Основные причины появления (повышения уровня) ацетона в моче

· средний тяжести и тяжелый сахарный диабет, диа­бетический кетоацидоз

· нарушения режима питания и диеты (голодание, избыток в пище жира, белка и недостаток углево­дов)

· лихорадка

· эклампсия

· состояния после наркоза

· стеноз пищевода и привратника

· рак желудка

Ругие возможные причины

Помимо сахарного диабета, кетонурия может выявляться при прекоматозных состояни­ях, церебральной коме, длительном голодании, тяжелых лихорадках, алкогольной интокси­кации, гиперинсулинизме, гиперкатехолемии, в послеоперационном периоде.

(55)

Липопротеины - это высокомолекулярные водорастворимые частицы, представляющие собой комплекс белков и липидов. В этом комплексе белки вместе с полярными липидами формируют поверхностный гидрофильный слой, окружающий и защищающий внутреннюю гидрофобную липидную сферу от водной среды и обеспечивающий транспорт липидов в кровяном русле и их доставку в органы и ткани.

Плазменные липопротеины (ЛП) – это сложные комплексные соединения, имеющие характерное строение: внутри липопротеиновой частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполярные липиды (три-глицериды, эстерифицированный холестерин); жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина наружной оболочки липопротеиновой частицы (ЛП-частица) составляет 2,1–2,2 нм, что соответствует половине толщины ли-пидного бислоя клеточных мембран. Это позволило сделать заключение, что в плазменных липопротеинах наружная оболочка в отличие от клеточных мембран содержит липидный монослой.Фосфолипиды, а также неэсте-рифицированный холестерин (НЭХС) расположены в наружной оболочке таким образом, что полярные группы фиксированы наружу, а гидрофобные жирно-кислотные «хвосты» – внутрь частицы, причем какая-то часть этих «хвостов» даже погружена в липидное ядро. По всей вероятности, наружная оболочка липопротеинов представляет собой не гомогенный слой, а мозаичную поверхность с выступающими участками белка. Существует много различных схем строения ЛП-частицы. Предполагают, что входящие в ее состав белки занимают только часть наружной оболочки. Допускается, что часть белковой молекулы погружена в ЛП-частицу глубже, чем толщина ее наружной оболочки (рис. 17.4). Итак, плазменные ЛП представляют собой сложные надмолекулярные комплексы, в которых химические связи между компонентами комплекса носят нековалентный характер. Поэтому применительно к ним вместо слова «молекула» употребляют выражение «частица».

Классификация липопротеинов. Существует несколько классификаций ЛП, основанных на различиях в их свойствах: гидратированной плотности, скорости флотации, электрофоретической подвижности, а также на различиях в апопротеиновом составе частиц.

Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении отдельных ЛП в гравитационном поле в процессе ультрацентрифугирования. Применяя набор солевых плотностей, можно изолировать отдельные фракции ЛП: хиломикроны (ХМ) – самые легкие частицы, затем липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Различная электрофоретическая подвижность по отношению к глобулинам плазмы крови положена в основу другойклассификации ЛП, согласно которой различают ХМ (остаются на старте подобно γ-глобулинам), β-ЛП, пре-β-ЛП и α-ЛП, занимающие положение β-, α₁- и α₂-глобулинов соответственно. Электрофоретическая подвижность фракций ЛП, выделенных путем ультрацентрифугирования, соответствует подвижности отдельных глобулинов, поэтому иногда используют двойное их обозначение: ЛПОНП и пре-β-ЛП, ЛПНП и β-ЛП, ЛПВП и α-ЛП (рис. 17.5). Следует помнить, что изолированные различными методами ЛП не являются полностью идентичными, поэтому рекомендуется использовать терминологию, соответствующую методу выделения.

Рис. 17.4. Строение ЛП-частицы (схема). Имеется сходство со структурой плазматической мембраны. Некоторое количество эстерифицированного холестерина и триглицеридов (не показано) содержится в поверхностном слое, а в ядре частицы -небольшое количество неэстерифицированного холестерина (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой). Объяснение в тексте.

