Кафедра внутренней медицины №1 с курсом сердечно-сосудистой патологии

Кафедра внутренней медицины №1 с курсом сердечно-сосудистой патологии

 

 

МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА ЛЕКЦИИ

 

Учебная дисциплина «Внутренняя медицина»

МОДУЛЬ №­­­­­­­­­­­­­­1 «Основы внутренней медицины (эндокринология, кардиология, общие вопросы, гематология)»

Содержательный модуль №4 «Основы диагностики, лечения и профилактики основных болезней крови и кроветворных органов»

Лекция № 3 «ЛИМФОМЫ И МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ»

Курс IV. Факультет: медицинский, международный

Специальность: 7.12010001" Лечебное дело "

7.12010002 “Педиатрия”

7.12010003 “ Медико-профилактическое дело ”

Лекция обсуждена

На методическом совещании кафедры

Г. Протокол № 3.

Зав.кафедры

Д.м.н. Ю.И. Карпенко

Одесса –2012 г.

І. Актуальность темы. Обоснование темы

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - одно из самых распространенных лимфопролиферативных заболеваний крови, риск возникновения которого увеличивается с возрастом. Заболеваемость НХЛ и смертность от них во всем мире ежегодно увеличиваются. В 2007 г. заболеваемость НХЛ в Украине составила 4,2 на 100 тыс. населения.

Миеломная болезнь (генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) представляет собой парапротеинемический гемобластоз. Первые сообщение об этом заболевании принадлежат Д.Далримплю (1846) и Г.Бенс-Джонсу (1848).

Болезнь встречается чаще в возрасте от 40 до 70 лет. Частота ее, по данным З.Ф.Требковой (1979), составляет 1:100 000 населения в год.

ІІ. Цели лекции

Учебные цели:

1. Иметь представление о распространенности, эпидемиологии лимфом и миеломной болезни 2. Знать классификацию лимфом и миеломной болезни

3. Знать этиологию и патогенез лимфом и миеломной болезни

4. Уметь провести клиническое обследование, выявить жалобы, собрать анамнез

5. Знать клиническую картину различных форм лимфом и миеломной болезни

6. Знать методы диагностики при лимфомах и миеломной болезни

7. Оценка степени активности процесса при лимфомах и миеломной болезни

8. Уметь интерпретировать данные лабораторных и инструментальных методов исследования 9. Знать диагностические критерии при лимфомах и миеломной болезни

10. Уметь провести дифференциальную диагностику с другими злокачественными опухолями кроветворной ткани

11. Усвоить принципы лечения при лимфомах и миеломной болезни

Воспитательные цели:

1. Сформировать деонтологические представления при работе с больными с лимфомами и миеломной болезнью.

2. На материале изучаемой темы развить чувство ответственности за своевременность и правильность профессиональных действий

3. Сформировать представление об основах психотерапевтического подхода к больным

4. Сформировать представление о врачебной этике.

ІІІ. План и организационная структура лекции

№ п	Основные этапы лекции и их содержание	Цели в уровнях абстракции	Тип лекции. Оснащение лекции	Распреде-ление времени
Подготовительный этап
1.	Определение учебных целей			2%
2.	Обозначение позитивной мотивации			3%
Основной этап
3.	Изложение лекционного материала			85%
План
	1.Распространенность, эпидемиология лимфом и миеломной болезни 2. Классификация лимфом и миеломной болезни 3. Этиология и патогенез лимфом и миеломной болезни 4. Клиническая картина различных форм лимфом и миеломной болезни 5. Методы диагностики при лимфомах и миеломной болезни 6. Оценка степени активности процесса при лимфомах и миеломной болезни 7. Диагностические критерии при лимфомах и миеломной болезни 8.Дифференциальная диагностика с другими злокачественными опухолями кроветворной ткани 9. Принципы лечения при лимфомах и миеломной болезни	II     II   II   II     II     II     II     II   II
Заключительный этап
4.	Резюме лекции, общие выводы
5.	Ответы лектора на возможные вопросы
6.	Задания для самоподготовки студента

 

Список литературы:

1. В.Г.Передерий, С.М. Ткач. Клинические лекции по внутренним болезням. – Т.2. – Киев, 1998.

2. В.Г.Передерій, С.М. Ткач. Основи внутрішньої медицини. – Т. 1,2. – Вінниця: Нова книга, 2009.

