Г. Метаболические превращения желчных кислот 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Г. Метаболические превращения желчных кислот



Первичные желчные кислоты образуются исключительно в цитоплазме клеток печени. Процесс биосинтеза (1) начинается с гидроксилирования холестерина по С-7 и С-12, и эпимеризации по C-3, затем следует восстановление двойной связи в кольце В (см. рис. 63) и укорачивание боковой цепи на три углеродных атома.

Лимитирующей стадией является гидроксилирование по С-7 с участием 7α-гидроксилазы. Холевая кислота служит ингибитором реакции, поэтому желчные кислоты регулируют скорость деградации холестерина.

Коньюгирование желчных кислот проходит в две стадии. Вначале образуются КоА-эфиры желчных кислот, а затем следует собственно стадия конъюгации с глицином или таурином (2) с образованием, например, гликохолевой и таурохолевой кислот. Желчь дренируется во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается в желчном пузыре (3).

Кишечная микрофлора продуцирует ферменты, осуществляющие химическую модификацию желчных кислот (4). Во-первых, пептидная связь гидролизуется (деконьюгирование), и, во-вторых, за счет дегидроксилирования С-7 образуются вторичные желчные кислоты (5). Однако большая часть желчных кислот всасывается кишечным эпителием (6) и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Поэтому из 15-30 г солей желчных кислот, ежедневно поступающих в организм с желчью, в экскрементах обнаруживается только около 0,5 г. Это примерно соответствует ежесуточному биосинтезу холестерина de novo.

При неблагоприятном составе желчи отдельные компоненты могут кристаллизоваться. Это влечет за собой отложение желчных камней, которые чаще всего состоят из холестерина и кальциевых солей желчных кислот (холестериновые камни), но иногда эти камни включают и желчные пигменты.

Холестериновые и смешанные желчные камни: механизмы образования

 

Известно несколько механизмов камнеобразования. Наиболее важный из них - избыточная секрецияхолестерина с желчью. Это может иметь место при ожирении, высококалорийной диете, приеме некоторых препаратов, в частности клофибрата, и, по-видимому, обусловлено повышением активности ГМГ-КоА-редуктазы, участвующей в синтезе холестерина в печени. Возможны также нарушения превращенияхолестерина в желчные кислоты, в результате чего в желчи повышается отношение холестерин/желчные кислоты и она становится литогенной.

Пониженная секреция желчных кислот и фосфолипидов - еще одна причина литогенности желчи. Это наблюдается при врожденных нарушениях обмена веществ (сухожильно-мозговой ксантоматоз, другие редкие болезни) и нарушении кишечно-печночного кругооборота (длительное парентеральное питание, патология или резекция подвздошной кишки). Кроме того, у большинства больных с желчными камнями понижена активность холестерин-7альфа-гидроксилазы - фермента, участвующего в синтезе первичных желчных кислот.

Таким образом, избыток холестерина по отношению к желчным кислотам и фосфолипидам может быть следствием избыточной секреции холестерина, недостаточной секреции желчных кислот или совокупности этих причин.

Насыщение желчи холестерином - необходимое, но недостаточное условие для осаждения холестерина in vivo и образования желчных камней. У большинства людей с пересыщенной желчью камни не образуются, так как желчь покидает желчный пузырь раньше, чем успевают образоваться зародыши кристаллизации холестерина. Полагают, что пересыщению желчи холестерином способствуют два дополнительных фактора:

- уменьшение резерва желчных кислот и

- усиленное превращение холевой кислоты в дезоксихолевую.

Первое может быть следствием ускоренного прохождения первичных желчных кислот из тонкой кишки в толстую, второе - усиленного дегидроксилирования холевой кислоты и ускоренного всасывания образующейся при этом дезоксихолевой кислоты. Вторым важным механизмом является образование дефектных везикул.

