Трепанобиопсия костного мозга

Обнаруживается очагово-интерстициальная лимфоидная инфильтрация.

Биопсия лимфатического узла

Выявляет в начале заболевания разрас­тание мантии, при этом клетки ее образуют неправильные ряды, в пос­ледующем в фазе прогрессирования наблюдается диффузный тип роста. Целесообразно выполнять отпечатки биопсированного лимфатичес­кого узла, при этом определяется большое количество лимфоцитов, часть которых имеет ядерный хроматин с гранулированной структурой.

 

Макрофолликулярная лимфома Брилла-Симмерса

В REAL-классификации опухолей из лимфоидной ткани лимфома Брилла-Симмерса отсутствует. В классификации А.И.Воробьева и М.Д.Бриллиант (1999), лимфома Брилла-Симмерса отнесена к зре­лым В-клеточным лимфатическим опухолям. Макрофолликулярная лимфома описана Brill в 1925 г. и Symmers в 1927 г. и может считаться разновидностью лимфомы из клеток центра фолликула. При макро-фолликулярной лимфоме фолликулы сохранены, но они очень вели­ки, состоят, преимущественно, из пролимфоцитов и иммунобластов, а вокруг фолликулов располагаются зрелые лимфоциты. Опухолевыми клетками являются клетки центра фолликула, а вокруг располагаются неопухолевые зрелые лимфоциты.

Характерным клиническим признаком заболевания является увели­чение лимфоузлов нескольких или даже многих групп. Лимфоузлы име­ют эластическую консистенцию, их диаметр обычно не больше 2-3 см, они не спаяны между собой и с кожей. У некоторых больных увеличива­ется селезенка. Выраженных симптомов интоксикации, как правило, нет.

В общем анализе крови отмечается лимфоцитоз, в отпечатке лим­фоузла обнаруживаются лимфоциты и пролимфоциты.

В биоптате лимфатического узла выявляется характерная гистоло­гическая картина - большие фолликулы, не сливающиеся между со­бой, имеющие почти одинаковые размеры и состоящие из резко рас­ширенных зародышевых центров и тонкого слоя мантии. Характерно расположение фолликулов в лимфоузлах как в корковом, так и в моз­говом веществе.

Доброкачественная стадия лимфомы Брилла-Симмерса продолжа­ется около 8-10 лет, затем происходит трансформация в лимфосаркому, при этом обычно начинается быстрый рост одного из лимфоуз­лов, он становится плотным, дает отдаленные метастазы. В последующем начинается быстрый рост остальных лимфатических уз­лов. В биоптатах лимфатических узлов обнаруживается гистологичес­кая картина лимфосаркомы, в отпечатках биоптатов преобладают ати­пичные лимфоидные клетки, нодулярный рост обычно сохраняется.

Клинико-лабораторные особенности отдельных видов Т-клеточных и

NK-клеточных лимфом

Т-клеточные лимфомы кожи

К Т-клеточным лимфомам кожи относятся болезнь Сезари и грибовидный микоз. В настоящее время сформировалась точка зрения, согласно которой болезнь Сезари следует называть синдромом Сеза­ри, и он является стадией лейкемизации грибовидного микоза. Т-клеточные лимфомы кожи наиболее часто встречаются в воз­расте 55 лет и старше и более характерны для мужчин.

Грибовидный микоз

Грибовидный микоз - доброкачественная Т-клеточная лимфома кожи. Различают классический, обезглавленный, пойкилодермический и эритродермический варианты грибовидного микоза.

Классический вариант

На основании клинических особенностей и данных гистологичес­кого исследования выделяют 3 стадии:

I - эритематозную (премикотическую),

II - инфильтративно-бляшечную,

III - опухолевую.

Эритематозная (премикотическая) или экзематоидная стадия протекает длительно, характеризуется сильным зудом и появлением на коже туловища и конечностей множества эритематозно-синюшных пятен разных размеров и интенсивности. Пятна могут сопровождаться отечностью, инфильтрацией кожи и несколько возвышаться над ней. Довольно часто в этой стадии могут наблюдаться шелушение кожи и образование пузырей на пораженных участках. При гистологическом исследовании биоптатов пораженной кожи в I стадии обнаруживается неспецифическое воспаление. В поверхнос­тных участках дермы выявляются множественные периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов (преимущественно), гисти­оцитов, плазматических клеток, эозинофилов.

