Вариации генов дофаминергической системы

Дофаминергическая система: нигростриатные, мезолимбические тубероинфундибулярные пути. От состояния этой системы зависят регуляция двигательной активности, поведения и психические функции, продукция ряда гипофизарных гормонов (секреция пролактина, гормона роста) и функция центра рвоты.

Регуляция дофаминергической системы осуществляется через разные типы дофаминовых (D) пост- и пресинаптических рецепторов. Стимуляция пресинаптических дофаминовых рецепторов уменьшает синтез и высвобождение из нервных окончаний дофамина [38].

Сейчас описаны пять основных дофаминергических систем (путей) в ЦНС. Первый, наиболее тесно связанный с поведением, – это мезолимбическо-мезокортикальный путь, который проецируется из тел нейронов вблизи черной субстанции в лимбическую систему и неокортекс.

Вторая система (нигростриатный путь) состоит из нейронов, которые проецируются из черной субстанции в хвостатое ядро и бледный шар. Эта система участвует в координации произвольных движений.

Третья система (тубероинфундибулярная) соединяет аркуатные ядра и перивентрикулярные нейроны с гипоталамусом и задней долей гипофиза. Дофамин, высвобождаемый этими нейронами, физиологически подавляет секрецию пролактина.

Четвертая дофаминергическая система (медуллярно-перивентри-кулярный путь) состоит из нейронов моторного ядра блуждающего нерва, проекция которых плохо известна. Эта система, возможно, участвует в контроле пищевого поведения.

Пятая система (инцертогипоталамическая) образует связи внутри гипоталамуса и с латеральными ядрами перегородки. Ее роль еще не определена.

Выделены пять классов дофаминовых рецепторов (D₁-D₅). По молекулярно-биологическим характеристикам они, являются гомологами, представлены двумя группами подсемейств дофаминовых рецепторов. Эти группы обозначают как «D₁-подобные» и «D₂-подобные» рецепторы. К первой группе – «D₁-подобные» рецепторы, отнесены D₁- и D_5/1b-рецепторы, ко второй – «D₂-подобные» рецепторы, соответственно D₂-, D₃- и D₄-рецепторы. Методами генной инженерии и клонирования были установлено, что все подтипы D-рецепторов локализованы на постсинаптической, а рецепторы D₂- и D₃-подтипов и на пресинаптической мембранах [2,19,38].

D₁-подобные рецепторы сопряжены с аденилатциклазой и способствуют увеличению концентрации цАМФ, они представлены в стриатуме, неокортексе, гиппокампе, амигдале и в функциональном плане вовлечены в когнитивные и мотивационные процессы.

Активация D₂-подобных рецепторов снижает уровень цАМФ и приводит к ряду других эффектов (уменьшению Са²⁺ калиевой проводимости и др.). Эти рецепторы представлены в стриатуме, коре, лимбико-стволовых структурах (гиппокамп, гипоталамус, вентральная покрышка, черное вещество). Посредством этих рецепторов также осуществляется регуляция когнитивно-мотивационных процессов и контроль активности дофаминергических нейронов.

Источником дофаминергических терминалей являются мезолимбическая и нигростриатная дофаминергические системы (тела нейронов располагаются соответственно в области вентральной покрышки и в черной субстанции). В области проекций представлены D₁- и D₂-подобные рецепторы. Известно участие дофаминергической системы в регуляции мышечного тонуса и движений [97]. Эта система рассматривается также как важный компонент мозговой системы «награды».

Выделяют следующую локализацию дофаминовых рецепторов: D₁ находятся преимущественно в зоне черного вещества и полосатого тела (так называемая нигростриальная область) и префронтальной области, D₂ — в нигростриальной, мезолимбической областях и передней доле гипофиза (секреция пролактина), D₃ (пресинаптические) — в различных структурах мозга и контролируют дофаминергическую активность по типу отрицательной обратной связи, D₄ — преимущественно в нигростриальной и мезолимбической областях, D₅ — преимущественно в гиппокампе и гипоталамусе.

Из применяемых лекарственных средств известны как блокаторы дофаминовых рецепторов (психотропные и противорвотные), так активаторы ДА-рецепторов (противопаркинсонические ЛВ), дофаминомиметик – бромокриптин.

Селективные агонисты ауторецепторов ингибируют высвобождение, синтез и импульсную активность ДА нейронов [27].