Вариации генов серотонинергической системы

Серотониновая система. В верхней части продолговатого мозга и в мосте находится наиболее обширное скопление СТ нейронов: ядра шва. Их нейроны проецируются краниально (кора, гиппокамп, лимбическая система, гипоталамус) и каудально (продолговатый и спинной мозг) [19].

Выделено 15 типов серотониновых рецепторов с дополнительными подразделениями для отдельных подтипов (5-HT_1A-D, 5-HT_2A-C и т.д.). Для функций ЦНС отмечена важная роль первых четырех подтипов. Физиологическая значимость последних трех (клонированных) подтипов неизвестна.

5-HT₁ рецепторы локализуются пре- и постсинаптически. Так, стимуляция 5-HT_1A рецепторов вызывает постсинаптическое торможение. С функцией 5-НТ_1D рецепторов связывают пресинаптическое торможение. Передача постсинаптического возбуждения связана с 5-HT_1C, 5-HT₂, 5-НТ₃ и 5-НТ₄ рецепторами.

Рецепторы 5НТ₁ посредством G-протеина сопряжены с аде-нилатциклазой и, подавляя ее активность, уменьшают образование внутриклеточного посредника цАМФ.

Подтип 5-НТ_1А широко распространен в ЦНС, особенно в гиппокампе, перегородке, миндалинах – структурах, входящих в лимбическую систему, Это те области мозга, которые, как предполагают, участвуют в формировании настроения. Именно данный вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта препаратов. 5НТ_1А- и 5НТ_1D-рецепторы рассматриваются как соматодендритные ауторецепторы на серотонинергических клетках в таких важных для механизма формирования депрессии структурах, как гиппокамп, ядра шва. Они могут также выполнять роль соматодендритных гетерорецепторов на нейронах с другим медиатором (например, ацетилхолином), тогда как 5НТ_1B-рецепторам приписывают роль пресинаптических ауторецепторов в этих же зонах и пресинаптических гетерорецепторов на холинергических клетках.

5НТ_2A- и 5НТ_2С- рецепторы используют в качестве механизма внутриклеточной трансдукции сигнала (через соответствующий G-протеин) систему гидролиза фосфатидилинозитола с образованием инозитолтрифосфата, диацилглицерола и увеличением уровня внутриклеточного Са²⁺. Эти рецепторы представлены в обширных областях коры, гиппокампа, стриатума, ствола мозга, покрышки, спинного мозга.

В ЦНС наибольшая плотность 5-HT_2А - рецепторов установлена в пирамидных нейронах передней коры головного мозга, скорлупе, базальных ганглиях, в меньшей степени в гиппокампе и хвостатом ядре, тесно связанных с эмоциональными и когнитивными процессами. Рецепторы формируют систему подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает определенные эмоциональные расстройства и чувство неудовлетворенности. 5-НТ_2А -рецепторы у человека опосредуют эффекты галлюциногенов, анксиогенный эффект, участвуют в формировании полового поведения. Агонисты 5-HT_2С-рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты и нарушают сон человека.

5НТ₃ относится к классу рецепторов, сопряженных с ионными каналами («ионотропный рецептор») и способствует быстрой деполяризации и увеличению уровня внутриклеточного Са²⁺. Эти рецепторы в ЦНС выявлены в стриатуме, гиппокампе, черной субстанции, бледных шарах.

Центральные антагонисты 5-HT₃-рецепторов оказывают анксиолитическое действие, повышают познавательные способности и снижают активность дофаминергической системы. Лиганды 5-HT₃-рецепторов изменяют чувствительность ноцицептивных нейронов.

5-HT₄-рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами. В связи с этим блокаторы этих рецепторов используют в качестве антипсихотических агентов.

Основным источником серотонинергических путей являются нейроны ядер шва, которые посылают аксоны в лимбическую и лобную кору, базальные ганглии, гипоталамус, а также дают нисходящие проекции в ствол и спинной мозг. «Иннервируемые» клетки содержат рецепторы 5НТ_2A 5НТ_2С, 5НТ₃ подклассов. Указывают на морфофункциональные параллели проекций из ядер шва, отмечая их роль в регуляции аффективного поведения (в частности тревоги, панических состояний), аппетита и пищевого поведения, двигательной активности, регуляции сна, работы рвотного центра, сегментарных механизмов контроля сексуального поведения. Серотонинергическая система мозга принимает участие в регуляции агрессивных состояний: угнетающих биосинтез серотонина, сопровождается усилением агрессивности, а повышение уровня серотонина в мозге – ее ослаблением [20].

Установлена важная роль СТ, терминальных и соматодендритных ауторецепторов в саморегуляции импульсной активности серотонинергических нейронов и высвобождении самого амина из пресинаптических окончаний [26]. Норадренергические нейроны оказывают собственное регулирующее действие на серотонинергические клетки посредством находящихся на последних пресинаптических a₂- и соматодендритных a₁-гетерорецепторов, оказывающих противоположные влияния на выделение серотонина из окончания (угнетение) и активность (усиление разрядов) серотонинергического нейрона [26,38].

