Синтез изопентенилпирофосфата

51 52 53 54 55 56 57 58 59 60

(51)

Биосинтез холестерина

— образование в живом организме органического спирта холестерина стероидной природы. Синтез холестерина происходит в клетках печени (50 %), кишечнике и коже. В клетке он идёт в гладком эндоплазматическом ретикулуме ицитозоле. Биосинтез холестерина служит основой синтеза других стероидных соединений. В 1940-е годы Блох с сотр. установил, что все атомы углерода холестерина происходят из ацетата, причём оба атома включаются в одинаковых количествах. В настоящее время установлена следующая цепь биосинтеза холестерина, включающая в себя несколько ступеней. (Образование промежуточных соединений этого пути может происходить и другими способами).

§ Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат.

§ Превращение мевалоната в активный изопреноид —изопентенилпирофосфат.

§ Образование тридцатиуглеродного изопреноидасквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.

§ Циклизация сквалена в ланостерин.

§ Последующее превращение ланостерина в холестерин.

§

Cинтез мевалоната

Cинтез мевалоната протекает в три этапа.

1. Образование ацетоацетил-КоА из двух молекул ацетил-КоА с помощью тиолазного фермента ацетоацетилтрансферазы. Реакция обратима. Происходит в цитозоле.

2. Образование β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА из ацетоацетил-коА с третьей молекулой ацетил-КоА с помощью гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтазы). Реакция также обратима. Происходит в цитозоле.

3. Образование мевалоната восстановлением ГМГ и отщеплением HS-KoA с помощью НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза). Происходит в гЭПР. Это первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина, а также она лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Отмечены суточные колебания синтеза этого фермента. Активность его увеличивается при введении инсулина и тиреоидных гормонов, снижается при голодании, введении глюкагона, глюкокортикоидов.

Схема этапа:

 

 

Синтез ланостерина

1. Под действием скваленэпоксидазы образуется эпоксид сквалена.

2. Затем эпоксид сквалена циклизуется в ланостерин. При этом метильная группа у С14 переносится на С13, а метильная группа у С8 — на С14.

 

Синтез холестерина

Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в холестерин.

1. Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.

2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.

3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется Δ7,24-холестадиенол.4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется десмостерол.. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется холестерин.(Восстановление двойной связи в бооковой цепи может, однако, происходить и на предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.)

 

 

Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути. У голодающих крыснаблюдается выраженное снижение активности ГМГ-CoA-редуктазы, что объясняет уменьшение синтеза холестерол а в период голодания. ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи. Поскольку прямого ингибирования фермента не наблюдается, по-видимому, холестерол (или его метаболит, например окисленный стерол) действует опосредованно: либо подавляя синтез редуктазы de novo, либо индуцируя синтез ферментов, катализирующих инактивацию редуктазы.

Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами (рецептор апо-В-100). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-CoA-редуктазы меняются в зависимости от времени суток.

Результаты ряда исследований свидетельствуют о весьма быстром действии холестерола на редуктазную активность, которое нельзя объяснить только влиянием на скорость синтеза фермента. При введении инсулин а или тиреоидного гормона активность ГМГ-CoA-редуктазыувеличивается, а при введении глюкагон а или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования идефосфорилирования, некоторые из них, по-видимому, являются сАМР -зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном.

Влияние количества холестерола, поступающего с пищей, на образование холестерола эндогенного было изучено на крысах. Если пища содержала только 0,05% холестерола, то 70-80% холестерола, обнаруживаемого в печени, тонком кишечник е и надпочечниках, синтезировалось эндогенно, а если пища содержала 2% холестерола, эндогенный синтез холестерола уменьшался. Однако при увеличении содержания холестерола в пище полного прекращения синтеза холестерола в организме не происходит. По-видимому, ингибируется лишь образование холестерола в печени. Опыты с перфузируемой печень ю показали, что богатые холестеролом остатки хиломикрон ов ингибируют синтез холестерола.

Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизитьуровень холестерола в крови.

 

(52)

Желчные кислоты

Превращение холестерина в желчные кислоты тесно связано с выделительной функцией печени. Как известно, желчь в желчном пузыре содержит 86% воды и 14% сухота вещества, в состав которого входят желчные кислоты и пигменты, холестерин, нейтральные жиры, жирные кислоты, фосфатиды и другие соединения.