 

Инфильтративно-бляшечная стадия характеризуется появлени­ем уплотненных красноватых или синюшно-багровых бляшек с «шаг­реневой» поверхностью, возвышающихся над поверхностью кожи. Бляшки лишены волос, имеют разные размеры и очертания. Бляшки обычно возникают в области эритематозных (иногда экзематозных) пятен или на внешне неизмененных участках кожи и могут сливаться. Возможно увеличение периферических лимфоузлов.

При микроскопическом исследовании биоптата кожи выявляются следующие характерные признаки:

- присоединение к массивному воспалительному инфильтрату поверхностного слоя дермы большого количества клеток Лутцнера и «микозных клеток». Клетки Лутцнера - это атипичные незрелые Т-лимфоциты с мозговидным или дольчатым ядром. «Микозные» клетки имеют большие размеры, большое ядро неправильной формы с четкими ядрышками и базфильную цитоплазму;

- проникновение атипичных лимфоцитов (клеток Лутцнера) в эпидермис с образованием гнездных скоплений (микроабсцессы Дарье-Потрие);

- утолщение и отечность эпидермиса.

Опухолевая стадия имеет чрезвычайно характерную клини­ческую картину. На фоне эритематозных пятен и плотных бляшек появляются обширные грибовидные опухолевидно-узловые обра­зования синюшно-багрового цвета, мягкой консистенции, подвер­гающиеся быстрому распаду с образованием язв. В III стадии на­блюдаются специфические лимфадениты, часто отмечаются опухолевые разрастания в различных внутренних органах (узловые образования в печени, интерстициальная инфильтрация или узло­вые образования в легких, спленомегалия), появляются симптомы интоксикации (общая слабость снижение аппетита, похудание, повышение температуры тела), нередко обнаруживается лимфаденопатия. В области язвенных поражений больные могут ощущать интенсивные боли.

Характерно отсутствие поражения костного мозга.

Микроскопическое исследование биоптатов кожи выявляет боль­шое количество атипичных лимфоидных элементов в виде диффуз­ных разрастаний, а также значительное количество «микозных» кле­ток. Инфильтраты проникают в эпидермис и вызывают его деструкцию.

Обезглавленный вариант

Обезглавленный вариант грибовидного микоза характеризуется тем, что сразу (без предшествующих I и II стадий) появляются узловато-опухолевидные образования на коже (III стадия).

А.И.Воробьев (1985) обращает внимание на возможность разви­тия пойкилодермического (лихеноидного) и эритродермического ва­риантов заболевания.

Пойкилодермический (лихеноидный) вариант

Характеризуется появлением на коже в области крупных складок, груди, ягодиц немногочисленных эритематозных бляшек с последу­ющим развитием на этих участках телеангиэктазий, пигментных пя­тен, лихенизации (подчеркнутости рисунка кожи).

Эритродермический вариант

При эритродермическом варианте появляются выраженная сухость, синюшно-розовая окраска и шелушение кожи, интенсивный кожный зуд на обширных участках.

Синдром Сезари

Синдром Сезари - Т-клеточная лимфома кожи, характеризующа­яся хронической эритродермией с диффузной лимфоцитарной ин­фильтрацией дермы, выходом аномальных лимфоцитов в кровь и поражением костного мозга.

В начальной стадии заболевания на отдельных участках кожи (на лице, спине, голенях) появляются обширные эритематозные пятна, сопро­вождающиеся интенсивным кожным зудом и выраженным шелушением. У многих больных уже в начальной стадии отмечается диффузная эрите­ма. При микроскопическом исследовании кожных биоптатов в верхних слоях дермы выявляется интенсивная лимфоидная инфильтрация.

В развернутой фазе синдрома Сезари развивается генерализован­ная эритродермия, кожа на всем протяжении резко гиперемирована, отечна, интенсивно шелушится (симптом «красного человека»). Уп­лотнение, отек кожи особенно резко выражены в области лица. В этой фазе очень характерны диффузная аллопеция, дистрофические измене­ния ногтей (ломкость, исчерченность), мучительный кожный зуд, многочисленные расчесы кожи. У многих больных отмечается увеличе­ние периферических лимфоузлов и селезенки.

При микроскопическом исследовании биоптатов пораженной кожи определяются в большом количестве клетки Лутцнера и мононуклеарные клетки с серповидным ядром. В отпе­чатках кожи обнаруживаются зрелые лимфоциты с характерными доль­чатыми ядрами (клетки Лутцнера).