Аполипопротеины (апобелки, апо) входят в состав липопротеинов. Это один белок либо несколько белков, илиполипептидов, которые называют апобелками (сокращенно апо). Эти белки обозначают буквами латинского алфавита (А, В, С). Так, два главных апобелка ЛПВП обозначаются A-I и А-II. Основным апобелком ЛПНП является апобелок В, он входит также в состав ЛПОНП и хиломикронов. Апобелки C-I, С-II и C-III представляют собой небольшие полипептиды, которые могут свободно переходить от одного липопротеина к другому. Помимо апобелков А, В и С, в липопро-теинах плазмы кровиидентифицировано еще несколько апобелков. Одним из них является выделенный из ЛПОНП апобелок Е, на его долю приходится 5–10% от общего количества апобелков ЛПОНП.

Рис. 17.5. Шлирен-профиль липопротеинов плазмы крови человека при аналитическом ультрацентрифугировании (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой, 1995).

Апобелки выполняют не только структурную функцию, но и обеспечивают активное участие комплексов ЛП в транспортелипидов в токе крови от мест их синтеза к клеткам периферических тканей, а также обратный транспорт холестерина впечень для дальнейших метаболических превращений. Апобелки выполняют функцию лигандов во взаимодействии ЛП со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, регулируя тем самым гомеостаз холестерина в клетках и ворганизме в целом. Не меньшее значение имеет также регуляция апобелками активности ряда основных ферментовлипидного обмена: лецитин-холестеролацилтрансферазы, липопротеинлипазы, печеночной триглицеридлипазы. Структура и концентрация в плазме крови каждого апобелка находится под генетическим контролем, в то время как содержаниелипидов в большей степени подвержено влиянию диетических и других факторов.

Дислипопротеинемией (ДЛП) называют изменения в содержании липо-протеинов в плазме (сыворотке) крови: повышение, снижение или практически полное отсутствие. Сюда же относят случаи появления в крови необычных или патологических ЛП. Таким образом, понятие «дислипопро-теинемия» охватывает все разновидности изменения уровня ЛП в крови. Более узким является термин «гиперлипопротеинемия» (ГЛП), отражающий увеличение какого-то класса или классов ЛП в крови. Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеид-ном спектре крови явиласьклассификация типов ГЛП, разработанная D. Fredrickson и соавт. и одобренная экспертами ВОЗ. Согласно варианту ВОЗ, различают следующие типы ГЛП.

Тип I – гиперхиломикронемия. Основные изменения в липопротеи-нограмме следующие: высокое содержание ХМ, нормальное или слегка повышенное содержание ЛПОНП; резко повышенный уровень триглицери-дов в сыворотке крови. Клинически это состояние проявляется ксантома-тозом.

Тип II делят на два подтипа: тип IIа – гипер-β-липопротеинемия с характерным высоким содержанием в крови ЛПНП и тип IIб – гипер-β-липо-протеинемия с высоким содержанием одновременно двух классов липопро-теинов (ЛПНП, ЛПОНП). При типе II отмечается высокое, а в некоторых случаях очень высокое содержание холестерина в плазме крови. Уровень триглицеридов в крови может быть либо нормальным (типа IIа), либо повышенным (тип IIб). Клинически проявляется атеросклеротическими нарушениями, нередко развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Тип III – дис-β-липопротеинемия. В сыворотке крови появляются липопротеины с необычно высоким содержаниемхолестерина и высокой электрофоретической подвижностью («флотирующие» β-липопротеины). Они накапливаются вкрови вследствие нарушения превращения ЛПОНП в ЛПНП. Этот тип ГЛП часто сочетается с различными проявлениями атеросклероза, в том числе с ИБС и поражением сосудов ног.

