Подходы к моделированию желудка

Постановка задачи

В данной работе предлагается рассматривать желудочно-кишечный тракт состоящим из желудка и тонкого кишечника, таким образом фокусируясь на веществах, всасывающихся только в тонком кишечнике (не рассматриваются вещества, всасывающиеся в пищеводе, желудке или толстом кишечнике). Желудок служит в качестве «резервуара» и «поставщика» частиц рассматриваемого вещества в кишечник.

Модель тонкого кишечника на основе макротранспортной теории [12] впервые была представлена в [5], однако, результаты работы не соответствовали экспериментальным данным в силу некорректного определения параметров модели, что также повлияло на выводы о характеристиках процессов всасывания некоторых веществ. Кроме того, в работе [5] не учитывается влияние желудка на транспорт веществ, что ограничивает применимость модели.

В данной работе ставится целью исправить макротранспортную модель переноса и всасывания в кишечнике, а также дополнить ее эмпирической моделью опорожнения желудка, выходные данные которой играют роль входных данных для модели кишечника (при описании всасывания некоторых веществ). На основе результатов и параметров, подлежащих определению, необходимо установить барьеры к всасыванию тех или иных веществ в тонком кишечнике, продемонстрировать нахождение биологической усвояемости лекарств и указать возможные пути ее увеличения.

В последнее время наметилась тенденция к созданию целых комплексов моделей, отвечающих различным по своей природе физиологическим системам, с целью исследовать поведение сложных составных систем, имея представление о поведении их подсистем. В связи с этим, работа также нацелена на создание такой программной реализации модели, которая бы могла в последующем быть включена в подобные комплексные модели. В частности, используемая в данной работе для получения результатов упрощенная модель распада вещества в кровеносной системе может быть заменена более сложной независимо от самой модели желудочно-кишечного транспорта.

Обзор источников

Обзор аналогичных работ

Две основные работы, являющиеся в некотором смысле аналогами данной – это [5] и [28]. В первой было впервые предложено использовать макротранспортную теорию для математически обоснованного описания переноса и всасывания в тонком кишечнике человека и некоторых животных. Такая модель позволяет не только найти профили концентрации веществ в плазме, но и пространственно-временной профиль усредненной по сечению концентрации вещества в полости тонкого кишечника. Тем не менее, в работе [5] было замечено некорректное определение неизвестных биохимических параметров (в частности, параметра эффективной диффузии вещества в полости кишечника), что приводило к несоответствию с экспериментом (соответствие с экспериментом устанавливалось при других параметрах). Кроме того, в работе [5] не рассматривалась модель желудка, что ограничивало модель рассмотрением только случаев прямого введения вещества в двенадцатиперстную кишку. И, наконец, использование некоторых дополнительных параметров (характеризующих перистальтическое перемешивание), оказалось бессмысленным в силу их влияния на некорректно определяемый параметр. В настоящей работе исправлен подход к идентификации биохимических параметров – неизвестными объявляются четыре, а не два параметра – что сразу позволяет обнаружить ненужность некоторых параметров исходной модели. Также была добавлена эмпирическая модель опорожнения желудка, что расширило область применения модели.

Во второй работе ([28]) рассматривается транспорт в кишечнике, сопряженный с моделью желудка – неидеального CSTR-реактора (см. раздел 2.1). Построенная математическая модель включает обыкновенные дифференциальные уравнения для опорожнения желудка, уравнение конвективно-реактивного переноса в полости тонкого кишечника и диффузионно-реактивное уравнение всасывания в стенке кишечника. Большим преимуществом такой модели является возможность получения ее аналитического решения (в виде быстро сходящегося ряда Фурье), однако результаты, полученные с помощью нее, имеют скорее качественный, а не количественный характер (так, в работе не было произведено сравнение результатов с какими-либо опытными данными). Кроме того, перенос вдоль кишечника не учитывает аксиальный разброс частиц вещества вследствие конвективной диффузии в потоке несущей жидкости (которая существенно выражена в кишечнике человека – см. раздел 6.2). Рассмотрение только диффузионно-реактивного переноса вещества в стенке кишечника не охватывает всех возможных механизмов транспорта молекул через эпителий, что также ограничивает применимость модели. Модель, представленная в настоящей работе, лишена этих недостатков – макротранспортный подход учитывает эффект конвективной диффузии, а транспорт через эпителиальную мембрану описывается коэффициентом, включающим вклад от всех возможных механизмов транспорта.

Методика решения задачи

Общая структура модели

Схематически структура модели представлена на рисунке (см. рисунок 3).

Рисунок 3. Схематическая структура модели.

