Поражение системы кроветворения

Система кроветворения поражается при миеломной болезни с на­чала заболевания, однако на ранних стадиях может не быть ярких клинических проявлений. По мере прогрессирования заболевания раз­вивается анемия. Иногда анемия является начальным и доминирую­щим клиническим симптомом. Анемия обусловлена сокращением красного кроветворного ростка за счет выраженной плазмоклеточной (миеломной) пролиферации, а также токсическим влиянием про­дуктов азотного обмена при миеломной нефропатии с развитием ХПН. Большое значение в развитии анемии имеет также снижение про­дукции эритропоэтина под влиянием цитокинов ИЛ-1 и фактора некроза опухоли-β.

Анемия проявляется выраженной бледностью кожи и видимых слизистых оболочек, одышкой при нагрузке. Анемия обычно нормохромно-нормоцитарного характера, количество ретикулоцитов нор­мальное или пониженное. В мазках периферической крови иногда удается видеть образование «монетных столбиков» из эритроцитов, это затрудняет их подсчет. Количество тромбоцитов и лейкоцитов, как правило, нормальное. При далеко зашедших формах миеломной болезни отмечаются нейтропения и даже тромбоцитопения (вытес­нение соответствующих кроветворных ростков опухолевой тканью). Таким образом, при миеломной болезни может иметь место синд­ром панцитопении. В периферической крови обнаруживаются плазматические клетки. Классическим признаком миеломной болезни является стойкое увеличение СОЭ.

Исследование стерналъного костномозгового пунктата

Исследова­ние миелограммы является важнейшим методом диагностики мие­ломной болезни. В стернальном пунктате отмечается пролиферация плазматических (миеломных) клеток, их количество превышает 15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различ­ной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки. Прогноз миеломной болезни зависит не только от количества плазматических клеток, т.е. степени пролиферации опухолевого клона, но и от степени зрелости опухолевых клеток. Чем моложе клетки, составляющие патоморфологический субстрат опухоли, тем хуже прогноз.

Согласно данным И. А. Кассирского (1970), наиболее характерны для миеломной болезни атипичные клетки типа плазмобластов - круп­ные клетки с базофильной цитоплазмой и эксцентрично расположен­ным ядром, в котором содержится одна или несколько нуклеол. Встре­чаются плазмобласты с полиплоидными или множественными ядрами. Наряду с плазмобластами в костном мозге можно видеть более зрелые клетки - проплазмоциты и, как указывалось выше, выраженное уве­личение количества зрелых плазматических клеток. Типичная плазма­тическая клетка характеризуется эксцентрично расположенным пикнотическим ядром с колесовидным расположением хроматина, околоядерным просветлением и интенсивной базофильной цитоплаз­мой. Довольно часто в цитоплазме определяются вакуоли. Иногда в миеломных клетках при окраске фуксином обнаруживаются капель­ные фуксинофильные включения - тельца Рассела. В некоторых случа­ях в миеломных клетках определяются белковые кристаллы в виде па­лочек, ромбиков, прямоугольников. Предполагается, что это кристаллы белка Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов).

При генерализованной диффузной форме миеломной болезни плаз­мати-ческие (миеломные) клетки всегда закономерно обнаруживаются в миелограмме. При множественно-очаговой или солитарной форме миеломной болезни отсутствует диффузное поражение костного моз­га, и стернальный пунктат может оказаться нормальным. В этом слу­чае необходимо производить повторные стернальные пункции в раз­личных участках грудины, трепанобиопсию или даже исследовать резецированные пораженные участки костей (ребер, лопатки и др.). Иногда для верификации диагноза производят прицельную пункцию очагов деструкции костей.

Синдром белковой патологии

Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диаг­ностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен ги­пер-продукцией плазматическими (миеломными) клетками парапротеинов - патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабораторные проявления:

- гиперпротеинемия -содержание общего белка в крови возрастает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови сни­жается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков»
в мазке крови);

- снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α₂-глобулиновой фрак­ции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плазматическими клетками парапротеина применяют метод иммуноэлектрофореза белков сыворотки крови с использованием моно­специфических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и
величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии. В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время сни­жено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей). В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы. Наиболее часто встречающимися иммунохимическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ яв­ляются редкими вариантами, имеют некоторые особенности кли­нического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины - холодовые антитела, реципитирующие при низ­кой температуре (ниже 37°С). Клинически криоглобулинемия про­является холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рейно, трофическими изменениями конечностей;

- стойкая протеинурия, обусловленная наличием в моче патологи­ческих иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста - моча мутнеет при подогревании до 60°С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чув­ствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электро­форез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на электрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпа­дающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое ис­следование.

Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторич­ном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно лег­кие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни - только моноклональные легкие цепи к или λ. Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче об­наруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи имму­ноглобулинов) проникает в канальцы почек, вызывает поврежде­ние канальцевого эпителия, инфильтри-рует интерстициальную ткань почек, что приводит к их склерозированию и развитию хро­нической почечной недостаточности. Установлено, что поврежде­ние почек тяжелее и продолжительность жизни ниже при выделе­нии с мочой λ-цепей;

- развитие амилоидоза наблюдается у 15% больных миеломной бо­лезнью. Установлено, что в основе амилоидоза лежат монокло­нальные легкие цепи иммуноглобулинов. Амилоидоз может быть локальным или системным. Амилоид откладывается в органы и ткани, богатые коллагеном (мышцы, околосуставные сумки и близлежащие мягкие ткани, кожу, сухожилия, суставы), вслед­ствие чего появляются участки уплотнения кожи и клиническая симптоматика, имитирующая картину моно- или полиартрита, артроза, периартрита. Отложением амилоида объясняются значи­тельное увеличение губ и языка (макроглоссия) и затруднения при разговоре у многих больных миеломной болезнью. Возможно развитие системного амилоидоза с поражением внут­ренних органов - миокарда (прогрессирующая сердечная недо­статочность), желудочно-кишечного тракта (диспептические расстройства, поносы, синдром мальабсорбции), легких (дыхатель­ная недостаточность вследствие диффузных интерстициальных из­менений), почек, роговицы (слепота). Наряду с этим амилоид­ное поражение печени и селезенки встречается редко. Диагности­ка амилоидоза трудна. Следует учитывать вышеизложенную сим­птоматику. Однако для верификации диагноза необходимо про­изводить биопсию кожи, слизистых оболочек, мышц с последу­ющим окрашиванием биоптатов на амилоид.