3. Внутренние болезни / Под ред. Б.И. Шулутко. – Т.2. – С-П, 1994.

 

Вопросы:

1. Дайте определение НХЛ, МБ

2. Назовите факторы риска НХЛ, МБ

3. Классификация НХЛ, МБ

4. Классификация стадий НХЛ, МБ

5. Оценка факторов риска НХЛ, МБ

6. Обследование больного с НХЛ, МБ

7. Критерии диагностики НХЛ, МБ

8. Принципы лечения НХЛ, МБ

9. Критерии эффективности терапии НХЛ, МБ

 

 

IV. Текст лекции

Клиническая картина

Начало заболевания, как правило, не со­провождается ухудшением состояния больного, симптомов инток­сикации нет. Первым признаком заболевания является обычно уве­личение периферических лимфатических узлов (у 80-90% больных). Как правило, долгое время этому признаку больные не уделяют дол­жного внимания, так как общее состояние больных в начале заболе­вания не страдает. Увеличенные периферические лимфоузлы плот­ны, подвижны и безболезненны. При дальнейшем прогрессировании заболевания появляются симптомы интоксикации, характерные для опухоли - ночная потливость, общая слабость, похудание.

У 15-30% больных встречается поражение лимфатического гло­точного кольца (кольцо Вальдейера), часто увеличиваются селезен­ка, лимфатические узлы брюшной полости, печень, возможно вов­лечение в патологический процесс желудочно-кишечного тракта. Клиническая симптоматика лимфоцитом в зависимости от локали­зации изложена ниже.

Лабораторные данные

Общий анализ крови при лимфоцитоме любой локализации в нача­ле заболевания существенных изменений не претерпевает или на­блюдаются небольшой лейкоцитоз (общее количество лейкоцитов по­вышено до 10-12×10⁹/л) и лимфоцитоз. Содержание гемоглобина, количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остаются нормальны­ми. Однако, по мере прогрессирования заболевания, наряду с увели­чением общего количества лейкоцитов и лимфоцитов, снижаются показатели гемоглобина и эритроцитов. Характерно увеличение СОЭ у большинства больных.

Миелограмма

На начальном этапе заболевания в костном мозге патологических изменений не обнаруживается, однако у некоторых больных можно обнаружить небольшое увеличение количества зрелых лимфоцитов. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания, количество лимфоцитов увеличивается.

Биохимический анализ крови

У многих больных обнаруживается повышение содержания в крови гамма-глобулинов, других существен­ных изменений нет.

Лимфоцитома селезенки

Заболевание встречается преимущественно у пожилых людей. Боль­ные жалуются на общую слабость, потливость, неприятные ощуще­ния (чувство тяжести, полноты) в области левого подреберья. При осмотре обнаруживается небольшое увеличение шейных лимфатичес­ких узлов, реже - подмышечных. Увеличенные лимфоузлы безболез­ненны, плотно-эластичны, имеют размеры 1-2 см в диаметре. У мно­гих больных периферические лимфоузлы не увеличены.

Основным и постоянным клиническим признаком заболевания является спленомегалия.

В общем анализе крови обнаруживается лимфоцитоз за счет зрелых лимфоцитов. Лимфоциты имеют широкую цитоплазму, гомогенный ядерный хроматин с характерными светлыми бороздками. Количе­ство лейкоцитов в крови нормальное, слегка снижено или незначи­тельно повышено. Содержание тромбоцитов в периферической кро­ви нормальное и только спустя 6-10 лет может развиться тромбоцитопения. Количество эритроцитов в общем анализе крови чаще умеренно снижено.

В миелограмме количество лимфоцитов может быть нормальным или умеренно увеличено (как правило, не больше 30%).

Трепанобиоптат костного мозга характеризуется отдельными оча­гами пролиферации зрелых лимфоцитов (нодулярная пролиферация)

Иммунологический анализ крови в ряде случаев выявляет увели­чение количества иммуноглобулина Μ и иногда – G.

Лимфоцитома селезенки в 25% случаев трансформируется в лимфосаркому, которая высокочувствительна к лучевой и химиотерапии. После проведенного лечения наступает длительная ремиссия. Харак­терной особенностью лимфоцитомы селезенки является возможность достижения многолетнего улучшения, стабилизации заболевания и ремиссии после спленэктомии.