Различные заболевания печени воспалительной и токсической этиологии часто приводят к нарушению процесса образования и выделения холестерина. При стафилококковой инфекции и интоксикации появляется гиперхолестеринемия, которая создает благоприятные условия для выпадения холестерина в осадок.

Продукты, обладающие желчегонным действием, способствуют восстановлению нарушенного процесса холестериновыделения при различных заболеваниях печени и желчных путей.

Желчные кислоты

А. Холевая кислота

В печени из холестерина образуются желчные кислоты (см. с. 304). Эти стероидные соединения с 24 атомами углерода являются производные холановой кислоты, имеющими от одной до трех α-гидроксильных групп и боковую цепь из 5 атомов углерода с карбоксильной группой на конце цепи. В организме человека наиболее важна холевая кислота. В желчи при слабощелочном рН она присутствует в виде холат -аниона.

В. Мицеллы

В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и соли желчных кислот являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов (см. с. 34). Основные функции желчных кислот состоят в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике. Это повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов (см. с. 264).

На рисунке показано, как молекулы желчных кислот фиксируются на мицелле своими неполярными частями, обеспечивая ее растворимость. Липаза агрегирует с желчными кислотами и гидролизует жиры (триацилглицерины), содержащиеся в жировой капле.

Строение кетоновых тел

Стимулом для образования кетоновых тел служит поступление большого количества жирных кислот в печень. Как уже указывалось, при состояниях, активирующих липолиз в жировой ткани, не менее 30% образованных жирных кислот задерживаются печенью. К таким состояниям относится голодание, сахарный диабет I типа, длительные физические нагрузки. Так как синтез ТАГ в этих условиях невозможен, то жирные кислоты из цитозоля попадают в митохондрии и окисляются с образованием кетонов. Кроме отмеченных ситуаций, количество кетоновых тел в крови возрастает при алкогольном отравлении и потреблении жирной пищи. При богатой жирами диете, особенно у детей, жирные кислоты не успевают включиться в состав ТАГ и ЛПОНП и частично переходят в митохондрии, что увеличивает синтез кетоновых тел. При алкогольном отравлении субстратом для синтеза кетонов является ацетил-SКоА, синтезируемый приобезвреживании этанола.

В обычных условиях синтез кетоновых тел также идет, хотя в гораздо меньшем количестве. Для этого используются как жирные кислоты, так и безазотистые остатки кетогенных и смешанных аминокислот. (как это?)

У детей до 7 лет под влиянием различных стимулов (краткое голодание, инфекции, эмоциональное возбуждение) ускоряется синтез кетоновых тел и может легко возникать кетоацидоз, сопровождающийся неукротимой рвотой ("ацетонемическая рвота"). Причиной этому служит неустойчивость углеводного обмена и малые запасы гликогена у детей, что усиливает липолиз в адипоцитах, накопление жирных кислот в крови и, следовательно, кетогенез в печени.

Рис. 8-34. Окисление кетоновых тел в тканях.

Реакцию катализирует сукцинил-КоА-ацето-ацетат-КоА-трансфераза. Этот фермент не синтезируется в печени, поэтому печень не использует кетоновые тела как источники энергии, а производит их "на экспорт". Кетоновые тела - хорошие топливные молекулы; окисление одной молекулы β-гидроксибутирата до СО₂ и Н₂О обеспечивает синтез 27 молекул АТФ. Эквивалент одной макроэргической связи АТФ (в молекуле сукцинил-КоА) используется на активацию ацетоацетата, поэтому суммарный выход АТФ при окислении одной молекулы β-гидроксибутирата - 26 молекул.