Поражение почек при миеломной болезни (миеломная нефропатия) наблюдается у 70-80% больных и является одним из важнейших прогностических факторов. Основными механизмами поражения по­чек являются:

- избыточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов, преци­питация их при рН мочи 4,5-6,0, что приводит к повреждению канальцев почек. В связи с малыми размерами легких цепей они легко фильтруются клубочками почек, поступают в большом ко­личестве в канальцы, реабсорбируются в них, поступают в интерстициальную ткань с последующим развитием в ней интерстициального склероза. Большое количество белка в моче приводит к образованию цилиндров, блокирующих просвет многих каналь­цев. В связи с избытком белка происходит также его накопление в гломерулярных и тубулярных мембранах с повреждением и некро­зом стенок канальцев. В норме небольшое количество легких цепей фильтруется клубочками, полностью реабсорбируется в канальцах и расщепляется;

- инфильтрация почек миеломными клетками;

- отложение кристаллов кальция в интерстиции почек при наличии гиперкальциемии, возникающей в связи с поражением костей;

- отложение параамилоида в почках (у 10% больных миеломной болезнью).

В развитии миеломной нефропатии выделяют три стадии.

В I стадии (доклинической) изменений клубочков и почечного интерстиция еще нет, но имеются явления белковой дистрофии эпи­телия почечных канальцев.

Во IIстадии имеются выраженная белковая дистрофия и умерен­ная атрофия части канальцев; изменения клубочков минимальные; в моче определяются белок, лейкоциты, эритроциты, цилиндры.

В III стадии большинство почечных канальцев блокировано бел­ковыми цилиндрами, эпителий канальцев атрофирован, имеется выраженный склероз интерстиция почек, значительно уменьшено количество клубочков, отмечается отложение кристаллов кальция в интерстициальной ткани. Клиническая картина в этой стадии характеризуется симптоматикой прогрессирующей почечной недоста­точности.

Таким образом, для миелоидной нефропатии характерно преж­де всего поражение канальцев почек, клубочки в процесс вовлека­ются позже и поражение их по сравнению с канальцами менее вы­ражено. При развитии амилоидоза поражение клубочков выражено более значительно.

Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется тремя основными синдромами: протеинурией, патологией мочево­го осадка и хронической почечной недостаточностью. Самым пер­вым проявлением миеломной нефропатии является протеинурия. Продолжительное время она остается изолированной. Степень выраженности ее различная и может колебаться от 1 г/сутки до 15 г/ сутки и даже более. Основную массу белков мочи составляют легкие цепи иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса), которые выявляют­ся с помощью тепловой пробы, электрофореза и иммуноэлектро-фореза белков мочи. В то же время в моче, как правило, мало аль­бумина, так как функция клубочков долгое время остается ненарушенной, и почти весь белок мочи представлен легкими це­пями иммуноглобулинов. Несмотря на значительную потерю белка с мочой, нефротический синдром не развивается.

Ранним проявлением поражения канальцев почек является синд­ром де Тони-Дебре-Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и характеризуется полиурией, глюкозурией, аминоацидурией, фосфатурией, нарушением способности почек подкис­лять и концентрировать мочу (плотность мочи остается низкой, реак­ция мочи обычно щелочная).

Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии не явля­ется специфической и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже - эпителиальные цилиндры). Микрогематурия на­блюдается сравнительно редко и преимущественно у больных с ге­моррагическим синдромом. Выраженная лейкоцитурия появляется при присоединении инфекции мочевыводящих путей.

По мере прогрессирования поражения почек развивается хроничес­кая почечная недостаточность. В ряде случаев течение миеломной нефропатии может осложнить­ся развитием острой почечной недостаточности (ΟΠΗ). Развитию ΟΠΗ способствуют дегидратация (в этих условиях сильнее проявляется нефротоксическое влияние белка Бенс-Джонса), внутривенное введение рентгеноконтрастных веществ. У некоторых больных миеломная нефропатия может сразу проявиться развитием острой анурии вслед­ствие массивного выпадения белковых цилиндров в канальцах и бло­кадой большинства нефронов.

Необходимо обратить внимание на следующие клинические осо­бенности миеломной нефропатии, облегчающие ее диагностику:

- миеломная нефропатия практически никогда не сопровождается развитием нефротического синдрома, несмотря на значительную протеинурию, т.е. для миеломной нефропатии не характерны оте­ки, асцит, гидроторакс, гиперхолестеринемия;

- содержание общего белка в сыворотке крови высокое, альбуми­на - нормальное, несмотря на выраженную протеинурию;поражение почек не сопровождается развитием артериальной гипертензии;

- тяжелая ангиоретинопатия при миеломной нефропатии обычно не развивается. В редких случаях при офтальмоскопии выявляются неравномерное расширение вен, гиперемия, кровоизлияния, бел­ковые преципитаты на глазном дне.