Лимфоцитому селезенки необходимо дифференцировать со сплено-мегалической формой хронического лимфолейкоза. В пользу лимфоци­томы селезенки свидетельствуют: значительное увеличение селезенки при сравнительно небольшом лимфоцитозе, нормальные размеры лим­фатических узлов или незначительное их увеличение, сравнительно небольшая степень лимфоидной пролиферации в костном мозге. В про­тивоположность лимфоцитоме селезенки, при хроническом лимфолейкозе доминирующими признаками являются: увеличение лимфатичес­ких узлов (вначале шейных, затем подмышечных и других групп), значительно выраженный лимфоцитоз (уже в начале заболевания), про­грессирующая лимфаденопатия в динамике клинической картины, зна­чительная лимфоидная инфильтрация в костном мозге.

Редкими локализациями лимфоцитом являются лимфоцитомы легких и миндалин, конъюнктивы, желудка, кожи.

Лимфоцитома конъюнктивы

Лимфоцитома конъюнктивы проявляется покраснением глаза, а при осмотре больного обнаруживаются опухолевая инфильтрация в области конъюнктивы и эписклерит. Для доказательства опухолевой лимфоидной природы заболевания необходимо сделать цитологичес­кие отпечатки этих образований, при этом обнаруживается большое количество зрелых лимфоцитов.

Лимфоцитома желудка

Лимфоцитома желудка диагностируется при помощи фиброгастроскопии с прицельной биопсией. В биоптате обнаруживаются скоп­ления зрелых лимфоцитов. Опухоль может прорастать слизистую и подслизистую оболочки, мышечный слой желудка. Лимфоцитома же­лудка часто сопровождается лимфоцитозом в периферической крови, лимфоидноплазмоклеточной инфильтрацией в костном мозге и не­редко спленомегалией.

В-клеточные лимфомы (лимфоцитомы) кожи

Чаще всего В-клеточные лимфомы кожи являются вторичными, т.е. представляют собой метастазирование в кожу лейкозных клеток при хроническом лимфолейкозе. Первичные В-клеточные лимфомы кожи встречаются очень редко, при этом на коже появляются эритематозные, шелушащиеся бляшки, множественные папулы красно-вишневого цвета.

В биоптатах кожи в этом случае обнаруживается большое количе­ство лимфоцитов и плазматических клеток. Лимфатические и плазмоклеточные инфильтраты располагаются в коже и подкожной клетчатке.

В-клеточная лимфоцитома кожи может трансформироваться в лимфосаркому кожи. Обычно процесс трансформации начинается с появления в пораженных очагах кожи узлов, которые в центре изъязвляются. В биоптате кожи в этом случае обнаруживается большое количество бластов.

Лимфома из клеток центра лимфоидного фолликула

Образуется из клеток центров фолликулов - центроцитов и центробластов. Встречается преимущественно в пожилом возрасте, состав­ляет около 50% всех случаев неходжкинских лимфом. Этот вид лимфо­мы представлен преимущественно малыми лимфоидными клетками с расщепленным ядром.

В США принято деление лимфом из клеток центра фолликула в зависимости от клеточного состава на три категории (степени): пре­имущественно из маленьких клеток (I степень), смешанная из ма­леньких и больших клеток (II степень), преимущественно из боль­ших клеток (III степень). Такая градация достаточно условна, потому что четких критериев для нее нет.

В начальном периоде заболевания отмечается лишь безболезнен­ное увеличение шейных, подмышечных и паховых лимфатических узлов, характерно увеличение лимфоузлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости и подколенной ямки. Лимфоузлы эластичны. Лимфаденопатия появляется за много лет до развития выраженной клинической симптоматики. Менее типично увеличение лимфоидной ткани в области кольца Вальдейера. С помощью специальных методов исследования (УЗИ, радиоизотопная лимфография) можно довольно часто выявить увеличение лимфатических узлов в брюшной полости, забрюшинном пространстве, средостении. При этом могут быть при­знаки обструкции мочевыводящих и желчевыводящих путей, кишеч­ника с развитием желтухи, непроходимости кишечника, нарушени­ем мочевыделения. Увеличение медиастинальных лимфоузлов может вызвать сдавление трахеи, бронхов. Однако следует указать, что на­званные обструктивные синдромы бывают не всегда. Характерными проявлениями лимфомы из клеток центра лимфоидного фолликула являются спленомегалия (нередко значительно вы­раженная) и вовлечение костного мозга в патологический процесс. Увеличение селезенки в самом начале заболевания не сопровождается выраженной клинической симптоматикой, однако в последующем спленомегалия проявляется болями и ощущением тяжести в левом подреберье.