Модели опорожнения желудка и распада в кровеносной системе являются сосредоточенными, и подробно описаны в соответствующих разделах (5.3 и 4.5 соответственно). Здесь остановимся подробнее на пространственно распределенной модели тонкого кишечника.

Кишечник представлен в виде цилиндрической трубы, по которой течет ньютоновская жидкость (и, соответственно, имеет пуазейлевский профиль). Эта жидкость является растворителем для частиц рассматриваемого вещества; таким образом, задача описания транспорта вдоль кишечника заменяется задачей описания течения раствора в цилиндрической трубе. Такая задача может быть решена в терминах усредненной по поперечному сечению концентрации раствора. В объеме несущей жидкости происходит реакция первого порядка (перемешивание считаем идеальным),а на поверхности трубы происходит каталитическая поверхностная реакция. Описание течения раствора в такой системе можно провести в рамках макротранспортной теории [12], когда динамика усредненной по сечению концентрации раствора подчиняется конвективно-диффузионно-реактивному уравнению, причем коэффициенты скорости, диффузии и скорости реакции вычисляются исходя из соответствующей макротранспортной парадигмы.

Входными данными для модели желудка является исходная масса вещества M ₀, а выходными – – массовая скорость опорожнения желудка (индекс out обозначает выход из желудка). Входными данными для кишечника является: в случае присутствия модели желудка – массовая скорость втекающего вещества (равная массовой скорости опорожнения желудка ), а в случае введения вещества прямо в двенадцатиперстную кишку – исходная масса вещества M ₀. Следующие величины входят в разряд выходных данных модели тонкого кишечника:

· пространственно-временной профиль усредненной по поперечному сечению концентрации вещества в полости кишечника;

· профиль массы вещества M (t), находящейся в полости кишечника;

· профиль массы вещества M_D (t), исчезнувшей из полости вследствие всасывания или распада;

· профиль массы вещества M_out (t), вышедшей из тонкого кишечника вследствие конвекции (таким образом, M (t) + M _D(t) + M_out (t) = M ₀);

· массовый поток вещества , всасываемого из полости в кровь.

Последняя выходная величина служит входной для модели распада в кровеносной системе, которая на выходе дает временной профиль массы m (t) и концентрации c (t) вещества в плазме крови. Кривая c (t) может быть сопоставлена экспериментальным точкам, полученным для соответствующего вещества.

Предположения модели

Как уже было отмечено в разделе 1, основные допущения в настоящей работе делаются относительно структуры желудочно-кишечного тракта. Как известно, ЖКТ состоит из следующих основных отделов: ротовая полость, пищевод, желудок, тонкий кишечник и толстый кишечник. Из этих отделов рассматриваются только два: желудок и тонкий кишечник. Остальные отделы выбрасываются из рассмотрения как не имеющие существенного влияния на процессы всасывания большинства веществ (подавляющее большинство веществ всасывается в тонком кишечнике), кроме того, добавление дополнительных отделов ЖКТ в данном случае лишь усложняет модель, почти не увеличивая точность общих результатов.

Допущения, принятые в модели тонкого кишечника, включают:

· равномерность всасывающих свойств вдоль всех отделов тонкого кишечника (двенадцатиперстной кишки, тощей кишки и подвздошной кишки);

· отсутствие радиальных потоков воды (данное допущение будет оправдано ниже, в разделе 6.4);

· рассмотрение только активного транспорта (отсутствие секреции вещества из крови в полость кишечника).

Перечисленные предположения имеют существенное значение для возможности применить макротранспортную теорию при описании транспорта в тонком кишечнике.

К ограничениям модели, вытекающим из сделанных допущений, можно отнести ее неспособность описывать всасывание веществ, которые имеют в профиле концентрации в плазме не один, а два пика [21, 22, 23], что объясняется, в основном, различием всасывающих свойств в различных отделах кишечника [24]. Также в модели не предусмотрено описание механизма обратного всасывания (секреции) веществ из крови в тонкий кишечник, и совсем не рассматривается транспорт воды через стенку кишечника [25].

Помимо этого, для описания эволюции концентрации веществ в кровеносной системе была использована простейшая однокомпартментная фармакокинетическая модель (см. раздел 4.5), с одной стороны являющаяся достаточно простой и понятной, с другой стороны позволяющая получить довольно хорошие результаты. Тем не менее, нет никаких препятствий к ее замене более сложной моделью, если это необходимо.

Параметры модели

Все анатомические, физиологические и биохимические параметры, необходимые для математической формулировки модели, собраны в таблице (таблица 2).