(54)

Ацетонемия

Ацетонемия (синоним кетонемия) — содержание в крови ацетоновых (кетоновых) тел: ацетоуксусной, β-оксимасляной кислот, ацетона. Ацетоновые тела образуются преимущественно в печени из жирных кислот. В физиологических условиях скорость образования кетоновых тел соответствует их распаду, в норме их содержание в крови составляет 0,7—0,8 мг %. Увеличение содержания кетоновых тел в крови и тканях — кетоз (гиперацетонемия, гиперкетонемия; иногда это состояние неправильно обозначают термином «ацетонемия») — может наступить в результате усиленного, но недостаточно полного окисления жирных кислот, что в большинстве случаев связано с уменьшением в организме запасов углеводов. Кетоз сопровождает такие заболевания, как сахарный диабет, инсулиновая гипогликемия. К кетозу могут привести также гипоксия, интоксикации, инфекции, вызывающие жировую инфильтрацию печени, избыточное введение глюкокортикоидов при инсулиновой недостаточности. Значительное накопление ацетоновых тел (60—190 мг%) наблюдается при диабетической коме.
Токсическое действие гиперкетонемии на организм проявляется в угнетающем влиянии на центральную нервную систему, сдвиге рН крови в кислую сторону, большой потере с мочой калия и натрия, токсическом действии на почки с развитием вторичной олигурии и даже анурии. У детей нередко гиперкетонемия проявляется в виде периодически возникающей неукротимой рвоты — ацетонемическая рвота. Ее причиной могут быть нарушение функции печени, обмена веществ, а также стойкие изменения в диэнцефальной области. Приступ рвоты часто начинается неожиданно, но иногда — с предвестников, появляющихся за 1 — 2 суток (слабость, головная боль, запах ацетона изо рта). Приступ может длиться 2—3 суток и сопровождаться выраженным обезвоживанием и нарушением других видов обмена. Ремиссии продолжаются от нескольких недель до нескольких месяцев.
Лечение гиперкетонемии должно быть направлено на улучшение функции печени. Это достигается ограничением жира в пищевом рационе, а также назначением липотропных веществ (метионин — детям до 1 года — 0,2—0,3 г; 2—4 лет — 0,4 г; 5—14 лет — 0,5 г З—4 раза за 30 минут до еды с сиропом, киселем, молоком). Одновременно с метионином дают липокаин по 0,1 г 2—3 раза в день. Эффективно применение витамина В12 внутримышечно по 10— 30—50 мкг 2 раза в неделю, а также инсулина. При ацетонемической рвоте, кроме указанного лечения, показано промывание желудка, введение внутрь 4% раствора гидрокарбоната натрия, изотонического раствора хлорида натрия.

Ацетонемия (acetonaemia; ацетон и греч. haima — кровь; синоним кетонемия) — содержание в крови ацетоновых (кетоновых) тел: ацетоуксусной, β-оксимасляной кислот и ацетона. Местом их образования считается печень. Ацетонемия наблюдается при сахарном диабете, голодании, неукротимой рвоте беременных, эфирном наркозе, кишечной непроходимости, инсулиновой гипогликемии. Значительное увеличение количества ацетоновых тел в крови обнаруживается при диабетической коме. См. также Ацетон, Ацетоновые тела.
Ацетонемическая рвота (синоним: неукротимая рвота с ацетонемией, циклическая, или рецидивирующая, рвота, периодическая рвота с ацетонемией) — повторная рвота с нарушением общего состояния, расстройством обмена веществ, особенно углеводного и жирового, и выделением ацетона с мочой и с выдыхаемым воздухом. Наблюдается у детей дошкольного возраста с повышенной возбудимостью нервной системы в сочетании с наклонностью к развитию ацетонемии из-за сниженного кетолиза.
Предполагается, что ацетонемия и гипогликемия обусловлены временным нарушением функции поджелудочной железы и надпочечников.
Содержание гликогена в печени снижено; недостаток углеводов в пище и гипогликемия способствуют нарастанию в крови ацетоновых тел, вызывающих рвоту. Возникновению рвоты способствуют также перевозбуждение ребенка, инфекционные заболевания и прием кетогенной пищи с большим содержанием жиров и относительно малым количеством углеводов.
Ацетонемическая рвота возникает внезапно, часто утром, повторяется до 20—50 раз в день; такое состояние длится от одного до трех дней (Л. Рачев с сотр.). Развивается обезвоживание организма и снижается вес тела. Дыхание углубляется и замедляется. Наблюдаются тахикардия и приглушение тонов сердца. Нередко возникают боли в животе, обусловленные спазмом желудка и кишечника. Печень увеличена.
При чрезвычайно редких летальных исходах обнаруживают жировую инфильтрацию в печени и кровоизлияния во внутренние органы. Температура обычно нормальная или субфебрильная. Содержание ацетоновых тел в крови превышает 10 мг%, содержание сахара снижено. Выражены лейкоцитоз, лимфопения и моноцитопения. Отмечаются ацетонурия и уробилинурия.
Дифференциальный диагноз проводят со вторичной рвотой, обусловленной острым гастроэнтеритом, менингитом, опухолью мозга, скарлатиной, эпидемическим гепатитом и аппендицитом.
При прекоматозном состоянии у детей, больных диабетом сахарным (см.), также наблюдается ряд симптомов, сходных с ацетонемической рвотой. Однако гипергликемия и гликозурия служат достаточным основанием для постановки диагноза сахарного диабета. Прогноз: как правило, полное выздоровление. К крайне редко наступающему летальному исходу может привести остановка сердечной деятельности, паралич дыхания вследствие резкого токсикоза, обезвоживания и гипокалиемии.
Лечение. Постельный режим. В начале заболевания полное ограничение пищи. Внутрь 5—10% раствор глюкозы по 1 чайной ложке каждые 20—30 мин. В микроклизмах вводят по 20 мл физиологического раствора пополам с 10% раствором глюкозы. При отсутствии эффекта вводят физиологический раствор и 5% раствор глюкозы подкожно или внутривенно. Благоприятно влияет и промывание желудка физиологическим раствором или 1% раствором питьевой соды. По показаниям назначают кордиамин и кофеин. См. также Рвота.

