Фармацевтическая доступность твёрдых лекарственных форм

По распадаемости твёрдой лекарственной формы нельзя судить о высвобождении лекарственного вещества и его всасывании. Надёжным методом контроля качества и стабильности таблеток и капсул является тест «растворение», представляющий однофазную модель высвобождения.

Под«Растворением»подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определённое время должно перейти в раствор из твёрдой дозированной лекарственной формы. Испытание по тесту «Растворение» используют как надёжный способ оценки качества твёрдых дозированных лекарственных форм, для обеспечения их однородности и биоэквивалентности внутри серий, для оценки стабильности и определения сроков годности, для разработки единых стандартов на лекарственные формы, выпускаемые различными производителями, для разрешения их применения и закупок за рубежом. Общие требования к определению скорости растворения впервые были введены в Фармакопею США (USP XIX) еще в 1970 г. и сохранены в последующих изданиях.

Большое значение тест «Растворение» имеет при оценке изменений в производстве: изменения в составе лекарственной формы, места, условий и увеличении объёмов производства, для сравнительных исследований растворения дженериков

(воспроизведённых лекарственных средств). Это испытание обязательно проводят на все новые лекарственные препараты, при изменении упаковочных материалов с целью объективной оценки их биодоступности. Трудно установить, какие из свойств лекарственных веществ и какие из параметров производства являются критическими, поэтому процессы испытания in vitro по тесту «растворение» должны проводиться как при разработке новых составов, так и при изучении качества лекарственных препаратов от серии к серии.

Испытания проводят с помощью приборов, работа которых основана на измерении скорости перехода лекарственного вещества в раствор (в ионизированное, молекулярное состояние) после дезинтеграции твердой лекарственной формы. Основными конструктивными элементами приборов являются термостатируемая ёмкость с сосудом (-ами) со средой высвобождения и устройства, обеспечивающего дезинтеграцию твердой лекарственной формы. Это идентификатор скорости растворения типа «вращающаяся корзинка», РС-1, VK-700,SOTAX AT 7,прибор фирмы «Erweka», аппарат«Лопастная мешалка» и их аналоги.

В частности, широко используемый прибор фирмы «Erweka» состоит из шести литровых ёмкостей, помещённых в термостатированную баню, температура среды 36±0,5 ºС. Платформа поддерживает шесть корзинок из нержавеющей стали. Общий мотор приводит в движение корзинки, скорость вращения которых указана на циферблате (от 50 до 200 об/мин). Одновременно можно определять растворение шести образцов. Прибор фирмы Varian позволяет одновременно измерять растворение 8 образцов (рис. 3)

 

 

Рис. 3 Прибор фирмы Varian VK-700

 

Для расчёта норм растворения используют математические модели (уравнение кинетики I порядка, закон квадратного и кубического корня, функции распределения Вейбулля).

Растворение определяют также на многофазных моделях, которые могут быть мембранные и распределительные. К мембранным моделям принадлежат приборы «Resomat II», «Sartorius» (модели H. Stricker), модели всасывания по V. P. Bhavnagri и P. Speiser, W. Furst и R. Neubert.

Прибор «Resomat II» (рис. 4) работает по принципу принудительной конвекции растворяющейся среды с постоянным удалением из неё растворенного вещества. С помощью этого прибора изучают растворение, распределение и перенос лекарственного вещества. Имеется две фазы: Фаза ДК (донорный компонент) − водная фаза с рН 1,2-7,6 (кислая среда желудка рН 1,5; среда двенадцатиперстной кишки рН 4,00; среда остального кишечника рН 7,6).

 

Рис. 4. Resomat II по Dibbern

 

Фаза АК (акцепторный компонент) − липидная фаза представлена органическими растворителями: хлороформ, н. октанол, смесь н. октанола с циклогексаном и др. Лекарственное вещество, растворяясь в водной фазе (ДК), проходит под давлением через мембрану (ЛМ) и переходит в липидную фазу (АК). Распределение лекарственного вещества ускоряется с помощью магнитной мешалки. Увеличение концентрации препарата соответствует его всасыванию в желудочно-кишечном тракте. При отборе проб взятый объём восполняется чистым растворителем.