Тип IV – гиперпре-β-липопротеинемия. Характерны повышение уровня ЛПОНП, нормальное содержание ЛПНП, отсутствие ХМ; увеличение уровня триглицеридов при нормальном или слегка повышенном уровне холестерина. Клинически этот тип сочетается с диабетом, ожирением, ИБС.

Тип V – гиперпре-β-липопротеинемия и гиперхиломикронемия. Наблюдаются повышение уровня ЛПОНП, наличие ХМ. Клинически проявляется ксантоматозом, иногда сочетается со скрытым диабетом. Ишемической болезни сердца при данном типе ГЛП не наблюдается.

Несомненным достоинством данной классификации является то, что она выделила связь нарушений обмена ЛП с развитием атеросклероза, благодаря чему не утратила своего значения и в настоящее время. Однако эта классификацияне охватывает все возможные варианты отклонений от нормы в содержании липидов и ЛП в плазме крови. В частности, она не учитывает изменения концентрации ЛПВП, пониженное содержание которых является независимым фактором риска развития атеросклероза и ИБС, а повышенное, наоборот, выполняет роль антириск-фактора.

Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что у больных ИБС содержание α-липопротеиновогохолестерина ниже, чем у лиц без признаков ИБС. Холестерин ЛПВП как «предсказатель» ИБС оказался в 8 раз чувствительнее, чем холестерин ЛПНП. Предложено в качестве «предсказателя» рассчитывать так называемый холестериновый коэффициент атерогенности (К), представляющий собой отношение уровня холестерина ЛПНП и ЛПОНП к содержанию холестерина ЛПВП:

В клинике очень удобно рассчитывать этот коэффициент на основании определения уровня общего холестерина ихолестерина ЛПВП:

Чем выше этот коэффициент (у здоровых лиц он не превышает 3), тем выше опасность развития (и наличия) ИБС.

(56)

Липопротеиды и апопротеины

На основании различной плотности липопротеиды разделяют на 5 категорий (перечислены в порядке возрастания плотности и уменьшения размеров):

¾ хиломикроны;

¾ липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

¾ липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП);

¾ липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

¾ липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Чем выше содержание липидов в липопротеидах, тем крупнее эти частицы и ниже их плотность. Соответственно, хиломикроны — это наиболее крупные частицы с наибольшим содержанием липидов, а ЛПВП — наиболее мелкие, в момент зарождения состоящие почти исключительно из белка (см. ниже).

Апопротеины выполняют в составе липопротеидов различные функции, в том числе:

¾ формируют гидрофильную оболочку;

¾ регулируют активность липаз и некоторых других ферментов обмена липидов;

¾ связываются с рецепторами, способствуя захвату липопротеидов тканями.

Существуют несколько классов апопротеинов; важнейшие из них, формирующие основу гидрофильной оболочки, а следовательно, и саму структуру липопротеидов, следующие:

¾ апопротеин B100, входящий в состав ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП;

¾ апопротеин B48 (фрагмент апопротеина B100, составляющий 48% от длины последнего), входящий в состав хиломикронов;

¾ апопротеин A1, входящий в состав ЛПВП.

Таким образом, все липопротеиды можно разделить на 3 группы:

¾ апопротеин B48-содержащие липопротеиды;

¾ апопротеин B100-содержащие липопротеиды;

¾ апопротеин A1-содержащие липопротеиды.

Как мы увидим дальше, это разделение имеет важный физиологический смысл.

Липазы

В транспорте липидов принимают участие три основные липазы; все они гидролизуют триглицериды до жирных кислот и глицерина.

· Липопротеидлипаза. Локализуется в эндотелии сосудов жировой ткани и мышц, обеспечивает захват этими тканями жирных кислот и глицерина из липопротеидов (остальные ткани снабжаются непосредственно свободными жирными кислотами, см. ниже).

· Триацилглицероллипаза. Локализуется в печени, обеспечивает захват гепатоцитами жирных кислот и глицерина из липопротеидов.

· Гормон-чувствительная липаза. Локализуется в клетках жировой ткани, обеспечивает мобилизацию из этих клеток жирных кислот (липолиз), служит точкой приложения основных гормонов, регулирующих жировой обмен (см. ниже).