 

цетонурия
Ацетонурия (кетонурия) – выделение повышенного количества ацетоновых (кетоновых) тел с мочой. Ккетоновым (ацетоновым) телам относятся ацетоуксусная, бета-гидроксимасляная кислоты и ацетон.
Диагностическое значение имеет ацетонурия при сахарном диабете, что может сказать о тяжести заболевания, т.к. при этом в крови количество ацетоновых тел повышается, что приводит к диабетической коме. Такая ацетонурия достаточно длительна по времени.
Иногда ацетоновые тела выявляются в моче после приема пищи, богатой белками и жирами с ограниченным количеством углеводов, из-за неполного распада жиров и белков. Это явление носит название транзиторной ацетонурии, и не имеет диагностического значения.
Ацетоновые тела наблюдаются также в моче при голодании, но выделение ацетоновых тел с мочой непродолжительно.
Кроме того, ацетонурия может появиться после наркоза, главным образом хлороформного, при отравлениях фосфором, свинцом, окисью углерода, атропином, антипирином и пр.

цетонурия (acetonuria) — выделение с мочой ацетона (появляется запах ацетона). Ацетон относится к так называемым кетоновым телам.

Ругие возможные причины

Помимо сахарного диабета, кетонурия может выявляться при прекоматозных состояни­ях, церебральной коме, длительном голодании, тяжелых лихорадках, алкогольной интокси­кации, гиперинсулинизме, гиперкатехолемии, в послеоперационном периоде.

(55)

Липопротеины - это высокомолекулярные водорастворимые частицы, представляющие собой комплекс белков и липидов. В этом комплексе белки вместе с полярными липидами формируют поверхностный гидрофильный слой, окружающий и защищающий внутреннюю гидрофобную липидную сферу от водной среды и обеспечивающий транспорт липидов в кровяном русле и их доставку в органы и ткани.