В периферической крови при синдроме Сезари значительно увели­чивается количество лимфоцитов, причем лимфоциты выглядят ати­пично, имеют ядра средних и больших размеров неправильной фор­мы, иногда ядра бобовидные с петлистым «скрученным» хроматином; очень часто ядра лимфоцитов расщепленные, имеют бухтообразное вдавление; цитоплазма лимфоцитов базофильная.

В развернутой фазе отмечается поражение костного мозга, что про­является увеличением количества лимфоцитов в миелограмме, при этом большинство из них являются атипичными.

Иммунофенотипирование лимфоцитов при Т-клеточных лимфомах кожи

При грибовидном микозе и синдроме Сезари опухолевые клетки обычно являются Т-лимфоцитами-хелперами и экспрессируют анти­ген CD4, а также общие Т-клеточные антигены CDS, CD5. Антиген CD7, экспрессируемый в норме большинством циркулирующих Т-лимфоцитов, обнаруживается при грибовидном микозе в коже, но не в лимфоцитах, циркулирующих в крови. Т-лимфоциты при грибовидном микозе и синдроме Сезари не содержат маркеров активации Т-клеток - la-антигенов и CD25 (ре­цептор ИЛ-2).

Цитогенетическое исследование опухолевых клеток

При Т-клеточных лимфомах кожи часто выявляются структурные аномалии в области хромосом 1 и 6, а также количественные анома­лии хромосом 7, 11, 21 и 22.

Цитохимическое исследование

Цитохимическое исследование Т-лимфоцитов при Т-клеточных лим­фомах кожи выявляет кислую фосфатазу, а-нафтил-ацетатэстеразу и β-глюкуронидазу (эти ферменты определяются в виде гранул). Наряду с этим характерно отсутствие пероксидазы, щелочной фосфатазы.

Прогноз

Прогноз при Т-клеточных лимфомах кожи зависит от выраженно­сти поражения кожи, состояния лимфатических узлов, вовлечения в патологический процесс внутренних органов.

Согласно данным Foon, Fisher (1995), средняя продолжительность жизни больных Т-клеточной лимфомой кожи после установления гисто­логического диагноза составляет около 10 лет. Вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов коррелирует с более плохим прогнозом по сравнению с формой, характеризующейся только поражением кожи. Са­мый плохой прогноз имеют больные, у которых Т-клеточная лимфома кожи сопровождается вовлечением в патологический процесс печени, селезенки, плевры, легких. Такие больные живут, в среднем, около 1 года. Около 50% больных с Т-лимфомой кожи погибают от тяжелых инфекций - септицемии и бактериальной пневмонии. Следующей важнейшей причиной гибели больных является вовлечение в патоло­гический процесс внутренних органов.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (МБ)

Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) - парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродук­цией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Рассматриваемое заболевание является, очевидно, следствием патологической мутации В-лимфоцитов. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластирующий фактор. Деструкции, в первую очередь, подвергаются плоские кости, позвонки, проксимальные отделы трубчатых костей. Поражение плоских костей проявляется овальными или круглыми дефектами костной ткани, соответствующие форме опухолевых узлов, без реактивных изменений миеломные дефекты не замещаются новообразованным костным веществом.

Этиология

Специфические этиологические факторы миеломной болезни не­известны. Установлено определенное значение ионизирующей радиа­ции в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предраспо­ложенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последую­щей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродук­тами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации В-клеток.

Патогенез

При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохра­няющих способность созревать и дифференцироваться в плазматичес­кие клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирую­щих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухо­левые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в про­лиферации миеломных клеток.

Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулина­ми также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интер­ферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который про­дуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыворотке крови больных миеломной болезнью содержание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.

Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее вли­яние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а α-ин­терферон в высоких дозах ее ингибируют.

Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хрони­ческую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опу­холевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой пролиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мута­ции в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухо­левых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксика­ция. В терминальной стадии может измениться морфологический суб­страт опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.

Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловли­вает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при миеломной болезни:

- деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кро­ветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);

- иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к инфекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нор­мальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятель­ности миеломных клеток;

- развитие манифестных клинических проявлений, связанных с сек­рецией парапротеинов - синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии.

Патологическая анатомия

Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, обра­зование цилиндров в почечных канальцах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.