Клиническое течение заболевания весьма вариабельно и зависит от цитологических особенностей клеток, составляющих лимфому. Иногда заболевание имеет непрогрессирующее течение, проявляется преимущественно лимфаденопатией и в течение 4-6 лет больные чув­ствуют себя удовлетворительно. В некоторых случаях заболевание с са­мого начала может протекать неблагоприятно. Это объясняется более высокой степенью злокачественности опухолевых клеток. Следует под­черкнуть, что даже при первоначальном благоприятном течении за­болевания постепенно наступает его прогрессировать. Фаза прогрессирования характеризуется дальнейшим ростом лимфатических узлов, увеличением их плотности и выраженной лимфаденопатией в брюш­ной и грудной полости. Наряду с этим у больного повышается темпе­ратура тела, лихорадка становится постоянной, присоединяются вы­раженные ночные поты, больные худеют.

Центральная нервная система редко вовлекается в патологический процесс, однако в фазе прогрессирования возможно сдавление пери­ферических нервов опухолевыми клетками и проникновение опухоли в эпидуральное пространство.

Для лимфомы из клеток центра фолликула характерно перерожде­ние в лимфосаркому в 100% случаев. По мне­нию Freedman и Nadler (1998), возможна трансформация в диффуз­ную крупноклеточную лимфому.

Общий анализ крови

Выявляются умеренно выраженная анемия, значительно увеличивающаяся в фазе прогрессирования, а также лимфоцитоз и увеличение СОЭ. Возможно обнаружение в мазке перифе­рической крови лимфоцитов с расщепленным ядром.

Миелограмма

При обычной световой микроскопии мазка костного мозга (стернального пунктата) существенных изменений не обнару­живается. Однако в фазе прогрессирования лимфомы удается обнару­жить увеличение количества лимфоцитов.

Трепанобиопсия костного мозга

Более информативный метод ис­следования. Уже в начале заболевания можно констатировать вовлече­ние костного мозга в патологический процесс, особенно в фазе про­грессирования. Это проявляется лимфоидной инфильтрацией костного мозга в паратрабекулярных областях (в норме лимфоидные фоллику­лы располагаются центрально).

Биопсия лимфатического узла

В биопсированном лимфоузле отме­чается разрастание фолликулов, обычно не только в корковой, но и в мозговой зоне. Отмечаются неправильная форма и разная величина фолликулов, сужение мантии. Может отмечаться диффузный рост лимфоцитов в лимфоузле. Лимфоциты имеют малые размеры. В пери­оде прогрессирования болезни отмечается преобладание крупных ме­нее дифференцированных лимфоцитов, образующих фолликулы. Мо­жет наблюдаться стирание нодулярной структуры диффузно расположенными крупными клетками.

Лимфома из клеток центра лимфоидного фолликула (крупноклеточная)

При этой опухоли строение фолликула сохранено, но заболевание больше напоминает диффузную крупноклеточную лимфому. В проти­воположность другим фолликулярным лимфомам при этом гистоло­гическом варианте реже отмечается инфильтрация костного мозга и печени, однако, часто наблюдаются экстранодальные проявления. Крупноклеточная лимфома из центра фолликула часто трансформи­руется в крупноклеточную В-лимфому.

Т-клеточные лимфомы кожи

К Т-клеточным лимфомам кожи относятся болезнь Сезари и грибовидный микоз. В настоящее время сформировалась точка зрения, согласно которой болезнь Сезари следует называть синдромом Сеза­ри, и он является стадией лейкемизации грибовидного микоза. Т-клеточные лимфомы кожи наиболее часто встречаются в воз­расте 55 лет и старше и более характерны для мужчин.

Грибовидный микоз

Грибовидный микоз - доброкачественная Т-клеточная лимфома кожи. Различают классический, обезглавленный, пойкилодермический и эритродермический варианты грибовидного микоза.

Классический вариант

На основании клинических особенностей и данных гистологичес­кого исследования выделяют 3 стадии:

I - эритематозную (премикотическую),

II - инфильтративно-бляшечную,

III - опухолевую.