Плазменные липопротеины (ЛП) – это сложные комплексные соединения, имеющие характерное строение: внутри липопротеиновой частицы находится жировая капля (ядро), содержащая неполярные липиды (три-глицериды, эстерифицированный холестерин); жировая капля окружена оболочкой, в состав которой входят фосфолипиды, белок и свободный холестерин. Толщина наружной оболочки липопротеиновой частицы (ЛП-частица) составляет 2,1–2,2 нм, что соответствует половине толщины ли-пидного бислоя клеточных мембран. Это позволило сделать заключение, что в плазменных липопротеинах наружная оболочка в отличие от клеточных мембран содержит липидный монослой.Фосфолипиды, а также неэсте-рифицированный холестерин (НЭХС) расположены в наружной оболочке таким образом, что полярные группы фиксированы наружу, а гидрофобные жирно-кислотные «хвосты» – внутрь частицы, причем какая-то часть этих «хвостов» даже погружена в липидное ядро. По всей вероятности, наружная оболочка липопротеинов представляет собой не гомогенный слой, а мозаичную поверхность с выступающими участками белка. Существует много различных схем строения ЛП-частицы. Предполагают, что входящие в ее состав белки занимают только часть наружной оболочки. Допускается, что часть белковой молекулы погружена в ЛП-частицу глубже, чем толщина ее наружной оболочки (рис. 17.4). Итак, плазменные ЛП представляют собой сложные надмолекулярные комплексы, в которых химические связи между компонентами комплекса носят нековалентный характер. Поэтому применительно к ним вместо слова «молекула» употребляют выражение «частица».

Классификация липопротеинов. Существует несколько классификаций ЛП, основанных на различиях в их свойствах: гидратированной плотности, скорости флотации, электрофоретической подвижности, а также на различиях в апопротеиновом составе частиц.

Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении отдельных ЛП в гравитационном поле в процессе ультрацентрифугирования. Применяя набор солевых плотностей, можно изолировать отдельные фракции ЛП: хиломикроны (ХМ) – самые легкие частицы, затем липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Различная электрофоретическая подвижность по отношению к глобулинам плазмы крови положена в основу другойклассификации ЛП, согласно которой различают ХМ (остаются на старте подобно γ-глобулинам), β-ЛП, пре-β-ЛП и α-ЛП, занимающие положение β-, α₁- и α₂-глобулинов соответственно. Электрофоретическая подвижность фракций ЛП, выделенных путем ультрацентрифугирования, соответствует подвижности отдельных глобулинов, поэтому иногда используют двойное их обозначение: ЛПОНП и пре-β-ЛП, ЛПНП и β-ЛП, ЛПВП и α-ЛП (рис. 17.5). Следует помнить, что изолированные различными методами ЛП не являются полностью идентичными, поэтому рекомендуется использовать терминологию, соответствующую методу выделения.

Рис. 17.4. Строение ЛП-частицы (схема). Имеется сходство со структурой плазматической мембраны. Некоторое количество эстерифицированного холестерина и триглицеридов (не показано) содержится в поверхностном слое, а в ядре частицы -небольшое количество неэстерифицированного холестерина (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой). Объяснение в тексте.

Аполипопротеины (апобелки, апо) входят в состав липопротеинов. Это один белок либо несколько белков, илиполипептидов, которые называют апобелками (сокращенно апо). Эти белки обозначают буквами латинского алфавита (А, В, С). Так, два главных апобелка ЛПВП обозначаются A-I и А-II. Основным апобелком ЛПНП является апобелок В, он входит также в состав ЛПОНП и хиломикронов. Апобелки C-I, С-II и C-III представляют собой небольшие полипептиды, которые могут свободно переходить от одного липопротеина к другому. Помимо апобелков А, В и С, в липопро-теинах плазмы кровиидентифицировано еще несколько апобелков. Одним из них является выделенный из ЛПОНП апобелок Е, на его долю приходится 5–10% от общего количества апобелков ЛПОНП.

Рис. 17.5. Шлирен-профиль липопротеинов плазмы крови человека при аналитическом ультрацентрифугировании (по А.Н. Климову и Н.Г. Никульчевой, 1995).

Апобелки выполняют не только структурную функцию, но и обеспечивают активное участие комплексов ЛП в транспортелипидов в токе крови от мест их синтеза к клеткам периферических тканей, а также обратный транспорт холестерина впечень для дальнейших метаболических превращений. Апобелки выполняют функцию лигандов во взаимодействии ЛП со специфическими рецепторами на клеточных мембранах, регулируя тем самым гомеостаз холестерина в клетках и ворганизме в целом. Не меньшее значение имеет также регуляция апобелками активности ряда основных ферментовлипидного обмена: лецитин-холестеролацилтрансферазы, липопротеинлипазы, печеночной триглицеридлипазы. Структура и концентрация в плазме крови каждого апобелка находится под генетическим контролем, в то время как содержаниелипидов в большей степени подвержено влиянию диетических и других факторов.

