Клиническая фармакология БАБ

 

Выделяют два подтипа бета – адренорецепторов: бета1 - и бета2 - адренорецепторы. Результат от блокирующего действия БАБ зависит от избирательности их препаратов и преобладания в данном органе (в данной ткани) того или иного подтипа β - адренорецепторов.

β1 - адре­норе­цепторы преобладают:

● в клетках миокарда;

● в железистых клетках юкстагломерулярного аппарата (ЮГА), находящегося в кор­ко­вом слое почек и вырабатывающего гормон ренин;

● в жировой ткани;

● в ЖКТ.

β2 - адренорецепторы преобладают:

● в ГМК бронхов,

● в скелетных мышцах и печени,

● в поджелудочной железе,

● в ГМК некоторых артериол (в основном скелетных мышц и миокарда),

● в миометрии беременной матки,

● в мышцах мочевого пузыря.

 

БАБ, блокируя β – адренорецепторы, вызывают эффекты, противоположные реакциям организма при активации симпатоадреналовой системы.

 

Фармакологические эффекты связанные с блокадой β1 – адренорецепторов.

● Отрицательные ино-, хроно-, батмо- и дромотропные эффекты. Блокируя β1 – адренорецепторы миокарда, БАБ препятствуют действию на них НА и адреналина. В результате снижается активность фермента аденилат­циклазы кардиомиоцитов (мышечных клеток сердца). Так как аденилатциклаза принимает участие в синтезе циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), то со снижением её активности в кардиомиоцитах уменьшается содержание цАМФ и увеличивается содержание цГМФ. Накопление в кардиомиоцитах цГМФ приводит к уменьшению внутриклеточного содержания ионов кальция (см. стр. 19 и сравните роль EDRF на синтез цГМФ в ГМК сосудов).

В результате уменьшения силы и ЧСС уменьшается потребность миокарда в кислороде, в чём проявляется антиангинальное действие БАБ, и постепенно наступает регресс гипертрофии миокарда левого желудочка. Вследствие угнетения проводимости и автоматизма БАБ обладают и антиаритмическим действием.

● Снижение содержания кальция в клетках ЮГА почек угнетает секрецию ренина (см. стр. 32), что определяет эффективность БАБ как антигипертензивных ЛС (ЛС, снижающих АД).

● Понижение активности липолиза с уменьшением концентрации ЛПВП (ЛПОВП) и жирных кислот в плазме крови сберегает кислород и энергетические ресурсы организма, необходимые на утилизацию этих кислот. Кроме того БАБ способствуют диссоциации оксигемоглобина (сродству гемоглобина к кислороду) и тем самым усиливают доставку кислорода к тканям. Это в значительной степени нормализует работу сердца.

● Повышение тонуса ГМК ЖКТ и усиление перистальтики ЖКТ, из-за чего возможны тошнота, рвота, диарея.

 

Фармакологические эффекты от действия БАБ, связанные с блокадой β2 – адреноре­цепторов:

● Повышение тонуса ГМК бронхов (опасность развития бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой).

● Активация синтеза гликогена из глюкозы и угнетение гликогенолиза в печени и скелетных мышцах.

● Уменьшение секреции инсулина поджелудочной железой (опасность применения БАБ у лиц, страдающих диабетом).

● Сужение артериол (особенно в скелетных мышцах), из-за чего могут быть повышенная утомляемость, мышечная слабость и опасность обострения облитерирующих заболеваний нижних конечностей.

● Повышение напряжения в «быстрых» (белых) мышцах (в них много гликогена и мало миоглобина, а в поддержании энергетического баланса преобладают процессы гликолиза – анаэробного распада глюкозы с образованием аденозинтрифосфорной кислоты - АТФ) и понижение напряжения в «медленных» (красных) мышцах (в них много миоглобина, и преобладают окислительные, аэробные процессы).