Системы транспорта липидов

Липиды переносятся в следующих направлениях.

1. От ЖКТ всасывающиеся экзогенные липиды переносятся к жировой ткани (для депонирования), к печени (для превращения экзогенных липидов в эндогенные), и частично к мышцам (для использования). Это — система транспорта экзогенных липидов.

2. От печени, где образуются эндогенные липиды (из эндогенных липидов либо других субстратов), они переносятся к жировой ткани (для депонирования) и к мышечной ткани (для использования); для того чтобы захватывать липиды из липопротеидов, эти ткани содержат липопротеидлипазу. Это система транспорта эндогенных липидов.

3. Избыток холестерина переносится из тканей в печень для образования желчных кислот (это очень важно с клинической точки зрения, так как препятствует развитию атеросклероза). Это система обратного транспорта холестерина.

4. От жировой ткани мобилизуемые жирные кислоты переносятся к клеткам для использования. Это транспорт свободных жирных кислот.

Первые три направления переноса обеспечиваются липопротеидами.

1. Система транспорта экзогенных липидов обеспечивается хиломикронами, то есть апопротеин B48-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом (рис. 11.4, А):

¾ в ЖКТ образуются хиломикроны, поступающие в кровь;

¾ проходя через ткани, содержащие липопротеидлипазу (жировую и мышечную), хиломикроны частично отдают триглицериды, превращаясь в остаточные компоненты хиломикронов, относительно богатые экзогенным холестерином;

¾ в печени остаточные компоненты хиломикронов окончательно освобождаются от триглицеридов (с участием триацилглицероллипазы), разрушаются, а их холестерин используется для образования желчных кислот.

2. Система транспорта эндогенных липидов обеспечивается ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, то есть апопротеин B100-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом (рис. 11.4, Б):

¾ в печени образуются ЛПОНП, поступающие в кровь;

¾ проходя через ткани, содержащие липопротеидлипазу (жировую и мышечную), ЛПОНП частично отдают триглицериды, превращаясь сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, то есть липопротеиды все более бедные триглицеридами и богатые холестерином;

¾ обедненные триглицеридами апопротеин B100-содержащие липопротеиды (то есть, ЛППП и тем более ЛПНП) захватываются печенью и разрушаются (в том числе с участием триацилглицероллипазы), а их холестерин используется для образования желчных кислот.

3. Система обратного транспорта холестерина обеспечивается ЛПВП, то есть апопротеин A1-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом рис. 11.4, В:

¾ ЛПВП вначале представляют собой частицы, образованные почти исключительно апопротеинами (в основном A1) и фосфолипидами;

¾ проходя через ткани, ЛПВП захватывают холестерин, выступая тем самым в роли «чистильщиков» сосудов;

¾ встречаясь в крови с апопротеин B100-содержащими липопротеидами (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ЛПВП отдают им холестерин, который далее переносится в печень и выводится в виде желчных кислот.

4. Транспорт свободных жирных кислот проще:

¾ в жировой ткани под действием гормон-чувствительной липазы происходит липолиз — триглицериды распадаются до жирных кислот и глицерина;

¾ жирные кислоты переносятся в крови преимущественно в соединении с альбумином (поэтому термин «свободные жирные кислоты» не совсем точен), но без образования характерных для липопротеидов частиц;

¾ концентрация жирных кислот в крови составляет лишь малую часть (около 2%) от общей концентрации липидов (основная часть переносится в виде липопротеидов), однако в связи с быстрым кругооборотом свободные жирные кислоты вполне могут обеспечивать работу тканей в условиях покоя и небольшой нагрузки (более интенсивная нагрузка обеспечивается распадом углеводов, в том числе анаэробном; см. ниже, разд. «Энергетический обмен в различных условиях»).

Регуляция обмена липидов

Регуляция обмена липидов касается прежде всего обмена триглицеридов — как преимущественно энергетических субстратов.