Дислипопротеинемией (ДЛП) называют изменения в содержании липо-протеинов в плазме (сыворотке) крови: повышение, снижение или практически полное отсутствие. Сюда же относят случаи появления в крови необычных или патологических ЛП. Таким образом, понятие «дислипопро-теинемия» охватывает все разновидности изменения уровня ЛП в крови. Более узким является термин «гиперлипопротеинемия» (ГЛП), отражающий увеличение какого-то класса или классов ЛП в крови. Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеид-ном спектре крови явиласьклассификация типов ГЛП, разработанная D. Fredrickson и соавт. и одобренная экспертами ВОЗ. Согласно варианту ВОЗ, различают следующие типы ГЛП.

Тип I – гиперхиломикронемия. Основные изменения в липопротеи-нограмме следующие: высокое содержание ХМ, нормальное или слегка повышенное содержание ЛПОНП; резко повышенный уровень триглицери-дов в сыворотке крови. Клинически это состояние проявляется ксантома-тозом.

Тип II делят на два подтипа: тип IIа – гипер-β-липопротеинемия с характерным высоким содержанием в крови ЛПНП и тип IIб – гипер-β-липо-протеинемия с высоким содержанием одновременно двух классов липопро-теинов (ЛПНП, ЛПОНП). При типе II отмечается высокое, а в некоторых случаях очень высокое содержание холестерина в плазме крови. Уровень триглицеридов в крови может быть либо нормальным (типа IIа), либо повышенным (тип IIб). Клинически проявляется атеросклеротическими нарушениями, нередко развивается ишемическая болезнь сердца (ИБС).

Тип III – дис-β-липопротеинемия. В сыворотке крови появляются липопротеины с необычно высоким содержаниемхолестерина и высокой электрофоретической подвижностью («флотирующие» β-липопротеины). Они накапливаются вкрови вследствие нарушения превращения ЛПОНП в ЛПНП. Этот тип ГЛП часто сочетается с различными проявлениями атеросклероза, в том числе с ИБС и поражением сосудов ног.

Тип IV – гиперпре-β-липопротеинемия. Характерны повышение уровня ЛПОНП, нормальное содержание ЛПНП, отсутствие ХМ; увеличение уровня триглицеридов при нормальном или слегка повышенном уровне холестерина. Клинически этот тип сочетается с диабетом, ожирением, ИБС.

Тип V – гиперпре-β-липопротеинемия и гиперхиломикронемия. Наблюдаются повышение уровня ЛПОНП, наличие ХМ. Клинически проявляется ксантоматозом, иногда сочетается со скрытым диабетом. Ишемической болезни сердца при данном типе ГЛП не наблюдается.

Несомненным достоинством данной классификации является то, что она выделила связь нарушений обмена ЛП с развитием атеросклероза, благодаря чему не утратила своего значения и в настоящее время. Однако эта классификацияне охватывает все возможные варианты отклонений от нормы в содержании липидов и ЛП в плазме крови. В частности, она не учитывает изменения концентрации ЛПВП, пониженное содержание которых является независимым фактором риска развития атеросклероза и ИБС, а повышенное, наоборот, выполняет роль антириск-фактора.

Исследования, проведенные во многих странах мира, показали, что у больных ИБС содержание α-липопротеиновогохолестерина ниже, чем у лиц без признаков ИБС. Холестерин ЛПВП как «предсказатель» ИБС оказался в 8 раз чувствительнее, чем холестерин ЛПНП. Предложено в качестве «предсказателя» рассчитывать так называемый холестериновый коэффициент атерогенности (К), представляющий собой отношение уровня холестерина ЛПНП и ЛПОНП к содержанию холестерина ЛПВП:

В клинике очень удобно рассчитывать этот коэффициент на основании определения уровня общего холестерина ихолестерина ЛПВП:

Чем выше этот коэффициент (у здоровых лиц он не превышает 3), тем выше опасность развития (и наличия) ИБС.