Эритематозная (премикотическая) или экзематоидная стадия протекает длительно, характеризуется сильным зудом и появлением на коже туловища и конечностей множества эритематозно-синюшных пятен разных размеров и интенсивности. Пятна могут сопровождаться отечностью, инфильтрацией кожи и несколько возвышаться над ней. Довольно часто в этой стадии могут наблюдаться шелушение кожи и образование пузырей на пораженных участках. При гистологическом исследовании биоптатов пораженной кожи в I стадии обнаруживается неспецифическое воспаление. В поверхнос­тных участках дермы выявляются множественные периваскулярные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов (преимущественно), гисти­оцитов, плазматических клеток, эозинофилов.

 

Инфильтративно-бляшечная стадия характеризуется появлени­ем уплотненных красноватых или синюшно-багровых бляшек с «шаг­реневой» поверхностью, возвышающихся над поверхностью кожи. Бляшки лишены волос, имеют разные размеры и очертания. Бляшки обычно возникают в области эритематозных (иногда экзематозных) пятен или на внешне неизмененных участках кожи и могут сливаться. Возможно увеличение периферических лимфоузлов.

При микроскопическом исследовании биоптата кожи выявляются следующие характерные признаки:

- присоединение к массивному воспалительному инфильтрату поверхностного слоя дермы большого количества клеток Лутцнера и «микозных клеток». Клетки Лутцнера - это атипичные незрелые Т-лимфоциты с мозговидным или дольчатым ядром. «Микозные» клетки имеют большие размеры, большое ядро неправильной формы с четкими ядрышками и базфильную цитоплазму;

- проникновение атипичных лимфоцитов (клеток Лутцнера) в эпидермис с образованием гнездных скоплений (микроабсцессы Дарье-Потрие);

- утолщение и отечность эпидермиса.

Опухолевая стадия имеет чрезвычайно характерную клини­ческую картину. На фоне эритематозных пятен и плотных бляшек появляются обширные грибовидные опухолевидно-узловые обра­зования синюшно-багрового цвета, мягкой консистенции, подвер­гающиеся быстрому распаду с образованием язв. В III стадии на­блюдаются специфические лимфадениты, часто отмечаются опухолевые разрастания в различных внутренних органах (узловые образования в печени, интерстициальная инфильтрация или узло­вые образования в легких, спленомегалия), появляются симптомы интоксикации (общая слабость снижение аппетита, похудание, повышение температуры тела), нередко обнаруживается лимфаденопатия. В области язвенных поражений больные могут ощущать интенсивные боли.

Характерно отсутствие поражения костного мозга.

Микроскопическое исследование биоптатов кожи выявляет боль­шое количество атипичных лимфоидных элементов в виде диффуз­ных разрастаний, а также значительное количество «микозных» кле­ток. Инфильтраты проникают в эпидермис и вызывают его деструкцию.

Обезглавленный вариант

Обезглавленный вариант грибовидного микоза характеризуется тем, что сразу (без предшествующих I и II стадий) появляются узловато-опухолевидные образования на коже (III стадия).

А.И.Воробьев (1985) обращает внимание на возможность разви­тия пойкилодермического (лихеноидного) и эритродермического ва­риантов заболевания.

Пойкилодермический (лихеноидный) вариант

Характеризуется появлением на коже в области крупных складок, груди, ягодиц немногочисленных эритематозных бляшек с последу­ющим развитием на этих участках телеангиэктазий, пигментных пя­тен, лихенизации (подчеркнутости рисунка кожи).

Эритродермический вариант

При эритродермическом варианте появляются выраженная сухость, синюшно-розовая окраска и шелушение кожи, интенсивный кожный зуд на обширных участках.

Синдром Сезари

Синдром Сезари - Т-клеточная лимфома кожи, характеризующа­яся хронической эритродермией с диффузной лимфоцитарной ин­фильтрацией дермы, выходом аномальных лимфоцитов в кровь и поражением костного мозга.

В начальной стадии заболевания на отдельных участках кожи (на лице, спине, голенях) появляются обширные эритематозные пятна, сопро­вождающиеся интенсивным кожным зудом и выраженным шелушением. У многих больных уже в начальной стадии отмечается диффузная эрите­ма. При микроскопическом исследовании кожных биоптатов в верхних слоях дермы выявляется интенсивная лимфоидная инфильтрация.