Как и в случае углеводов, регуляция обмена липидов направлена на изменение путей превращений липидов (расходования и депонирования; перехода на преимущественное использование липидов или углеводов; взаимных превращений субстратов) в соответствии с текущим состоянием и потребностями организма;

Кроме того, существует еще одно важное направление регуляции обмена липидов — поддержание массы жировой ткани.

Метаболические факторы

Как уже говорилось (разд. «Углеводы»), избыток углеводов тормозит распад липидов и приводит к переходу на преимущественное использование углеводов как основного источника энергии. Недостаток углеводов, напротив, способствует переходу на преимущественное использование липидов.

Гормоны (табл. 11.1)

Адреналин

Стимулирует липолиз для мобилизации жирных кислот, необходимых в качестве энергетических субстратов в условиях острого стресса.

Глюкокортикоиды

Стимулируют липолиз и глюконеогенез из липидов для выработки глюкозы, необходимой в условиях хронического стресса (в частности, длительного голодания).

СТГ

Стимулирует липолиз, переводя организм на преимущественное использование липидов в качестве энергетического субстрата.

Тиреоидные гормоны

Стимулируют липолиз — видимо, непрямым путем, в результате общего повышения интенсивности обменных процессов.

Инсулин

Этот гормон способствует депонированию энергии в виде липидов; с этой целью он:

¾ тормозит липолиз;

¾ тормозит глюконеогенез из липидов;

¾ усиливает липогенез из углеводов.

Отсюда видно, что важнейшая точка приложения гормонов, регулирующих липидный обмен, — липолиз. На него влияют все перечисленные гормоны, причем только инсулин его тормозит, остальные — усиливают.

Поддержание массы жировой ткани

Масса жировой ткани, как главного энергетического депо организма, не должна быть меньше некоего предельного уровня. Особенно это важно для женщин, так как у них должны быть достаточные запасы энергии для вынашивания и вскармливания. За поддержание массы жировой ткани отвечает гормон лептин. Этот гормон:

¾ вырабатывается липоцитами, нагруженными жиром; таким образом, чем больше масса жира, тем больше вырабатывается лептина;

¾ действует на гипоталамус, подавляя чувство голода.

При снижении массы жировой ткани уменьшается выработка лептина, чувство голода обостряется и в результате повышенного потребления пищи масса жировой ткани восстанавливается.

Таким образом, существуют две системы регуляции пищевого поведения.

· Кратковременная, при которой основным регуляторным фактором служит концентрация в крови глюкозы. Эта система определяет количество потребляемой за один прием пищи и интервалы между приемами, являясь, таким образом, системой регуляции голода и насыщения.

· Долговременная, при которой основным регуляторным фактором служит масса жировой ткани. Эта система регулирует количество запасов энергии в организме, являясь, таким образом, системой регуляции аппетита.

(57)

Апопротеины - это белки оболочки липопротеида, нековалентно связанные с фосфолипидами и холестерином. Апопротеины поддерживают структурную целостность липопротеидов, участвуют в процессах обмена между липопротеидами и отвечают за взаимодействие липопротеидов с их рецепторами.

АпоЛП способствуют формированию мицелл ЛП в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, служат лигандами для специфических рецепторов на поверхности плазматической мембраны клеток и кофакторами (активаторами и ингибиторами) процесса липолиза и метаболизма ЛП в сосудистом русле.

Образовавшиеся хиломикроны вначале секретируются в лимфатические капилляры. Затем по системе лимфатических сосудов с током лимфы они попадают в кровь. В плаз­ме крови апопротеиновый состав хиломикронов изменяется за счет обмена с другими видами липопротеиновых частиц (ли­попротеины высокой плотности — ЛПВП). В частности, на хиломикроны поступает апопротеин С, который в дальнейшем необходим для активации их липолиза.