● Повышение сократительной активности беременной матки (опасность преждевременных родов)

● Снижение тонуса мышц мочевого пузыря с развитием атонии мочевого пузыря (опасность острой задержки мочи).

 

Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных уча­стков миокарда и поэтому не вызывают синдрома коронарного «обкрады­вания». Также БАБпрепятствуют развитию агрегации тромбоцитов, вызванной избыточным выбросом катехоламинов при стрессе.

 

Классификация БАБ (у всех препаратов в международном названии общее окончание слова «–лол»):

1. По их влиянию на те или другие адренорецепторы в среднетерапевтических дозах:

● Неизбирательные (некардиоселективные, неселективные) БАБ блокируют β1 – и β2 – адренорецепторы. К ним относится, например, пропранолол (его фирменные названия - анаприлин, ин­дерал, обзидан);

● БАБ избирательного (кардиоселективного) действия, которые блокируют β1 – адренорецеп­торы (например, ацебутолол, небиволол). Но в больших дозах пре­параты теряют свою селективность и начинают блокировать оба под­типа β - адренорецеп­торов.

2. По способности растворяться в жирах и в воде:

● Липофильные БАБ (например, пропранолол, метопролол) быстро и полностью всасы­ваются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ, до 80% метаболизируются в печени и выво­дятся преимущественно с желчью через кишечник.

Эти ЛС примерно на 30% снижают кровоток в печени, и как бы сами ограничивают скорость своей биотрансформации и других жирорастворимых ЛС. Таким образом, эти препараты при длительном применении как бы сами поддерживают свою концентрацию в системном кровотоке: при снижении скорости их биотрансформации, увеличивается их Т1/2.

Проникая через ГЭБ, липофильные БАБ оказывают седатив­ное действие, поэтому их применяют при эмоциональных нарушениях (напряженности, тревоги, страхе), для уменьшения гиперкинетического(дрожательного) синдрома при болезни Паркинсона, в лечении АГ или ИБС.

● ВодорастворимыеБАБ (атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30 – 70%) вса­сываются в ЖКТ, незначительно (0 – 20%) метаболизируются в печени и выводятся в основном почками. Препараты этой группы имеют большой Т1/2 (6 – 24 ч). Т. к. гидрофиль­ные БАБ не проникают через ГЭБ, т. е. не оказывают седативного действия, их применяют для лечения АГ или ИБС у больных с психическими заболеваниями, лиц старческого возраста или у пациентов, работа которых зависит от быстроты реакции (водителей, операторов, специалистов экстремальных профессий).

● БАБ, растворимые как в липидах, так и в воде (бисопролол, пиндолол, целипролол). Их можно применять у больных с умеренной печёночной и почечной недостаточностью.

 

Некоторые БАБ (окспренолол, пропранолол, лабеталол) способны блокировать калиевые трансмембранные ионные каналы (угнетать вы­ход ионов калия из клеток миокарда), что ле­жит в основе их антиаритмического действия. Поэтому эти ЛС называются БАБ с хинидиноподобным (мембрано-стабилизирующим) действием.

БАБ почти не влияют на работу синусового узла при нормаль­ной его функции, но при его патологии могут существенно замедлять его работу, вызывая брадикардию с ЧСС менее 50 в 1 мин. В основ­ном препараты замедляют проведение импульса по атриовентрикулярному узлу. Кроме того, они могут существенно по­вышать порог желудочковой фибрилля­ции в ишемизированном миокарде, т. е. оказы­вают выраженное противофибрилля­торное действие (профилактика риска внезап­ной коронарной смерти при ОИМ).

БАБ эффективны в стадии обострения тиреотоксикоза, так как способны нарушать переход менее биологически активного тироксина в более активный трийодтиронин. Эти ЛС способны уменьшать секрецию жидкости цилиарным телом глаза и поэтому используются при лечении глаукомы.

Неселективные БАБ могут применяться для стимуляции родовой дея­тельности при беременности у пациенток с тяжёлыми формами позднего токсикоза, про­текающим на фоне высоких цифр АД.

