностический подход к профилактике врожденной и наследственной патологии (триаду методов: УЗИ плода, скрининг беременных на сывороточные маркеры, инвазивную диагностику с последующим анализом клеток плода), можно с высокой точностью установить и предотвратить рождение ребенка с пороками развития (65-70% случаев), хромосомными (80-85%), моногенными болезнями (более 50 распространенных форм).

Среди других методов диагностики следует отметить близнецовый, дерматоглифику, популяционно-статистический, моделирование генной патологии, которые применяются в основном не с практическими, а научными целями, в основном эпидемиологами.

Необходимо уточнить, что вышеперечисленные способы молекулярной генетики применимы не только к патологиям, вызванными дефектами единичных транскриптонов. Известно, что наследственные факторы играют важную роль в этиологии многих распространенных заболеваний, включая гипертензию, сахарный диабет, ИБС, некоторые виды рака и т.д. Идентификация генов, связанных с ними, сделает возможным выявление предрасположенности к подобным недугам.

В лечении генных болезней можно выделить четыре направления: симптоматическое, этиологическое, патогенетическое, хирургическое.

Симптоматическая терапия – наиболее часто используемый прием. Примерами подобной коррекции могут служить: транквилизаторы при психических проявлениях наследственных недугов; антиконвульсивные препараты при судорожных симптомах и т.д. Многие виды физических методов лечения (климато-, бальнео-, электро-, теплотерапия) применяются при генных болезнях нервной системы, костно-суставного аппарата и т.д.

При патогенетических подходах к лечению наследственных болезней исходят из того, что у пациентов либо образуется аномальный белок (фермент), либо нормального протеина вырабатывается недостаточно (до полного его отсутствия). За этим событием следуют измененные цепи превращений субстрата. Отсюда – если ген не работает, требуется возместить его продукт; если транскриптон производит не то, что нужно, и образуются токсические вещества, то необходимо их удаление и возмещение основной функции. Варианты стратегии подобной терапии представлены в таблице 13.

Иллюстрацией коррекции на уровне субстрата служит диетотерапия многих аминоацидопатий, галактоземии. Если из рациона исключить продукты, содержащие галактозу или лактозу, клинические симптомы ослабевают. Фенилаланин является незаменимой аминокислотой и должен поступать с пищей, а при фенилкетонурии первые стадии его метаболизма блокированы, что провоцирует образование токсических побочных веществ. Отсюда логично применение препаратов, связывающих эти соединения или повышающих их выведение с мочой. Подобный способ применяют в терапии, например, болезни Вильсона-Коновалова для удаления избытка свободных ионов меди, Д-пеницилламин образует с ними хелатное соединение, легко растворимое в воде и быстро экскретируемое почками.

При гемоглобинозах, порфириях с целью усиления выделения ионов железа, чтобы не развивался гемохроматоз, используют десферал, который, связываясь с ионами этого металла, облегчает их секрецию из организма. При семейной гиперхолестеринемии холестирамин стимулирует выведение этого стериода в составе желчи.

Подобных эффектов можно добиться с помощью физико-химических подходов для освобождения крови от циркулирующих избыточных величин субстрата (гемосорбции, плазмофереза). Первый метод применяют при лечении семейной гиперхолестеринемии. В качестве лиганда для экстракорпорального связывания ЛПНП используют гепаринагарозу, но

 

Таблица 13