Превращения хиломикронов в плазме крови определяются главным образом действием фермента — липопротеинлипазы (ЛПЛ). Этот фермент относится к семейству липаз. Он синтезируется в клетках мышечной и жировой ткани, но функцио­нирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, вы­стилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует реакцию гидролиза триацилглицеридов в составе хиломикронов с отщеп­лением радикалов жирных кислот в положениях 1 и 3, а так­же в положении 1 у фосфолипидов. Образующиеся в случае расщепления триацилглицеридов 2-моноацилглицериды впос­ледствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3- моноацилглицериды, и подвергаются дальнейшему расщепле­нию с участием все той же ЛПЛ до глицерина и жирной кис­лоты. Так происходит до тех пор, пока количество триацил-глицеридов в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания.

Высвобождающиеся в процессе расщепления жирные кис­лоты связываются с альбумином плазмы крови и в таком ком­плексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энер­гетического топлива или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потреби­телями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань.

В результате действия ЛПЛ хиломикроны разрушаются, а обломки этих частиц попадают в печень, где они подвергают­ся окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент хиломикронов (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглице-риды, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

Одновременно в печени интенсивно протекает синтез липидов из изначальных субстратов (уксусной кислоты, глицерина, жирных кислот и т. д.). Транспорт новосинтезированных липидов из печени в кровь, а оттуда — к органам и тканям осуществляют два других типа липопротеиновых час­тиц, формирующихся в печени, — липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Принципы устройства этих частиц аналогичны тако­вым у хиломикронов. Разница состоит в том, что размеры ЛПОНП и еще более — ЛПВП меньше, чем у хиломикронов. Доля белкового компонента в их составе выше (10,4 и 48,8% от массы частицы соответственно), а содержание триацилглицеридов ниже (31,4 и 1,8% от массы соответственно). Вслед­ствие этого плотность ЛПОНП и ЛПВП выше, чем у хило­микронов.

Главным липидным компонентом ЛПОНП являются триацилглицериды. Однако в отличие от хиломикронов эти триацилглицериды синтезируются в клетках печени. Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе хиломик­ронов — экзогенными (поступившие с пищей). ЛПОНП секретируются из печени в кровь. Там липиды, находящиеся в их составе, подобно тому, как это было в случае хиломикронов, подвергаются расщеплению ЛПЛ. Высвобождающиеся жирные кислоты поступают в клетки органов и тканей.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи — в клетки мышечной ткани для под­держания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, ко­торая способствует периоду всасывания продуктов перевари­вания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления триацилглицеридов из хиломикронов и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования.

Основной путь образования ЛПНП — липолиз ЛПОНП с помощью ЛПЛ. Он происходит непосредственно в кровотоке. В ходе этой реакции образуется целый ряд промежуточных про­дуктов или частиц, содержащих различные количества триа­цилглицеридов. Они получили суммарное название липопроте­ины промежуточной плотности (ЛППП). Дальнейшая судьба ЛППП может складываться двояким образом: они или посту­пают в печень из кровотока, или подвергаются дальнейшим превращениям (механизм их недостаточно выяснен), преобра­зуясь в ЛПНП.

Главным липидным компонентом ядра ЛПНП являются эфиры холестерина. ЛПНП — основное средство доставки хо­лестерина в клетки органов и тканей (рисунок). Сначала части­ца ЛПНП взаимодействует с одним из 15 000 рецепторов, специфичных к этим липопротеинам, на поверхности клетки. На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой. Внутри образовавшихся эндосом липопротеины отщепляются от рецепторов.

В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где и разру­шаются. В лизосомах происходит гидролиз эф и ров хо­лестерина, находившихся в составе ЛПНП. Врезультате образуется свободный холестерин или окисленные его формы. Свободный холестерин используется для различных целей: слу­жит структурным компонентом клеточных мембран, субстра­том для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуляторное воздействие на организм.

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерина. При доста­точном количестве ЛПНП клетки млекопитающих с помощью рецепторов преимущественно используют ЛПНП в качестве источника холестерина. В это время внутриклеточная система синтеза холестерина находится как бы в резерве, не функци­онирует в полную силу.