БАБ применяют также для профилактики и снятия приступов мигрени, что связано с их способностью устранять дилатацию (расширение) сосудов головного мозга.

Основные достоинства БАБ: снижение смертностипри ИБС, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности, артериальной гипертензии; быстрое развитие эффекта; уменьшение прогрессирования патологии сердечной мышцы и степени гипертрофии мио­карда левого желудочка.

 

Нежелательные эффекты от действия БАБ (связанные с их фармакологическими свойствами, неселективностью, передозировкой или изменением функционального состояния организма):

● Синусовая брадикардия с ЧСС менее 50 в минуту. Для восстановления нормальной ЧСС применяют атропин (НА и адреналин в этом случае не действуют, т. к. блокированы их рецепторы).

● Усугубление хронической сердечной недостаточности. Для восстановления сократимости миокарда используют глюкагон, который увеличивает актив­ность аденилатциклазы кардиомиоцитов, реализуя свой положительный инотропный эффектчерез глюкагоновые рецепторы II типа - G2 рецепторы, а не через β1 – адренорецепторы, как адреналин.

● Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.).

● Учащение приступов спонтанной вазоспастической стенокардии Принцметала из-за сосудосуживающего действия БАБ.

● Усиление признаков нарушения периферического кровообращения из-за спазма ар­териол и, как следствие этого, обострение облитерирующего эндартериита и болезни Рейно.

● Бронхоспазм. Для его снятия назначают бронхолитики, реализую­щие свой эффект в обход β2-адренорецепторов (например, ингаляционный М-холинолитик - ипратропиум бромид - атровент).

● Тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм (вздутие живота), диарея.

● Острая задержка мочи.

● Нарушение липидного состава крови (уменьшение ЛПВП с увеличением ЛПНП, от­ветственных за доставку в клетки холестерина, являющегося основным фактором разви­тия атеросклероза).

● Появление избыточной массы тела из-за торможения липолиза.

● Гипогликемия из-за торможения гликогенолиза и глюконеогенеза (синтеза глюкозы и других углеводов из неуглеводных предшественников – продуктов гликолиза, аминокислот и других соединений). Поэтому при любом типе диа­бета БАБ, снижающие уровень глюкозы крови, лучше не принимать. Тем более что БАБ не позволяют проявиться такому важному симптому гипогликемии, как тахикардия, что за­трудняет диагностику данной патологии.

● Повышение тонуса беременной матки, замедление частоты сердцебиений плода.

● Нарушение сна (бессонница или сонливость, кошмарные сновидения, галлюцина­ции), депрессивные состояния, головные боли, головокружение в основном при примене­нии липофильных ЛС из-за блокады β1-адренорецепторов головного мозга.

● Транзиторная (проходящая) импотенция.

● Синдром отмены. Развивается при резкой отмене БАБ на вторые – третьи сутки. Поэтому препараты отменяют постепенно, в течение 10 – 14 дней так, чтобы к моменту отмены доза препарата не превышала 50% от минимальной терапевтической.

 

Ряд БАБ (пиндолол, окспренолол, бопиндолол) сочетают в себе свойства агониста и антагониста β - адренорецепторов (но с преобладанием блокирующего эффекта) и поэтому назы­ваются БАБ с внутренней (собственной)симпатомиметической (или адреномиметической) активностью (БАБ с ВСА или БАБ с ССА). Эти препараты наряду с блокирующим эффектом могут взаимодействовать с активным центром адренорецепторов, стимулируя его до физиологического(выгодного для организма)уровня. Благодаря этому сила и ЧСС в покое от воздействия БАБ с ВСА не изменяются, а их блоки­рующее действие проявляется лишь при физических и психоэмоциональных нагрузках, когда повышается уровень катехола­минов. По этой же причине эти препараты практически не имеют побочных действий. Например, они не влияют на липидный обмен и могут назначаться пациентам с избыточной массой тела, у них почти не выражен синдром отмены.