Прибор «Sartorius» (модель всасывания по H. Stricker - рис.5) моделирует работу желудочно-кишечного тракта и определяет скорость растворения и скорость всасывания лекарственного вещества из препарата. Прибор состоит из двух диффузионных камер. В первой камере находится 100 мл искусственного желудочного сока, который через 30 мин заменяют кишечным соком (рН 6,5). В искусственных соках испытуемое вещество растворяется. Во второй камере − 100 мл искусственной плазмы крови с рН 7,5. Между ними в диффузионной камере − липидная мембрана (ЛМ) - фильтр системы «Sartorius». Поры мембраны наполнены жидкой липидной фазой,

 

Рис. 5. Модель всасывания по H. Stricker

 

, содержащей неполярные растворители: хлороформ, пентан, гексан и др. Таких мембран две: одна − для исследования всасывания из желудка, другая − из кишечника. Мембраны имитируют процесс всасывания в стенках желудочно-кишечного тракта. Липидный барьер преодолевают молекулы лекарственного вещества, обладающие сродством к липидам и не ионизирующие на ионы. По диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая прямо пропорциональна константе скорости всасывания. Для контроля качества лекарств H. Stricker сравнивает коэффициенты скорости in vitro в модели транспорта и вычисленные из данных in vivo.

 

 

Рис. 6. Модель всасывания по Bhavnagri и Speiser

 

V. P. Bhavnagri и P. Speiser предложили модельную систему (рис. 6) для пероральных и ректальных лекарственных форм. ДК (водная фаза) объёмом 7,5 см³, АК (липидная фаза) - 250 см³ и мембраной (ЛМ) из ацетата целлюлозы площадью 19,6 см².

Рабочая группа во главе с W. Fürst и R. Neubert для оценки биодоступности пероральных лекарственных форм рекомендует модельную систему (рис. 7). Она состоит из водной фазы (ДК) объёмом 50 см³ и липидной фазы (АК) - 400 см³ и мембраны площадью 160 см². ДК с обеих сторон ограничивается мембранами (Dodecanol-Collodium – мембраны). Движение раствора осуществляется за счёт умеренной вибрации. Одновременно можно проводить четыре опыта.

Рис. 7. Модель всасывания по Fürst и Neubert:

а – донорный компонент; б – установка для опыта

 

Основное назначение моделей распределения - исследование перехода активного вещества через жидкий барьер между донорной и акцепторной частями, находящийся в контакте с обеими, и не смешивающийся с ними. Предпочтение следует отдать модели «вращающаяся колба» или модели всасывания по Koch (рис. 8).

 

 

Рис. 8. Модель всасывания по Koch

 

Однако двух - и трёхфазные системы при изучении всасывания лекарственных веществ из твёрдых лекарственных форм не оправдались, так как составные части лекарственной формы не могут растворяться не только в водной фазе, но и в липидной фазе. Распределительные модели не были приняты, а предпочтение отдано мембранным моделям.

В Венгрии создана установка, при помощи которой прослеживается путь препарата в организме, определяются его возможные химические превращения. Установка определяет время, необходимое для вывода препарата из организма.

Изучать фармакокинетические процессы стало возможно, используя аналоговую вычислительную машину. В США с помощью аналоговой вычислительной машины изучена кинетика всасывания, метаболизм и выделение амфетамина сульфата, вводимого внутривенно и орально. Затем определяют концентрацию амфетамина в плазме крови методом газожидкостной хроматографии.

В связи с развитием биофармации и необходимости оценки биодоступности лекарств назрела необходимость подготовки клинических фармацевтов (провизоров), владеющих методами фармакокинетического анализа.