Идентификация неизвестных параметров модели 


Мы поможем в написании ваших работ!



ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Идентификация неизвестных параметров модели



Процедура «подгонки» модельной кривой концентрации вещества в плазме к экспериментальным точкам (см. Приложение А) позволяет нам определить четыре неизвестных модели (таблица 2): общая скорость распада вещества в организме KE, скорость распада в полости кишечника KD, эффективный коэффициент диффузии в полости D и скорость поверхностного всасывания в стенке кишечника KA (ниже будет показано, что эффективная проницаемость эпителия P некоторым образом связана с KA, поэтому P не является еще одним неизвестным параметром). Значения этих параметров, полученные в процессе идентификации, содержит таблица 3.

Таблица 3. Параметры модели для различных веществ.

Вещество Моле­куляр­ный вес Скорость распада в организме, KE [1/с] Скорость распада в полости, KD [1/с] Коэффициент диффузии в полости, D [см2/с] Скорость всасывания с поверхности, KA [см/с]
Пептид гормона роста GHRP-1   2.0∙10-4 8.9∙10-4 4.1∙10-7 1.0∙10-5
Прогестерон   1.7∙10-3 2.0∙10-3 7.1∙10-5 7.9∙10-4
Ранитидин   1.4∙10-4 1.5∙10-4 1.6∙10-6 4.5∙10-5

Хотя количество неизвестных в нашей модельной системе четыре, процедура их идентификации выполнялась с таким расчетом, чтобы учесть уже существующие значения и оценки параметров KE и KA, которые получаются из экспериментальных данных. Не будем останавливаться на оценке KE (это можно найти в любой работе, использующей однокомпартментную фармакокинетическую модель для интерпретации результатов эксперимента, например, в [17]), а сразу перейдем к параметру KA.

Параметр KA имеет смысл скорости всасывания с удельной площади стенки кишечника. Удобно выражать свойства всасывания в тонком кишечнике через коэффициент проницаемости. Существует несколько моделей in vitro для изучения проницаемости эпителиального слоя (например, однослойные структуры Caco-2, альвеолярные эпителиальные клетки), которые имеют разную степень соответствия реальной проницаемости, но широко используются при изучении всасывания лекарств. Как же соотносятся KA и эффективная проницаемость эпителия? Трубчатое представление тонкого кишечника перестает соответствовать действительности, поскольку гладкая труба не отражает анатомических свойств кишечника, которые очень сильно влияют на всасывание. Стенка кишечника покрыта мельчайшими пальцеобразными выростами – ворсинками – которые простираются в полость; поверхность ворсинок состоит из всасывающих эпителиальных клеток. Наличие ворсинок значительно увеличивает площадь, доступную для всасывания – она становится в 10-50 раз больше [13]. Следовательно, так как удельная площадь всасывания увеличивается по сравнению с удельной площадью гладкой трубы, соотношение между коэффициентом поверхностного всасывания и эффективной мембранной проницаемостью может быть следующим:

, (35)

где F – множитель увеличения площади (F = 30 для человека и F = 10 для кролика). Заметим, что P уже содержит информацию о микроворсинках каждой всасывающей эпителиальной клетки, которые увеличивают площадь всасывания клетки в 10-20 раз [13].

Таким образом, наша процедура подгонки была подчинена предварительному условию как можно лучшего соответствия двух неизвестных (KE и KA) их экспериментальным значениям, либо их оценкам на основе результатов экспериментов (таблица 4).

Таблица 4. Сравнение двух неизвестных модели с их экспериментальными значениями/оценками

Вещество Модель, KE [1/с] Оценка / эксперимент, KE [1/с] Модель, KA [см/с] Оценка / эксперимент, KA [см/с]
GHRP-1 2.0∙10-4 4.2∙10-4 [5] 1.0∙10-5 1.0∙10-5 [5]
Прогестерон 1.7∙10-3 1.8∙10-3 [17] 7.9∙10-4 7.9∙10-4 [18]
Ранитидин 1.4∙10-4 1.4∙10-4 [16] 4.5∙10-5 ~10-5 [19]

Что касается эффективного коэффициента диффузии D, именно тот факт, что его значение мало по сравнению с KA (для GHRP-1 и ранитидина), препятствует получению больших пиков в профиле концентрации для этих веществ. Другими словами, если мы возьмем D на один порядок больше его вычисленного значения (такие значения приведены в [5]), мы получим примерно на порядок большее значение максимума концентрации в плазме, что не соответствует диапазону экспериментальных значений.

На основе значений неизвестных параметров, полученных процедурой идентификации, можно сделать некоторые выводы относительно барьеров к всасыванию для тех или иных веществ. Оказывается, что процессы всасывания GHRP-1 и ранитидина ограничены диффузией (Dam >> 1), хотя в [5] делается вывод, что всасывание GHRP-1 ограничено (слабо, но ограничено) мембранной проницаемостью. Прогестерон оказался более подвижным, и для этого вещества диффузия и всасывание оказались процессами примерно одного порядка.



Поделиться:


Последнее изменение этой страницы: 2017-01-19; просмотров: 113; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 34.201.8.144 (0.005 с.)