Хромосомные аберрации: синдром Дауна

Синдром Дауна (СД) - одно из весьма ограниченного числа на-

следуемых заболеваний, фенотип которого хорошо известен даже не-

специалистам. Его «известность» является результатом того, что, во-

первых, частота встречаемости СД достаточно высока и, во-вторых,

фенотип этого заболевания легко узнаваем: больным СД свойственны

характерные внешние черты, выражение лица и умственная отста-

лость.

Первые клинические и научные описания СД появились в сере-

дине прошлого века, а его точное определение было дано в 1866 г.

Дж. Дауном, описавшим несколько таких пациентов. Гипотезы о том,

что СД контролируется генетически, были сформулированы в начале

XX в. К 30-м годам было высказано предположение, что это заболева-

ние развивается в результате аберрации хромосом (структурных от-

клонений в хромосомном наборе), причиной которой служит их не-

расхождение в процессе мейоза. В 1959 г. было обнаружено, что СД

вызывается трисомией хромосомы 21, т.е. наличием в клетках трех, а

не двух, как обычно, хромосом. Сегодня известно, что примерно 1 из

600 новорожденных является носителем этой аномалии. Кроме того,

по современным оценкам, примерно 1 из 150 оплодотворенных яй-

цеклеток человека является носительницей трисомии 21 (большин-

ство яйцеклеток с трисомиями гибнет). Пациенты с СД составляют

около 25% всех умственно отсталых, формируя самую большую этио-

логически однородную группу умственно отсталых.

Генетический механизм СД представляет собой иллюстрацию яв-

ления хромосомных аберраций. О них уже шла речь в гл. I. Коротко

повторим сказанное там. Во время формирования половых клеток —

гамет — все 23 пары хромосом делятся, и каждая гамета становится

носителем одной хромосомы из каждой пары. Когда спермий опло-

дотворяет яйцеклетку, хромосомные пары восстанавливаются, при-

чем в каждой паре одна хромосома приходит от матери, вторая — от

отца. Несмотря на отлаженность процесса образования гамет, в нем

случаются ошибки, и тогда разделение хромосомных пар нарушает-

 

ся — появляется гамета, которая содержит не одну хромосому, а их

пару. Это нарушение называется нерасхождением хромосом. Когда та-

кая гамета при оплодотворении сливается с нормальной гаметой, об-

разуется клетка с тремя одинаковыми хромосомами; подобное явле-

ние и называется трисомией (см. рис. 1.7). Нерасхождение хромосом

служит главной причиной спонтанных абортов в течение первых не-

скольких недель жизни плода. Тем не менее существует некоторая ве-

роятность того, что зародыш с аномальным хромосомным набором

продолжит развитие.

Точная причина нерасхождения неизвестна. Надежным корреля-

том трисомии-21 является возраст матери: согласно исследованиям, у

56% матерей старше 35 лет плоды оказываются носителями трисо-

мии-21, и в таких случаях примерно 90% диагностированных женщин

предпочитают искусственно прервать беременность. Поскольку СД

появляется «заново» в каждом поколении (нерасхождение — единич-

ное событие, вероятность появления которого увеличивается с возра-

стом матери), постольку СД нельзя рассматривать как заболевание,

передающееся по наследству.

НАСЛЕДОВАНИЕ,

СЦЕПЛЕННОЕ

С

ПОЛОМ

(Х-ХРОМОСОМОЙ): ЦВЕТОВАЯ СЛЕПОТА

Наиболее часто встречающийся пример цветовой слепоты — не-

различение красного и зеленого цветов (синдром, развивающийся в

результате

недостатка

соответ-

ствующего

цвето-поглощаю-

щего

пигмента

в

сетчатке

гла-

за).

Цветовая

слепота

встреча-

ется

чаще

у

мужчин,

чем

у

женщин.

При

изучении

насле-

дования

цветовой

слепоты

были

описаны

два

типа

родос-

ловных:

а)

мать

страдает

цве-

товой

слепотой,

отец — нет,

и все их сыновья (но ни одна

из

дочерей!) также имеют это

заболевание

(рис. 3.1а),

б)

отец

Рис. 3.1. Родословные пробандов, стра- страдает

цветовой

слепотой,

дающих цветовой слепотой (признак мать и все дети имеют нор-

наследуется по поло-сцепленному ме- мальное

цветовое

зрение,

но

ханизму).

один

из

внуков

также

цвето-

В случае а основателем родословной, в которой

цветовая слепота передается по наследству, слепой

(рис. 3.16).

является мать; в случае б — отец.

Феномен,

объясняющий

Обозначения те же, что и на рис. 2.1.