В развернутой фазе синдрома Сезари развивается генерализован­ная эритродермия, кожа на всем протяжении резко гиперемирована, отечна, интенсивно шелушится (симптом «красного человека»). Уп­лотнение, отек кожи особенно резко выражены в области лица. В этой фазе очень характерны диффузная аллопеция, дистрофические измене­ния ногтей (ломкость, исчерченность), мучительный кожный зуд, многочисленные расчесы кожи. У многих больных отмечается увеличе­ние периферических лимфоузлов и селезенки.

При микроскопическом исследовании биоптатов пораженной кожи определяются в большом количестве клетки Лутцнера и мононуклеарные клетки с серповидным ядром. В отпе­чатках кожи обнаруживаются зрелые лимфоциты с характерными доль­чатыми ядрами (клетки Лутцнера).

В периферической крови при синдроме Сезари значительно увели­чивается количество лимфоцитов, причем лимфоциты выглядят ати­пично, имеют ядра средних и больших размеров неправильной фор­мы, иногда ядра бобовидные с петлистым «скрученным» хроматином; очень часто ядра лимфоцитов расщепленные, имеют бухтообразное вдавление; цитоплазма лимфоцитов базофильная.

В развернутой фазе отмечается поражение костного мозга, что про­является увеличением количества лимфоцитов в миелограмме, при этом большинство из них являются атипичными.

Иммунофенотипирование лимфоцитов при Т-клеточных лимфомах кожи

При грибовидном микозе и синдроме Сезари опухолевые клетки обычно являются Т-лимфоцитами-хелперами и экспрессируют анти­ген CD4, а также общие Т-клеточные антигены CDS, CD5. Антиген CD7, экспрессируемый в норме большинством циркулирующих Т-лимфоцитов, обнаруживается при грибовидном микозе в коже, но не в лимфоцитах, циркулирующих в крови. Т-лимфоциты при грибовидном микозе и синдроме Сезари не содержат маркеров активации Т-клеток - la-антигенов и CD25 (ре­цептор ИЛ-2).

Цитогенетическое исследование опухолевых клеток

При Т-клеточных лимфомах кожи часто выявляются структурные аномалии в области хромосом 1 и 6, а также количественные анома­лии хромосом 7, 11, 21 и 22.

Цитохимическое исследование

Цитохимическое исследование Т-лимфоцитов при Т-клеточных лим­фомах кожи выявляет кислую фосфатазу, а-нафтил-ацетатэстеразу и β-глюкуронидазу (эти ферменты определяются в виде гранул). Наряду с этим характерно отсутствие пероксидазы, щелочной фосфатазы.

Прогноз

Прогноз при Т-клеточных лимфомах кожи зависит от выраженно­сти поражения кожи, состояния лимфатических узлов, вовлечения в патологический процесс внутренних органов.

Согласно данным Foon, Fisher (1995), средняя продолжительность жизни больных Т-клеточной лимфомой кожи после установления гисто­логического диагноза составляет около 10 лет. Вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов коррелирует с более плохим прогнозом по сравнению с формой, характеризующейся только поражением кожи. Са­мый плохой прогноз имеют больные, у которых Т-клеточная лимфома кожи сопровождается вовлечением в патологический процесс печени, селезенки, плевры, легких. Такие больные живут, в среднем, около 1 года. Около 50% больных с Т-лимфомой кожи погибают от тяжелых инфекций - септицемии и бактериальной пневмонии. Следующей важнейшей причиной гибели больных является вовлечение в патоло­гический процесс внутренних органов.

МИЕЛОМНАЯ БОЛЕЗНЬ (МБ)

Миеломная болезнь (множественная миелома, генерализованная плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Каллера) - парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродук­цией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Рассматриваемое заболевание является, очевидно, следствием патологической мутации В-лимфоцитов. В основе процесса лежит диффузное или очаговое разрастание патологических плазматических клеток, продуцирующих парапротеины. Пролиферация плазматических клеток в костном мозге приводит в большинстве случаев к разрушению костного вещества, так как миеломные клетки продуцируют остеокластирующий фактор. Деструкции, в первую очередь, подвергаются плоские кости, позвонки, проксимальные отделы трубчатых костей. Поражение плоских костей проявляется овальными или круглыми дефектами костной ткани, соответствующие форме опухолевых узлов, без реактивных изменений миеломные дефекты не замещаются новообразованным костным веществом.