Важная роль в прицельной доставке липопротеинов к цен­трам их метаболизма принадлежит апопротеинам. Они опосре­дуют взаимодействие липопротеинов с ферментами и рецеп­торами клеточной поверхности.

Обратный транспорт холестерина из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэтерифицированного) холестерина с поверхности клеток.

ЛПВП — это целый класс липопротеиновых частиц, кото­рые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в «не­зрелом» виде, т. е. имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфолипиды.

Переход свободного холестерина из клеток на ЛПВП обус­ловлен разницей его концентраций на поверхности клеточ­ных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерина между донором (поверхность мембран) и акцеп­тором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестери­на, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерина. Эта реак­ция катализируется ферментом лецитин-холестеролацнлтрансферазой (ЛХАТ). Образующиеся эфиры холесте­рина являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерина, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерина теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которо­му ЛПВП приобретают сферическую форму. В таком виде ЛПВП с током крови поступают в печень, где они подверга­ются разрушению.

Высвобождающиеся эфиры холестерина служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

(Гиперхиломикронемия, гипертриглицеролемия. После приёма пищи, содержащей жиры, развивается физиологическая гипертриглицеролемия и, соответственно, гиперхиломикронемия, которая может продолжаться до нескольких часов.

Скорость удаления ХМ из кровотока зависит от:

• активности ЛП-липазы;
• присутствия ЛПВП, поставляющих апопротеины С-II и Е для ХМ;
• активности переноса апоС-II и апоЕ на ХМ.

Генетические дефекты любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, приводят к развитию семейной гиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких больных в постабсорбтивном периоде концентрация триацилглицеролов повышена (более 200 мг/дл), плазма крови по виду напоминает молоко и при оставлении на холоде (+4 °С) в ней всплывают белые жирные хлопья, что характерно для гипертриглицеролемии и гиперхиломикронемии.

В тяжёлых случаях при этом заболевании происходит отложение триацилглицеролов в коже и сухожилиях в виде ксантом, у пациентов рано нарушается память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьшения кровотока, нарушается функция поджелудочной железы, что часто бывает причиной смерти больных. Если концентрация триацилглицеролов в крови превышает 4000 мг/дл, то липиды откладываются в сетчатке глаза, однако это не всегда влияет на зрительную функцию. При лечении гиперхиломикронемий необходимо прежде всего

снизить потребление жиров с пищей, так как ХМ транспортируют экзогенные жиры.)

(58)

Пути транспорта холестерина

В кровотоке переносчиками липидов являются липопротеины. Они состоят из липидного ядра, окруженного растворимыми фосфолипидами и свободным холестерином, а также апопротеинами, которые отвечают за направление липопротеинов к специфическим органам и тканевым рецепторам. Известно пять основных классов липопротеинов, различающихся по плотности, липидному составу и аполипопротеинам (табл. 5.1).

Рис. 5.7 дает характеристику основных путей метаболизма циркулирующих липопротеинов. Жиры, поступившие с пищей, включаются в цикл, известный как экзогенный путь. Пищевые холестерин и триглицериды всасываются в кишечнике, включаются в хиломикроны клетками кишечного эпителия и транспортируются через лимфатические протоки в венозную систему. Эти большие, богатые триглицеридами частицы гидроли-зируются ферментом липопротеинлипазой, которая высвобождает жирные кислоты, захватываемые периферическими тканями, такими как жировая и мышечная. Образующиеся остатки хиломикронов состоят преимущественно из холестерина. Эти остатки поглощаются печенью, которая затем выделяет липиды в виде свободного холестерина либо желчных кислот обратно в кишечник.

Эндогенный путь начинается с того, что липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) высвобождаются из печени в кровоток. Хотя основным липидным компонентом ЛОНП являются триглицериды, содержащие мало холестерина, основная часть холестерина поступает из печени в кровь именно в составе ЛОНП.