СТ система участвует в регуляции циклов сна и бодрствования, психических функций, в регуляции аффективного поведения (в частности тревоги, панических состояний), настроения, памяти, аппетита, возбудимости мотонейронов, регуляции проведения сенсорных стимулов, центральной терморегуляции, влияет на продукцию ряда гипоталамических факторов и гипофизарных гормонов. На СТ рецепторы действуют трициклические АД, отдельные анорексигенные средства [38].

Вариации генов серотонинергической системы. Множество исследований на трансгенных мышей, которые лишен различных белков серотониновой системы показывают, что гены этих белков вовлечены в различные поведенческие функции и черты, такие как тревожность, импульсивность и агрессия. Эти данные подтверждают результаты преклинических и клинических исследований с использованием разнообразных фармакологических препаратов, модулирующих серотонинергическую активность. Свидетельства вовлеченности 5НТТ в патофизиологию психиатрических расстройств стимулировали интерес к исследованию возможного влияния вариаций в генах серотонинергической системы на предрасположенность к формированию различных черт личности и к возникникновению психиатрических расстройств [20].

5НТТ находится в фокусе исследований уже порядка 50 лет. Однако до сих пор сложно составить цельную картину влияния этой молекулы на психику. Самые обширные и вдумчивые работы посвящены гену транспортера серотонина SLC6A4. Из рецепторов лучше всего исследованы HTR1A и HTR2A. Внимание именно к этим рецепторам может быть объяснено наличию методов исследования этих генов с использованием веществ, обладающих аффинностью к этим рецепторам, а так же различных лигандов, которые позволяют применять методы визуализации процессов в мозге, проходящих с участием этих рецепторов (методы магнитного резонанса) [19,38].

В настоящее время считается, что влияние этих генов на формирование фенотипа заключается в проявлении эффектов во время раннего развития мозга, однако исследований посвященных транскрпционным факторам, которые регулируют нейрогенез в отношении генов серотонинергичекой системы, не много [19].

Роль серотонина в процессах утомляемости.До сих пор точно не исследована степень изменения работы серотониновой системы в ответ на такие явления как физическая или ментальная перенагрузка. Однако в 1987 году впервые было показано, что во время продолжительных физических тренировок активность серотонинергической системы мозга повышается, что ведет к увеличению концентрации 5НТ в организме спортсмена. Это, в свою очередь, влияет на развитие усталости, апатичности и снижение физической активности. При этом процессе увеличивается концентрация свободного триптофана в крови, который становится доступным для транспорта в мозг. Активность триптофангидроксилазы увеличивается, что поддерживается путем антероградного транспорта ТРН из тела клетки в место повышенной концентрации триптофана, из которого и синтезируется 5НТ. Повышение концентрации 5НТ в мозге влияет на функции ЦНС во время физических нагрузок и таким образом ухудшает спортивную и физическую работоспособность [38].

Для успешной и продолжительной физической активности очень важно, чтобы организм спортсмена был способен компенсировать это увеличение концентрации серотонина, что может достигаться разными способами. Так, было показано, что при регулярных физических нагрузках плотность 5НТ2А растет, повышается настроение и физическая эффективность. Зато, при продолжительных тренировках повышенной тяжести плотность этих рецепторов падает, ухудшается настроение и увеличивается общая усталость. Так существуют вариации гена 5НТ2А связанные с уровнем экспрессии гена, то весьма вероятно предположение, что носители аллелей, опосредующих повышенную экспрессию этого гена, будут характеризоваться меньшей скоростью развития усталости и, следовательно, большей выносливостью. Весьма вероятно, что активность рецепторов 5НТ1А [19,38], регулирующих уровень серотонина в синаптической щели, так же изменяется. Кроме того, может меняться активность моноаминоксидазы—фермента деградации серотонина.

Таким образом, представляется очень важным и интересным исследовать взаимосвязь вариаций генов серотониновой системы, влияющих на спортивную успешность и активность. Более того, серотонин участвует в регуляции гомеостаза и координирует массу тела, что так же представляет интерес для многих видов спорта, в которых постоянная масса тела является важным условием успешной карьеры [26].

5НТТ находится в фокусе исследований уже порядка 50 лет. Однако до сих пор сложно составить цельную картину влияния этой молекулы на психику. Самые обширные и вдумчивые работы посвящены гену транспортера серотонина SLC6A4. Из рецепторов лучше всего исследованы HTR1A и HTR2A[26,38].

В настоящее время считается, что влияние этих генов на формирование фенотипа заключается в проявлении эффектов во время раннего развития мозга, однако исследований посвященных транскрпционным факторам, которые регулируют нейрогенез в отношении генов серотонинергичекой системы, не много [26].