Этиология

Специфические этиологические факторы миеломной болезни не­известны. Установлено определенное значение ионизирующей радиа­ции в развитии заболевания, что подтверждается повышением через 20 лет частоты заболевания среди японцев, подвергшихся атомной бомбардировке. Существуют доказательства генетической предраспо­ложенности к развитию миеломной болезни. Большую роль играют также цитогенетические нарушения. Описана мутация супрессорных генов р53 и Rb-1. He исключается роль в развитии заболевания хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов и их трансформации в плазматические клетки с последую­щей продукцией парапротеинов. Имеются указания на возможную роль в развитии миеломной болезни длительных контактов с нефтепродук­тами, бензолом, асбестом. Необходимо также подчеркнуть большое значение недостаточной активности Т-лимфоцитов-супрессоров, что способствует неограниченной пролиферации В-клеток.

Патогенез

При миеломной болезни происходит опухолевая трансформация на уровне В-лимфоцитов-клеток памяти или плазмобластов, сохра­няющих способность созревать и дифференцироваться в плазматичес­кие клетки. Формируется клон плазматических клеток, продуцирую­щих однородные по иммунологическим признакам иммуноглобулины (парапротеины), принадлежащие к классам IgG, IgA, IgD, IgM, IgE. Существуют также формы миеломной болезни, при которых опухо­левые клетки синтезируют только свободные легкие или тяжелые цепи. Свободные легкие цепи обнаруживаются в моче в виде белка Бенс-Джонса. В последние годы установлена большая роль цитокинов в про­лиферации миеломных клеток.

Плазматические клетки синтезируют наряду с иммуноглобулина­ми также остеокластактивирующий фактор (интерлейкин-1-β), интер­ферон, фактор некроза опухоли, интерлейкин-5. В настоящее время большое внимание уделяется цитокину интерлейкину-6, который про­дуцируется фибробластами, макрофагами и остеобластами, является фактором роста плазматических (миеломных) клеток и тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. В сыворотке крови больных миеломной болезнью содержание интерлейкина-6 в крови повышено, и это обусловлено гиперфункцией стромальных клеток костного мозга и гиперсекрецией ими этого цитокина.

Доказано также, что гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулиру-ющий фактор и интерлейкин-3 усиливают стимулирующее вли­яние интерлейкина-6 на миеломноклеточную пролиферацию, а α-ин­терферон в высоких дозах ее ингибируют.

Можно выделить две патогенетических стадии заболевания: хрони­ческую (развернутую) и острую (терминальную). В хронической стадии патоморфологический субстрат опухоли представлен однородными опу­холевыми миеломными клетками с умеренной или даже низкой пролиферативной активностью, при этом миелодепрессия и симптомы интоксикации выражены умеренно, опухоль практически не выходит за пределы костного мозга и кортикального слоя кости. В дальнейшем, по мере прогрессирования заболевания происходят онкогенные мута­ции в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой способностью к пролиферации, нарушается апоптоз опухо­левых клеток, развивается терминальная стадия болезни. В этой стадии опухоль выходит за пределы костного мозга, метастазирует во внутренние органы, развиваются тяжелая миелодепрессия, выраженная интоксика­ция. В терминальной стадии может измениться морфологический суб­страт опухоли и произойти трансформация в лимфосаркому.

Патологическая пролиферация плазматических клеток обусловли­вает следующие важнейшие патофизиологические сдвиги при миеломной болезни:

- деструкцию костей и поражение костного мозга, нарушение кро­ветворения (анемию, лейкопению, тромбоцитопению);

- иммунный дефицит и повышенную предрасположенность к инфекционно-воспалительным процессам в связи с подавлением нор­мальной функции иммунной системы продуктами жизнедеятель­ности миеломных клеток;

- развитие манифестных клинических проявлений, связанных с сек­рецией парапротеинов - синдрома повышенной вязкости крови, криоглобулинемии, амилоидоза, нарушений гемостаза, миеломной нефропатии.

Патологическая анатомия

Опухоль (плазмоцитома) локализуется в костях таза, позвоночника, ребрах и вызывает развитие остеолиза и остеопороза. Характерно тяжелое поражение почек (атрофия канальцев, интерстициальный фиброз, обра­зование цилиндров в почечных канальцах, у 10% больных отложение амилоида). Наблюдаются дистрофические изменения в других органах.