Обычно холестерин и фосфолипиды секретируются в желчь в виде двухслойных везикул, которые отличаются нестабильностью и превращаются вместе с желчными кислотами в другие агрегаты, в частности в мицеллы. Для образования смешанных мицелл в большей степени используются фосфолипиды, чем холестерин. В результате нестабильные везикулы, богатые холестерином, объединяются в более крупные многослойные везикулы, из которых образуются кристаллы холестерина.

Третьим важным механизмом является образование зародышей кристаллизации (мелких кристалликов моногидрата холестерина), которое в литогенной желчи значительно ускорено. Пожалуй, именно этой особенностью, а не степенью насыщения холестерином литогенная желчь больше всего отличается от нормальной. Ускоренное образование зародышей кристаллизации может быть следствием либо избытка способствующих этому факторов, либо недостатка препятствующих факторов. К первым относятсягликозаминогликаны и лизинфосфатидилхолин, ко вторым - апопротеин AI и апопротеин AII, а также некоторые гликопротеиды. Свойства других факторов пока изучены недостаточно. Полагают, что образование и рост кристаллов моногидрата холестерина происходит в муциновом геле на поверхности слизистой. Слияние везикул приводит к образованию жидких кристаллов, которые, в свою очередь, превращаются в твердые кристаллы моногидрата холестерина. Дальнейший рост кристаллов происходит в результате осаждения молекул холестерина из пересыщенных им простых и многослойных везикул.

Четвертым важным механизмом является образование желчной замазки. Желчная замазка представляет собой густое слизистое вещество, в котором при микроскопическом исследовании обнаруживают кристаллы лецитинхолестерина, моногидрата холестерина, билирубината кальция и волокна муцина или слизистый гель. Желчная замазка оседает под действием силы тяжести, образуя на стенке пузыря серповидный слой, который распознается при УЗИ по характерным отраженным сигналам. Ультразвуковые сигналы, получаемые in vitro от смеси слизи и кристаллов моногидрата холестерина (диаметром свыше 50 мкм), не отличаются от сигналов, получаемых in vivo от желчной замазки.

Образование желчной замазки происходит по двум причинам: из-за нарушения равновесия между секрецией и выведением муцина из желчного пузыря и в результате кристаллизации компонентов желчи.

Наблюдения показывают, что во многих случаях желчнокаменной болезни предшествует образование желчной замазки. В одном из исследований с помощью УЗИ наблюдали за 96 больными с желчной замазкой. У 17 человек (18%) она исчезла и не выявлялась в течение последующих двух лет. У 58 человек (60%) желчная замазка периодически исчезала и вновь образовывалась. У 14 человек образовались желчные камни, причем у 8 из них камни клинически не проявлялись. Двенадцати больным была проведена холецистэктомия: 6 из них жаловались на боли, вызванные желчными камнями; у остальных желчных камней не было, но наблюдались эпизоды острого панкреатита, которые после холецистэктомии не повторялись.

Важную роль в образовании желчной замазки, а следовательно, и желчных камней играет гипокинезияжелчного пузыря, которая наблюдается после больших операций, при ожогах, парентеральном питании, приеме пероральных контрацептивов и во время беременности. По-видимому, именно образованием желчной замазки можно объяснить наличие в большинстве холестериновых камней пигментного ядра.

 

С химической точки зрения желчные кислоты относятся к классу стероидов, наряду с такими родственными группами веществ, как стерины (представитель — холестерин), кортикостероиды и прогестерон, половые гормоны (эстрогены и андрогены). Все эти вещества объединены общим происхождением от четырёхкольцевого углеводорода — циклопентанпергидрофенантрена. Основная масса всех стероидов организма приходится на холестерин (примерно 2 г на 1 кг массы тела человека); для сравнения, на долю следующей по распространённости группы стероидов — желчных кислот — около 0,07 г на 1 кг массы. Холестерин выполняет в организме два рода функций: во-первых, он входит в качестве структурного компонента в состав клеточных мембран; во-вторых, служит предшественником при синтезе других стероидов — желчных кислот, гормонов, витамина D3. Общее количество холестерина состоит из холестерина, поступающего из пищи, и его синтеза в печени. При питании продуктами, содержащими мало холестерина, главное значение имеет синтез холестерина. Между клетками и кровью существует постоянный механизм обмена холестерином.