тип

наследования

цветовой

слепоты,

называется

наследо-

 

ванием, сцепленным с полом, — гены, ответственные за данную анома-

лию, локализованы в половых хромосомах. Поскольку особи разного

пола несут разные половые хромосомы (XX у женщин и XY у муж-

чин), это приводит к определенным отклонениям от менделевских

закономерностей наследования.

Цветовая слепота вызывается рецессивным аллелем с на Х-хро-

мосоме. В результате того, что мужчины получают свою единствен-

ную Х-хромосому от матери, даже одного аллеля, вызывающего цве-

тослепоту, достаточно, чтобы у мужчины, унаследовавшего аллель с

на Х-хромосоме матери, развилось это заболевание. Для женщин же

одной копии аллеля с недостаточно, они должны унаследовать две

Х-хромосомы, несущие гены цветовой слепоты. Именно этим объяс-

няется то, что у мужчин цветовая слепота встречается чаше, чем у

женщин.

У человека существует пара хромосом, которая различается у муж-

чин и женщин. Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины несут

одну Х- и одну Y-хромосому. Y- хромосома значительно меньше по

размеру, чем любая другая хромосома в геноме человека, и содержит

«мужские гены», а также относительно небольшое количество генов,

отвечающих за другие признаки. Сын и дочь наследуют одну хромосо-

му X от матери; от отца дочери наследуют вторую Х-хромосому, а

сыновья — Y-хромосому. Сыновья не могут унаследовать отцовскую

Х-хромосому (если в зародыше сольются две Х-хромосомы — одна от

матери, другая от отца, то это слияние и определит пол ребенка, т.е.

разовьется женская особь). Дочери наследуют одну Х-хромосому от

своих отцов, но для проявления рецессивных признаков они должны

получить идентичную копию рецессивного аллеля от своих матерей.

Механизмы наследования цветовой слепоты показаны на рис. 3.2.

Если семья состоит из цвето-слепой матери и нормального отца (рис.

3.2а), то это означает, что мать несет два аллеля с (по одному на

каждой из Х-хромосом), а на Х-хромосоме отца располагается нор-

мальный аллель С. Поэтому каждый из сыновей неизбежно унаследует

одну из Х-хромосом матери, несущую с-аллель, и, соответственно,

будет страдать цветовой слепотой. Все дочери тоже унаследуют одну

из Х-хромосом матери, несущую аллель с, однако в результате того,

что они получают Х-хромосому отца с нормальным аллелем С, фено-

типически они будут нормальны, но будут носителями рецессивного

признака (для обозначения фенотипически нормального носителя

патологического аллеля символ этого индивидуума штрихуется напо-

ловину). В случае, когда семья состоит из цвето-слепого отца и здоро-

вой матери, не являющейся носителем рецессивного аллеля, феноти-

пически все дети здоровы (рис. 3.2б, первое поколение), но все доче-

ри

окажутся

носителями

аллеля

цветовой

слепоты,

поскольку

унаследовали отцовскую Х-хромосому, содержащую аллель с. Если же

одна из дочерей образует семью с мужчиной, нормально различаю-

 

 

щим цвета, то половина ее сыновей (но ни одна из дочерей!) будут

страдать цветовой слепотой (рис. 3.2б, второе поколение). Половина

дочерей такой женщины будет нести аллель с, который может про-

явиться в следующем поколении.

З. ИМПРИНТИНГ:

СИНДРОМЫ

ПРАДЕРА-ВИЛЛИ

И ЭНГЕЛЬМАНА

Клиническая картина синдрома Прадера-Вилли (СПВ) включает

широкий спектр поведенческих (например, переедание, несдержан-

ный темперамент, подавленное состояние, депрессия) и физических

(ожирение, низкий рост) признаков. Среди симптомов синдрома Эн-

гельмана (СЭ) называются умственная отсталость, неуклюжая по-

ходка и частый неадекватный смех. Примечательно, что в развитие

этих двух фенотипически разных заболеваний вовлечен один и тот же

участок хромосомы 15; разница состоит в том, от кого эта хромосома

наследуется — от отца или от матери. Такой генетический механизм

называется эффектом запечатления (гаметного/генного запечатления

 

6-1432

или импринтинга) — зависимостью проявления (экспрессии) гена от

того, от кого (отца или матери) наследуется данный ген.

Механизм, по которому метится (запечатлевается) один из алле-

лей, неизвестен. Если мутантная хромосома 15 наследуется от отца, то

ребенок страдает СПВ; если от матери, то у ребенка развивается СЭ.

4. ПОЯВЛЕНИЕ НОВЫХ МУТАЦИЙ:

РАКОВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Рак груди представляет собой одно из самых часто встречающихся

онкологических заболеваний среди женщин, совокупный риск кото-

рого, по современным оценкам, составит к возрасту 85 лет для дево-

чек, родившихся в 1990 г., около 12,6% (иначе говоря, заболеть мо-

жет 1 из 8 девочек). Предположение о существовании гена (генов), от-

ветственного за наследственную предрасположенность к раку груди,

впервые было высказано более 100 лет назад. Когда оно было подтверж-

дено, то оказалось, что примерно 5-10% всех случаев рака груди конт-

ролируются мутациями определенных генов (к настоящему моменту были

картированы два таких гена — по одному на хромосомах 17 и 13).