Синдром белковой патологии

Этот синдром является третьим важнейшим клиническим и диаг­ностическим синдромом при миеломной болезни и обусловлен ги­пер-продукцией плазматическими (миеломными) клетками парапротеинов - патологических иммуноглобулинов или белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов).

Синдром белковой патологии имеет следующие клинико-лабораторные проявления:

- гиперпротеинемия -содержание общего белка в крови возрастает, как правило, выше 90-100 г/л и достигает в некоторых случаях 150-180 г/л. Гиперпротеинемия обусловлена гиперглобулинемией, количество альбуминов в сыворотке крови сни­жается. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых оболочек, резкое увеличение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов (образование «монетных столбиков»
в мазке крови);

- снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

- наличие М-компонента (градиента) на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой интенсивной гомогенной полосы, располагающейся в области γ-, β-, реже α₂-глобулиновой фрак­ции; при миеломе Бенс-Джонса М-градиент обычно отсутствует. Для количественного определения классов секретируемого плазматическими клетками парапротеина применяют метод иммуноэлектрофореза белков сыворотки крови с использованием моно­специфических иммунных сывороток против отдельных классов и типов легких и тяжелых цепей. Иммуноэлектрофорез позволяет также определить количество нормальных иммуноглобулинов и
величину опухолевой массы. В этих же целях может применяться метод радиальной иммунодиффузии. В типичных случаях миеломной болезни обычно увеличен уровень какого-либо одного класса иммуноглобулинов и в то же время сни­жено содержание иммуноглобулинов других классов. При снижении содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов G, А, М и одновременном присутствии М-градиента в моче и отсутствии его на электрофореграмме белков сыворотки крови следует думать о миеломе Бенс-Джонса (болезни легких цепей). В зависимости от класса секретируемого парапротеина различают несколько иммунохимических вариантов миеломы. Наиболее часто встречающимися иммунохимическими вариантами являются G- (уровень моноклонального IgG обычно > 35 г/л) и А-миелома (уровень моноклонального IgA в крови обычно > 20 г/л). Именно эти варианты обусловливают типичную клиническую картину миеломной болезни. Варианты D, Ε, Μ яв­ляются редкими вариантами, имеют некоторые особенности кли­нического течения, о чем сказано ниже. У некоторых больных в крови могут определяться моноклональные криоглобулины - холодовые антитела, реципитирующие при низ­кой температуре (ниже 37°С). Клинически криоглобулинемия про­является холодовой крапивницей, акроцианозом, феноменом Рейно, трофическими изменениями конечностей;

- стойкая протеинурия, обусловленная наличием в моче патологи­ческих иммуноглобулинов или избыточной секрецией моноклональных легких цепей иммуноглобулинов (белковое тело Бенс-Джонса). Легкие цепи обнаруживаются с помощью теплового теста - моча мутнеет при подогревании до 60°С за счет белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает. Тепловая проба имеет низкую чув­ствительность и позволяет определить белок Бенс-Джонса при уровне экскреции легких цепей выше 1 г/сутки. Поэтому для достоверного выявления белка Бенс-Джонса необходимо производить электро­форез белков мочи и сравнивать полученные данные с электрофореграммой белков сыворотки крови. При наличии белка Бенс-Джонса (легких цепей иммуноглобулинов) на электрофореграмме мочи появляется гомогенная полоса (М-градиент), не совпа­дающая с М-градиентом сыворотки крови. Для определения типа белка Бенс-Джонса производится иммуноэлектрофоретическое ис­следование.

Следует учесть, что легкие цепи иммуноглобулинов в небольшом количестве могут обнаруживаться в моче при туберкулезе, вторич­ном амилоидозе, системных аутоиммунных заболеваниях. Однако при названной патологии в моче присутствуют одновременно лег­кие цепи обоих типов — к и λ, в то время как при миеломной болезни - только моноклональные легкие цепи к или λ. Необходимо указать, что моноклональные легкие цепи в моче об­наруживаются не только у больных с миеломой Бенс-Джонса, но и в 50-60% случаев при G- и А-миеломе и практически у всех больных с D-миеломой. Белок Бенс-Джонса (легкие цепи имму­ноглобулинов) проникает в кан