В печени часть холестерина превращается в желчные кислоты. Все желчные кислоты являются производными холановой кислоты. В гепатоцитах образуются первичные желчные кислоты — хенодезоксихолевая и холевая. После выделения желчи в кишечник под действием микробных ферментов из первичных желчных кислот получаются вторичные желчные кислоты. Они всасываются в кишечнике, с кровью воротной вены попадают в печень, а затем в желчь. В результате этого процесса образованные кишечными микробами вторичные желчные кислоты становятся равноправными компонентами желчи. За сутки желчные кислоты проходят энтерогепатический (кишечно-печёночный) круг до 10 раз. Всего микробы в кишечнике образуют порядка двадцати вторичных желчных кислот, но в нормальных условиях в заметных количествах всасываются только дезоксихолевая и литохолевая кислоты, остальные выводятся с кишечным содержимым. В желчи, помимо желчных кислот содержатся также фосфолипиды, холестерин, билирубин, белки, минеральные соли. Желчные кислоты, холестерин и фосфолипиды образуют в желчи смешанные мицеллы. Холестерин из кишечника всасывается не полностью и частично выводится с кишечным содержимым, главным образом в составе смешанных мицелл. В организме человека за пределами кишечника ежедневно обновляется примерно десятая часть всего холестерина. Обычно суммарное количество холестерина, поступающего с пищей, и синтезированного холестерина, равно суммарному количеству экскретируемых (выделяемых) холестерина и желчных кислот. Выведение холестерина и желчных кислот — главный путь, которым организм может избавляться от избытка холестерина. При этом синтез и экскреция самих желчных кислот мало зависят от поступления холестерина с пищей.

Если печень больна и вывод желчи уменьшается, то концентрация холестерина в крови и тканях увеличивается. При этом резко повышается вероятность возникновения атеросклероза (ведёт к инфаркту, ишемическому инсульту) и желчнокаменного холецистита (ведёт к ишемической болезни сердца и панкреатиту). При желчнокаменной болезни в желчном пузыре и (или) протоках образуются камни в результате осаждения и кристаллизации компонентов желчи. Обычно в желчных камнях основная масса приходится на холестерин и билирубин. Если камни содержат больше 70% холестерина, их называют холестериновыми. Холестериновые камни встречаются в двух третях всех случаев болезни.

Холестерин в желчи может существовать в трёх фазах. Одна фаза — смешанные мицеллы, вторая — внемицеллярный жидкокристаллический холестерин в водном окружении желчи, и третья фаза — осадок, или твёрдокристаллический холестерин. Жидкокристаллическая фаза нестабильна — холестерин стремится перейти из неё либо в мицеллы, либо в осадок. Уменьшение синтеза или выделения желчных кислот печенью может привести к относительному избытку холестерина, который не может быть вмещён имеющимися мицеллами. В этих условиях и образуется твёрдокристаллическая фаза, т. е. холестериновые камни. Алкоголь способствует застою желчи, а значит, и осаждению холестерина. Камни вызывают спазмы желчного пузыря и протоков, ощущаемые, как приступы боли. Когда камни затрудняют или полностью перекрывают отток желчи через проток, это, с одной стороны, приводит к ещё большему ускорению их роста, а с другой стороны, ставит в серьёзную опасность поджелудочную железу, самозащитные функции которой при прекращении желчеоттока резко снижаются. Некоторые гепатопротекторы на основе желчных кислот позволяют избежать многих случаев хирургического удаления поражённого желчного пузыря,
Источник:
http://pohmelje.ru/holesterin-i-pechen/

 

 

(53)



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-24; просмотров: 109; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 52.54.103.76 (0.057 с.)