(56)

Липопротеиды и апопротеины

На основании различной плотности липопротеиды разделяют на 5 категорий (перечислены в порядке возрастания плотности и уменьшения размеров):

¾ хиломикроны;

¾ липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП);

¾ липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП);

¾ липопротеиды низкой плотности (ЛПНП);

¾ липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

Чем выше содержание липидов в липопротеидах, тем крупнее эти частицы и ниже их плотность. Соответственно, хиломикроны — это наиболее крупные частицы с наибольшим содержанием липидов, а ЛПВП — наиболее мелкие, в момент зарождения состоящие почти исключительно из белка (см. ниже).

Апопротеины выполняют в составе липопротеидов различные функции, в том числе:

¾ формируют гидрофильную оболочку;

¾ регулируют активность липаз и некоторых других ферментов обмена липидов;

¾ связываются с рецепторами, способствуя захвату липопротеидов тканями.

Существуют несколько классов апопротеинов; важнейшие из них, формирующие основу гидрофильной оболочки, а следовательно, и саму структуру липопротеидов, следующие:

¾ апопротеин B100, входящий в состав ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП;

¾ апопротеин B48 (фрагмент апопротеина B100, составляющий 48% от длины последнего), входящий в состав хиломикронов;

¾ апопротеин A1, входящий в состав ЛПВП.

Таким образом, все липопротеиды можно разделить на 3 группы:

¾ апопротеин B48-содержащие липопротеиды;

¾ апопротеин B100-содержащие липопротеиды;

¾ апопротеин A1-содержащие липопротеиды.

Как мы увидим дальше, это разделение имеет важный физиологический смысл.

Липазы

В транспорте липидов принимают участие три основные липазы; все они гидролизуют триглицериды до жирных кислот и глицерина.

· Липопротеидлипаза. Локализуется в эндотелии сосудов жировой ткани и мышц, обеспечивает захват этими тканями жирных кислот и глицерина из липопротеидов (остальные ткани снабжаются непосредственно свободными жирными кислотами, см. ниже).

· Триацилглицероллипаза. Локализуется в печени, обеспечивает захват гепатоцитами жирных кислот и глицерина из липопротеидов.

· Гормон-чувствительная липаза. Локализуется в клетках жировой ткани, обеспечивает мобилизацию из этих клеток жирных кислот (липолиз), служит точкой приложения основных гормонов, регулирующих жировой обмен (см. ниже).

Системы транспорта липидов

Липиды переносятся в следующих направлениях.

1. От ЖКТ всасывающиеся экзогенные липиды переносятся к жировой ткани (для депонирования), к печени (для превращения экзогенных липидов в эндогенные), и частично к мышцам (для использования). Это — система транспорта экзогенных липидов.

2. От печени, где образуются эндогенные липиды (из эндогенных липидов либо других субстратов), они переносятся к жировой ткани (для депонирования) и к мышечной ткани (для использования); для того чтобы захватывать липиды из липопротеидов, эти ткани содержат липопротеидлипазу. Это система транспорта эндогенных липидов.

3. Избыток холестерина переносится из тканей в печень для образования желчных кислот (это очень важно с клинической точки зрения, так как препятствует развитию атеросклероза). Это система обратного транспорта холестерина.

4. От жировой ткани мобилизуемые жирные кислоты переносятся к клеткам для использования. Это транспорт свободных жирных кислот.

Первые три направления переноса обеспечиваются липопротеидами.

1. Система транспорта экзогенных липидов обеспечивается хиломикронами, то есть апопротеин B48-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом (рис. 11.4, А):

¾ в ЖКТ образуются хиломикроны, поступающие в кровь;

¾ проходя через ткани, содержащие липопротеидлипазу (жировую и мышечную), хиломикроны частично отдают триглицериды, превращаясь в остаточные компоненты хиломикронов, относительно богатые экзогенным холестерином;

¾ в печени остаточные компоненты хиломикронов окончательно освобождаются от триглицеридов (с участием триацилглицероллипазы), разрушаются, а их холестерин используется для образования желчных кислот.