 

Сочетание БАБ с другими ЛС, оказывающими отрицательное ино- и хронотропное действие (например, с БКК группы верапамила), может привести к тяжёлым побочным ре­акциям (артериальной гипотонии, брадикардии и асистолии).

При применении кардиоселективных БАБ частота и выражен­ность побочных эффектов значительно уменьшается.

Критерием безопасности препарата при подборе поддерживающих или профилактических доз может быть проба на умеренную физическую нагрузку (например, приседания): если ЧСС при этом не возрастает выше 120 ударов в минуту, значит, применяемая доза препарата создаёт адекватную концентрацию ЛС в крови и тканях больного.

 

Тактика фармакотерапии ОИМ

 

Одновременно с внутривенным введением нитратов с целью разгрузки миокарда и уменьшения зоны ишемии для купирования болевого синдрома применяют анальгетики. Анальгетики вводятся внутривенно и лучше дробно (по 2 мл с интервалами между введениями в 2 – 3 мин) до наступления полного обезболивания или введения всей дозы под контролем состояния больного. В случае угнетения дыхания от наркотических анальгетиков вводят 1 мл налорфинаилиналоксона (антидоты морфина).

Обезболивание:

● Литическая смесь (внутривенно вводят 2 мл 50% раствора анальгина в одном шприце с 1 – 2 мл 1% раствора димедрола, растворив их до 10 мл в изотоническом растворе хлорида натрия). Возможно сочетание другого анальгетика и антигистаминного средства.

● Внутривенное введение 1 мл 1% раствора морфина или 1 мл 1% (0,5 мл 2%) раствора промедола, растворив препарат до 10 мл в изотоническом растворе хлорида натрия. У пациентов пожилого и старческого возраста доза морфина не должна превышать 0,5 мл 1% раствора (рациональнее использовать дробное введение 2% раствора промедола).

● Атаранальгезия (от слова «атарактик» – малый транкви­лизатор). Комбинируют 10 мг промедола (1 мл 1% раствора или 0,5 мл 2% рас­твора) и 10 мг диазепама (2мл 0,5% раствора). Препараты набирают в один шприц и рас­творяют до 20 мл в изотоническом растворе NaCl. Вводят медленно дробно по 4 мл с ин­тервалом в 5 мин до достижения эффекта или до введения всей дозы. Следует помнить, что атаранальгезия вызывает мышечную релаксацию, из-за чего возможно западение языка (профилактика западения языка – введение воздуховода). Возможно сочетание другого атарактика и наркотического анальгетика.

● Нейролептаналгезия (НЛА). Внутривенно мед­ленно в те­чение 5 – 10 мин. вводят смесь обычно 0,5 – 2 мл 0,005% раствора фентанила(наркотического анальгетикав 100 раз сильнее морфина) и такое же количе­ство 0,25% раствора дроперидола (нейролептика), растворив их до 20 мл изотони­ческим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Или внутривенное введение таламонала, содержащего в 1 мл 0,05 мг фентанила и 2,5 мг дроперидола.

● При АГ внутривенно вводят пиритрамид(наркотический анальгетик) с дроперидолом.

● При артериальной гипотензии внутривенно вводят наркотический анальгетик пентазоцин.

● При устойчивом болевом синдроме внутривенно вводят анестетикнатрия оксибу­тират (натриевую соль гамма - оксимасляной кислоты- ГОМК). ГОМК – естественный метаболит орга­низма, содержится в тканях мозга и принимает участие в тормозных про­цессах в ЦНС. Это ЛС усиливает и продлевает действие анальгезирующих ЛС, оказывает на организм седативное действие, а в больших дозах вызывает сон и состояние наркоза. Препарат обладает мощным антигипоксическим эффектом (повышает устойчивость тканей к ишемии), оказывает на организм про­тивошоко­вое действие, улучшает сократительную способность миокарда и микроцирку­ляцию, уве­личивает печёночный и почечный кровоток, при тахикардии уменьшает ЧСС. Препарат особенно показан в постреанимационном периоде у пациентов, перенёсших клиническую смерть вследствие фибрилляции желудочков. Обычно вводят 20 мл 20% раствора со скоростью не более 1 мл/мин, а затем переходят на поддерживающее мед­ленное ка­пельное введение натрия оксибутирата, растворив 10 – 20 мл 20% раствора препарата в 500 мл 5% раствора глюкозы. Сон наступает через 5 – 7 мин и длится 2 ч и более. Если боль и во­зобновляется, то не ранее чем через 4 – 6 ч.

