Получение профилей концентрации веществ в крови

На рисунках (см. рисунок 8, рисунок 9, рисунок 10) показаны профили концентрации веществ в крови (результаты моделирования) с нанесенными экспериментальными точками.

Рисунок 8. Пептид гормона роста (GHRP-1). Концентрация в крови (человек, доза 6 мг/кг). Сплошная линия – результат моделирования (совпадает с результатом в [5] при других параметрах модели), точки – экспериментальные данные [5]

Модельный временной профиль концентрации пептида гормона роста GHRP-1 (см. рисунок 8) достаточно близок к экспериментальным точкам на временах от 0 до 3 часов после введения в двенадцатиперстную кишку. В интервале от 3 до 5 часов модельная кривая занижает уровень концентрации пептида примерно в полтора-два раза. Такое поведение модельной кривой объясняется, во-первых, использованием однокомпартментной фармакокинетической модели для описания распада в крови и выведения веществ из организма (за 3-5 часов концентрация вещества в крови не успевает сбалансироваться с концентрацией в тканях).

Во-вторых, поведение кривой обуславливается отсутствием толстого кишечника в модели (где также может происходить всасывание): в данной модели существенная масса вещества «теряется» на выходе из тонкого кишечника. Оценив среднее время нахождения частиц вещества в тонком кишечнике (на основе параметров из таблица 2 и соответствующих значений макротранспортных коэффициентов) мы получим 3,5-4 часа, что примерно соответствует вышеуказанному времени расхождения экспериментальных точек с модельной кривой.

Рисунок 9. Прогестерон. Концентрация в крови (кролик, доза 6 мкг/кг).
Сплошная линия – результат моделирования, точки – экспериментальные данные [17]

Модельная кривая для прогестерона (см. рисунок 9) также занижает значение концентрации после первого часа. Экспериментальные точки получены для кролика, который обладает несколько иным строением желудочно-кишечного тракта, чем человек – по меньшей мере, необходимо задавать другие параметры модели, чем в таблица 2. Для кролика средняя скорость несущей жидкости в кишечнике равна см/с, а длина тонкого кишечника см. Отсюда получаем оценку среднего времени выхода основной массы прогестерона из тонкого кишечника ~70 минут. Это примерно совпадает с временем начала расхождения модельного профиля концентрации и экспериментальной кривой.

Интересным свойством обладает профиль концентрации ранитидина (см. рисунок 10). Как сообщалось в [16] (источник экспериментальных данных), принятие добровольцами пилюль ранитидина сопровождалось поглощением 150 г жидкости (апельсинового сока). В отличие от двух других профилей (пептида гормона роста и прогестерона) с резким увеличением концентрации до самого максимума а затем с плавным спаданием, концентрация ранитидина нарастает более плавно. Такой постепенный рост может быть сымитирован «включением» модели опорожнения желудка, причем модели для жидкой пищи (см. раздел 5.3). Этот эмпирический закон подробно описан в разделе 5.3. Здесь отметим лишь, что значения параметров модели T и n подбирались таким образом, чтобы характеристики процесса эвакуации ранитидина в двенадцатиперстную кишку совпадали с теми же характеристиками, определенными экспериментально. Временной параметр T был выбран 60 минут, а показатель степени n был выбран 0.1, так что среднее время нахождения в желудке частицы вещества, найденное по формуле (34) составляет ~31 мин, что находится в соответствии со среднем временем, определенным в [16] экспериментально (27 мин).

Таким образом, чисто эмпирическая зависимость может быть использована для получения довольно точного соответствия с экспериментом.

Рисунок 10. Ранитидин. Концентрация в крови (человек, доза 150 мг).
Сплошная линия – результат моделирования (с моделью опорожнения желудка), пунктир – результат моделирования (без желудка), точки – экспериментальные данные [16]

По профилю концентрации для инсулина (см. рисунок 11) можно утверждать, что разработанная модель дает хорошие результаты также и для ЖКТ крыс (средняя скорость несущей жидкости в кишечнике см/с, длина тонкого кишечника L = 100 см, средний радиус кишечника R ₀ = 0,38 см, объем плазмы крови V_p = 20 мл).

Характерным отличием модели в случае человека и в случае крысы является выраженность эффекта конвективной диффузии. Безразмерное макроскопическое число Пекле отражает вклад конвективной диффузии (характеризуемой макротранспортным коэффициентом ) в процесс переноса вещества вдоль кишечника. В случае человека вклад конвективной диффузии является существенным ( ~ 1), в то время как в случае крысы конвекция вдоль кишечника значительно преобладает над аксиальной диффузией ( >> 1).

Рисунок 11. Инсулин. Концентрация в крови (крыса, 3 мг/кг внутрь двенадцатиперстной кишки).

Сплошная линия – результат моделирования, точки – экспериментальные данные [26].