2. Система транспорта эндогенных липидов обеспечивается ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП, то есть апопротеин B100-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом (рис. 11.4, Б):

¾ в печени образуются ЛПОНП, поступающие в кровь;

¾ проходя через ткани, содержащие липопротеидлипазу (жировую и мышечную), ЛПОНП частично отдают триглицериды, превращаясь сначала в ЛППП, а затем в ЛПНП, то есть липопротеиды все более бедные триглицеридами и богатые холестерином;

¾ обедненные триглицеридами апопротеин B100-содержащие липопротеиды (то есть, ЛППП и тем более ЛПНП) захватываются печенью и разрушаются (в том числе с участием триацилглицероллипазы), а их холестерин используется для образования желчных кислот.

3. Система обратного транспорта холестерина обеспечивается ЛПВП, то есть апопротеин A1-содержащими липопротеидами. Она функционирует следующим образом рис. 11.4, В:

¾ ЛПВП вначале представляют собой частицы, образованные почти исключительно апопротеинами (в основном A1) и фосфолипидами;

¾ проходя через ткани, ЛПВП захватывают холестерин, выступая тем самым в роли «чистильщиков» сосудов;

¾ встречаясь в крови с апопротеин B100-содержащими липопротеидами (ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП), ЛПВП отдают им холестерин, который далее переносится в печень и выводится в виде желчных кислот.

4. Транспорт свободных жирных кислот проще:

¾ в жировой ткани под действием гормон-чувствительной липазы происходит липолиз — триглицериды распадаются до жирных кислот и глицерина;

¾ жирные кислоты переносятся в крови преимущественно в соединении с альбумином (поэтому термин «свободные жирные кислоты» не совсем точен), но без образования характерных для липопротеидов частиц;

¾ концентрация жирных кислот в крови составляет лишь малую часть (около 2%) от общей концентрации липидов (основная часть переносится в виде липопротеидов), однако в связи с быстрым кругооборотом свободные жирные кислоты вполне могут обеспечивать работу тканей в условиях покоя и небольшой нагрузки (более интенсивная нагрузка обеспечивается распадом углеводов, в том числе анаэробном; см. ниже, разд. «Энергетический обмен в различных условиях»).

Регуляция обмена липидов

Регуляция обмена липидов касается прежде всего обмена триглицеридов — как преимущественно энергетических субстратов.

Как и в случае углеводов, регуляция обмена липидов направлена на изменение путей превращений липидов (расходования и депонирования; перехода на преимущественное использование липидов или углеводов; взаимных превращений субстратов) в соответствии с текущим состоянием и потребностями организма;

Кроме того, существует еще одно важное направление регуляции обмена липидов — поддержание массы жировой ткани.

Метаболические факторы

Как уже говорилось (разд. «Углеводы»), избыток углеводов тормозит распад липидов и приводит к переходу на преимущественное использование углеводов как основного источника энергии. Недостаток углеводов, напротив, способствует переходу на преимущественное использование липидов.

Гормоны (табл. 11.1)

Адреналин

Стимулирует липолиз для мобилизации жирных кислот, необходимых в качестве энергетических субстратов в условиях острого стресса.

Глюкокортикоиды

Стимулируют липолиз и глюконеогенез из липидов для выработки глюкозы, необходимой в условиях хронического стресса (в частности, длительного голодания).

СТГ

Стимулирует липолиз, переводя организм на преимущественное использование липидов в качестве энергетического субстрата.

Тиреоидные гормоны

Стимулируют липолиз — видимо, непрямым путем, в результате общего повышения интенсивности обменных процессов.

Инсулин

Этот гормон способствует депонированию энергии в виде липидов; с этой целью он:

¾ тормозит липолиз;

¾ тормозит глюконеогенез из липидов;

¾ усиливает липогенез из углеводов.

Отсюда видно, что важнейшая точка приложения гормонов, регулирующих липидный обмен, — липолиз. На него влияют все перечисленные гормоны, причем только инсулин его тормозит, остальные — усиливают.

Поддержание массы жировой ткани

Масса жировой ткани, как главного энергетического депо организма, не должна быть меньше некоего предельного уровня. Особенно это важно для женщин, так как у них должны быть достаточные запасы энергии для вынашивания и вскармливания. За поддержание массы жировой ткани отвечает гормон лептин. Этот гормон:

¾ вырабатывается липоцитами, нагруженными жиром; таким образом, чем больше масса жира, тем больше вырабатывается лептина;

¾ действует на гипоталамус, подавляя чувство голода.