При остаточных болях применяют внутрь наркотический анальгетик трамадол (трамал, маб­рон), баралгин или анальгин.

 

С момента установления диагноза ангинозного статуса следует стремиться к подклю­чению больного к системе оксигенотерапии 40% кислородно-воздушной смесью (скоро­сть её подачи составляет 3 – 4 л/мин).

 

В целях повышения толерантности миокарда к ишемии и профилактики нарушений ритмической активности сердца за счёт увеличения внутриклеточных запасов ионов калия и магния используют «поляризующую» смесь, содержащую в 500 мл 5% раствора глюкозы 6 ЕД инсулина, 1,5 г калия хлорида и 2,5 г магния сульфата (возможна замена калия хло­рида и магния сульфата на 20 мл раствора панангина).

Для лечения злокачественных нарушений ритма сердца используют антиаритмик ли­докаин. Лечение начинают с болюсного введения ЛС (3 – 5 мл 2% раствора препарата разводят в 10 мл физиологического раствора и вводят внутривенно в течение 3 – 5 мин). Доза оп­ределяется от массы тела из расчёта 1 мг на 1 кг. Эффект длится до 20 мин. Сразу же после болюсного введения переходят к капельному введению лидокаина со средней скоростью 2 мг/мин. Для этой цели 12 мл 2% раствора лидокаина разводят до 250 мл в физиологическом растворе. Средняя скорость инфузии – 17 капель в 1 мин. У пациентов, у которых ангинозный приступ протекает на фоне злокачественных наруше­ний сердеч­ного ритма, инфузию лидокаина начинают одномоментно или даже раньше введения наркотических анальгетиков.

 

Для восстановление коронарного кровотока в зоне ишемии и коррекции реологических свойств крови как можно раньше внутривенно болюсно вводят 5000 - 10000 ЕД гепарина. После переходят к капельной инфузии препарата со скоростью1000 ЕД в час. Длитель­ность ин­фузии – сутки и более. Инфузию гепарина можно заменить его подкожным вве­дением в нижнюю часть живота по 10000 ЕД каждые 12 ч. В случае появления геморраги­ческих осложнений при передозировке гепарина (появления подкожных кровоизлияний особенно в местах инъекций и сдавления мягких тканей, гематурии) внутривенно медленно (за 10 мин) вводят антагонист гепарина – протамина сульфат. Эффективность антикоагулянт­ного действия гепарина усиливается при применении 1 раза в сутки АСК по 160 мг. После отмены гепа­рина дозу АСК увеличивают до 325 мг/сутки за 1 приём. Ежедневный приём АСК пациен­тами, перенёсшими ОИМ, снижает риск повторного ОИМ на 50% и более.

Существенное уменьшение площади ишемии миокарда можно добиться путём тромболизиса (растворением тромба, закупорившего коронарную артерию). Тромболитики вводят внутривенно в первые 12 часов от начала ангинозного приступа (после эффект от них незначителен). К ним относятся стрептокиназа(1 500 000 МЕ за 60 мин), урокиназа (3 000 000 МЕ за 60 мин), анистреплаза (30 мг внутривенно струйно за 2 – 5 мин),альте­плаза (100 мг за 1,5 часа), стреп­тодеказа, тканевой активатор плазминогена и др.

 

Глава 3