Мутации, т.е. изменения наследственного аппарата клетки, затра-

гивающие целые хромосомы или их части, — наиболее часто встреча-

ющиеся примеры механизмов неменделевской генетики. Рассмотрим

кратко одну из классификаций мутаций, разделяющую два их типа:

гаметные (генеративные) и соматические. Первые изменяют гены,

находящиеся в половых клетках; вторые — в клетках тела.

Гаметные мутации не влияют на фенотип родителей, поскольку

они происходят во время формирования гаметы, т.е. когда фенотип

родителя уже сформировался. Но с момента возникновения новой

мутации она передается из поколения в поколение по законам Мен-

деля. В результате таких мутаций, возникающих в поколении F0 (поко-

ление родителей), фенотипически не проявляющих признаков болез-

ни, а затем передающихся из поколения F1 в последующие поколения

(F2, F3,...Fn) по законам Менделя, развиваются многие наследствен-

ные заболевания. Если мутация не детальна и не ведет к серьезному

повреждению репродуктивной способности, процесс передачи мути-

ровавшего гена из поколения в поколение приводит к появлению ро-

дословных со многими носителями мутации, начавшейся только в

одном аллеле (на одной из хромосом представителя поколения F0).

Так, одна из мутаций гена на хромосоме 17, приводящая к развитию

раковых заболеваний, вызывает примерно 57% всех наследуемых слу-

чаев рака груди. Механизм возникновения вредоносных мутаций не-

известен. Предполагается, что в большинстве случаев это спонтанные

мутации. Не установлено также, происходят они в одном аллеле (у од-

ного индивидуума) и затем распространяются в популяции или оди-

наковые мутации происходят у нескольких индивидуумов.

 

До сих пор мы говорили о гаметных мутациях. Однако примерно

90% случаев заболевания рака груди развивается в результате возник-

новения соматических мутаций.

Соматическими мутациями называются мутации в клетках, не

связанных с формированием гамет. Они воздействуют только на само-

го носителя мутации (определяют его фенотип). Наиболее широко

известные соматические мутации связаны с развитием рака. Сомати-

ческие мутации приводят к исчезновению исходных аллелей и замене

их аллелями-мутантами. Если клетка с таким аллелем-мутантом начи-

нает делиться, то во всех ее дочерних клетках появляются аллели-

мутанты. Вот почему у индивида-носителя соматических мутаций со-

существуют разные клеточные популяции — и та, которая развивает-

ся из «нормальных» клеток (неповрежденных влиянием мутагена), и

та, которая развивается из клеток, содержащих аллели-мутанты и яв-

ляющихся причиной заболевания. Таких индивидов-носителей сме-

шанных клеточных популяций называют «мозаиками».

Индуцированные мутации. До сих пор речь шла о спонтанных мута-

циях, т.е. происходящих без какой-либо известной причины. Возник-

новение мутаций — процесс вероятностный, и, соответственно, су-

ществует набор факторов, которые на эти вероятности влияют и из-

меняют их. Факторы, вызывающие мутации, называются мутагенами,

а процесс изменения вероятностей появления мутации — индуциро-

ванном. Мутации, возникающие под влиянием мутагенов, называют

индуцированными мутациями.

В современном технологически сложном обществе люди подверга-

ются воздействию самых разных мутагенов, поэтому изучение инду-

цированных мутаций приобретает все большее значение.

К физическим мутагенам относятся все виды ионизирующих из-

лучений (гамма- и рентгеновские лучи, протоны, нейтроны и др.),

ультрафиолетовое излучение, высокие и низкие температуры; к хи-

мическим — многие алкилирующие соединения, аналоги азотистых

оснований нуклеиновых кислот, некоторые биополимеры (например,

чужеродные ДНК и РНК), алкалоиды и многие другие химические аген-

ты. Некоторые мутагены увеличивают частоту мутаций в сотни раз.

К числу наиболее изученных мутагенов относятся радиация высо-

ких энергий и некоторые химические вещества. Радиация вызывает

такие изменения в геноме человека, как хромосомные аберрации и

потерю нуклеотидных оснований (гл. IV). Частота встречаемости мута-

ций половых клеток, индуцированных радиацией, зависит от пола и

стадии развития половых клеток. Незрелые половые клетки мутируют

чаще, чем зрелые; женские половые клетки — реже, чем мужские.

Кроме того, частота мутаций, индуцированных радиацией, зависит

от условий и дозы облучения.