Рис. 5.7. Обзор системы транспорта липопротеинов. Экзогенный путь: в желудочно-кишечном тракте пищевые жиры включаются в хиломикроны и через лимфатическую систему попадают в циркулирующую кровь. Свободные жирные кислоты (СЖК) поглощаются периферическими клетками (например, жировой и мышечной тканью); остатки (ремнанты) липопротеинов возвращаются в печень, где их холестериновая составляющая может транспортироваться обратно в ЖК тракт или использоваться в других метаболических процессах. Эндогенный путь: в печени синтезируются и поступают в кровь богатые триглицеридами липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП), и их СЖК поглощаются и накапливаются в периферических жировых клетках и мышцах. Образующиеся в результате липопротеины промежуточной плотности (ЛПП) превращаются в липопротеины низкой плотности, основной циркулирующий липопротеин, осуществляющий транспорт холестерина. Большая часть ЛНП захватывается печенью и другими периферическими клетками путем рецептор-опосредованного эндоцитоза. Обратный транспорт холестерина, освобождаемого периферическими клетками, осуществляется липопротеинами высокой плотности (ЛВП), которые превращаются в ЛПП под действием циркулирующей лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ) и, наконец, возвращаются в печень. (Модифицировано из Brown MS, Goldstein JL. The hyperlipoproteinemias and other disorders of lipid metabolism. In: Wilson JE, et al., eds. Harrisons principles of internal medicine. 12th ed. New York: McGraw Hill, 1991:1816.)

Липопротеинлипаза мышечных клеток и жировой ткани отщепляет от ЛОНП свободные жирные кислоты, которые проникают в клетки, а циркулирующий остаток липопротеина, называемый ремнантным липопротеином промежуточной плотности (ЛПП), содержит в основном эфиры холестерина. Дальнейшие преобразования, которым ЛПП подвергается в крови, ведут к появлению богатых холестерином частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Приблизительно 75% циркулирующих ЛНП захватываются печенью и внепеченочными клетками благодаря наличию ЛНП-рецепторов. Остаток подвергается деградации отличными от классического ЛНП-рецепторного пути способами, в основном посредством моноцитарных клеток-мусорщиков.

Считается, что холестерин, поступающий в кровь из периферических тканей, транспортируется липопротеинами высокой плотности (ЛВП) в печень, где он вновь включается в липопротеины или секретируется в желчь (путь, включающий ЛПП и ЛНП, называется обратным транспортом холестерина). Таким образом, ЛВП, видимо, играет защитную роль в отношении отложения липидов в атеросклеротических бляшках. В крупных эпидемиологических исследованиях уровень циркулирующего ЛВП обратно коррелирует с развитием атеросклероза. Поэтому ЛВП часто называют хорошим холестерином в противоположность плохому холестерину ЛНП.

Семьдесят процентов холестерина плазмы транспортируется в виде ЛНП, и повышенный уровень ЛНП тесно коррелирует с развитием атеросклероза. В конце 1970-х гг. докторами Брауном и Гольдштейном была продемонстрирована центральная роль рецептора ЛНП в доставке холестерина к тканям и его клиренсе из кровотока. Экспрессия рецепторов ЛНП регулируется механизмом отрицательной обратной связи: нормальный или высокий уровень внутриклеточного холестерина подавляет экспрессию рецептора ЛНП на уровне транскрипции, в то время как снижение внутриклеточного холестерина повышает экспрессию рецептора с последующим увеличением захвата ЛНП клеткой. Пациенты с генетическими дефектами рецептора ЛНП (обычно гетерозиготы с одним нормальным и одним дефектным геном, кодирующим рецептор) не могут эффективно удалять ЛНП из кровотока, что приводит к высокому уровню ЛНП в плазме и склонности к преждевременному развитию атеросклероза. Это состояние называется семейной гиперхолестеринемией. Гомозиготы с полным отсутствием рецепторов ЛНП встречаются редко, но у этих людей инфаркт миокарда может развиваться уже в первое десятилетие жизни.