Соматические мутации, возникающие в результате радиации, пред-

ставляют собой основную угрозу населению, поскольку часто появле-

 

6* 83

ние таких мутаций служит первым шагом на пути образования рако-

вых опухолей. Так, одно из наиболее драматических последствий Чер-

нобыльской аварии связано с возрастанием частоты встречаемости

разных типов онкологических заболеваний. Например, в Гомельской

области было обнаружено резкое увеличение числа детей, больных

раком щитовидной железы. По некоторым данным, частота этого за-

болевания сегодня по сравнению с доаварийной ситуацией увеличи-

лась в 20 раз.

ЭКСПАНСИЯ

(ИНСЕРЦИЯ)

ПОВТОРЯЮЩИХСЯ

НУКЛЕОТИДНЫХ

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ:

МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ (МД)

Встречаемость миотонической дистрофии составляет 1 на 8000.

Это заболевание наследуется как аутосомное доминантное заболева-

ние и представляет собой наиболее часто встречающуюся форму мы-

шечной дистрофии у взрослых. Клинически это заболевание крайне

разнообразно; его симптомы включают: миотонию, прогрессирую-

щую слабость, атрофию мышц, расстройства сердечно-дыхательной

системы, катаракты, раннее облысение, умственную отсталость и ат-

рофию половых органов. Обычно первые клинические проявления

МД наблюдаются в 30-40 лет, однако в некоторых случаях она раз-

вивается с момента рождения, и тогда ее симптоматика намного тя-

желее. Врожденная МД отличается высокой смертностью, у выжив-

ших же детей классическая симптоматика МД обнаруживается уже к

10-летнему возрасту.

Мутация, вызывающая развитие МД, была выявлена, описана и

картирована. Биологический механизм этой мутации связан с неста-

бильной природой повторяющейся последовательности азотистых ос-

нований (о структуре ДНК — гл. IV) на участке гена, расположенном

на длинном плече хромосомы 19 (гл. I). Генетический механизм неста-

бильных повторяющихся последовательностей был открыт сравнитель-

но недавно. По неизвестной до сих пор причине короткие сегменты

ДНК, состоящие из 2, 3 и 4 нуклеотидов (гл. I), выстраивают повто-

ряющиеся последовательности, которые включают от двух до несколь-

ких сотен таких сегментов, Повторяющуюся последовательность мож-

но представить следующим образом:

АСАСТ — сегмент повторяющейся последовательности;

АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ- повторяющаяся последова-

тельность из 5 сегментов;

(А) АСАСТ АСАСТ, (а) АСАСТ АСАСТ АСАСТ АСАСТ - 2 разных

аллеля (А и а) локуса, содержащего повторяющуюся последовательность.

На языке генетики это означает, аллель А содержит 2 повтора (2 сегмента

нуклеотидов), а аллель а содержит 4 повтора (4 сегмента нуклеотидов),

 

Сегодня эти повторяющиеся последовательности найдены более

чем в 50 000 локусов человеческого генома. Каждый локус содержит

несколько (иногда до 20 и более) аллелей, включающих разное коли-

чество таких повторяющихся последовательностей. Эти аллели обыч-

но наследуются по законам Менделя, однако были обнаружены и

отклоняющиеся от них случаи, когда при переходе от одного поколе-

ния к другому количество повторяющихся сегментов меняется. Благо-

даря этому, а также высокой вариативности аллелей в каждом локу-

се, повторяющиеся последовательности привлекают особое внима-

ние генетиков, занимающихся картированием и локализацией генов

в геноме человека.

Было замечено, что чем больше количество повторяющихся после-

довательностей (т.е. чем длиннее вся повторяющаяся последовательность)

у больных с МД, тем тяжелее протекает заболевание (табл. 3.1).

Как правило, здоровые люди являются носителями повторяющихся

последовательностей длиной в 5—35 сегментов. Аллели больных, страда-

ющих легкой формой МД, содержат 50-150 повторов. Аллели больных

с классическим МД фенотипом (обычно это больные, у которых кли-

нические симптомы появляются в 30-40-летнем возрасте) содержат от

100 до 1000 повторов, а аллели больных МД, симптоматика которых

проявляется при рождении, могут содержать более 2000 повторов. В це-

лом, чем длиннее повторяющаяся последовательность (чем больше по-

второв она содержит), тем раньше обнаруживает себя заболевание и

тем тяжелее оно протекает, Это явление известно под названием «гене-

тическая антиципация». Генетическая антиципация характерна не толь-

ко для МД, но и для ряда других заболеваний (например, хореи Ген-

тингтона и синдрома «ломкой» Х-хромосомы — второго, после синдро-

ма Дауна, по частоте встречаемости среди умственно отсталых).

Таблица 3.1