Таблица 2. Параметры модели кишечного транспорта и всасывания

Название и обозначение параметра	Значение (человек)
Анатомо-физиологические параметры
Длина тонкого кишечника, L	285 см
Средний радиус кишечника, R 0	1.8 см
Средняя скорость течения в полости кишечника,	см/с
Объем плазмы крови,	3500 мл
Биохимические параметры (определяются процедурой идентификации для конкретного вещества)
Коэффициент эффективной диффузии в полости, D	см^2/с
Эффективная проницаемость эпителия, P	см/с
Скорость всасывания с поверхности, KA	см/с
Скорость распада в полости, KD	с^-1
Скорость распада в организме, KE	с^-1

Параметры, которые не подлежат определению с помощью установления соответствия модельной кривой и экспериментальных точек, взяты из [13], либо определены на основе данных, опубликованных в указанном источнике.

Имитационное моделирование

Для целей, поставленных в настоящей работе, необходимо разработать модель желудка с точки зрения динамики эвакуации химуса в двенадцатиперстную кишку. Надо заметить, что форма временного профиля опорожнения желудка сильно зависит от физических и химических свойств содержимого желудка, таких как степень твердости пищи, кислотность (pH) (рисунок 6), осмотическое давление, жирность пищи (рисунок 7). Концентрации секретина, различных желудочных полипептидов и гастрина в крови также влияют на эвакуацию химуса. Однако механизмы, с помощью которых эти факторы влияют на опорожнение желудка, до сих пор не ясны. Следовательно, сложные био-физико-химические процессы, происходящие в желудке, все еще не могут быть описаны в рамках какой-либо последовательной теории, однако они могут быть имитированы, основываясь на опытных данных, как это было сделано в данной работе для получения профиля концентрации ранитидина, соответствующего лабораторным данным.

Рисунок 6. Зависимость профиля опорожнения желудка от степени твердости химуса (слева)
и кислотности pH (справа)

То, что механизм опорожнения желудка может быть существенным в моделировании процесса всасывания, мы можем заметить по форме профиля (динамической кривой) концентрации вещества в плазме, полученного экспериментально. Выпуклая вниз на начальном этапе кривая (см. результаты для ранитидина) указывает на источник массы вещества на начальном этапе всасывания (желудок).

Рисунок 7. Зависимость профиля опорожнения желудка от жирности пищи. Взято из [15]

В настоящей работе была предложена имитационная модель опорожнения желудка, соответствующая жидкой пище (см. рисунок 6), для объяснения профиля концентрации ранитидина (см. раздел 6.2).

Результаты

Анализ результатов и выводы

Полученные результаты позволяют сделать некоторые выводы относительно созданной модели переноса и всасывания веществ в ЖКТ.

Во-первых, исправленная в настоящей работе макротранспортная модель транспорта в тонком кишечнике дает хорошее соответствие с экспериментальными данными при других биохимических параметрах, чем в [5], что отражается на характеристиках процессов всасывания. Наиболее выраженное различие обнаружено в значении эффективного коэффициента диффузии в полости – по сравнению с [5] он оказался как минимум на порядок меньше (для GHRP-1), являясь барьером к всасыванию и биологической усвояемости.

Во-вторых, использованная в работе однокомпартментная фармакокинетическая модель для описания динамики концентрации вещества в плазме оказалась достаточной для довольно точного предсказания профиля концентрации некоторых веществ. Для других веществ степень точности оказалась несколько ниже – в частности, точность падает на существенных временах после начала всасывания (это выражается в занижении уровня концентрации в крови по сравнению с экспериментом), что может говорить об ограниченности простейшей модели распада в крови для данных веществ.

Еще одним объяснением заниженного уровня концентрации веществ в крови через некоторое время после начала всасывания может служить отсутствие в представленной модели толстого кишечника, где также может происходить всасывание.

В третьих, разработанная эмпирическая модель опорожнения желудка несмотря на свою простоту оказалась существенной для точного предсказания динамики всасывания ранитидина (см. раздел 6.2).

Как сообщается в [13], реабсорбция в тощей и подвздошной кишке 80% воды, попадающей в двенадцатиперстную кишку в форме химуса и эндогенных секреций, не привносит существенных радиальных потоков. Выясним, выполняется ли соответствующее предположение, сделанное в разделе 3.2, о том, что радиальным транспортом воды в полости кишечника можно пренебречь. Средняя радиальная скорость в полости кишечника оценивается как V_R ~ 10^-8-10^-7 см/с [13]. Сравнивая это значение со средней аксиальной скоростью течения, получаем << 1. Следовательно, по сравнению с аксиальной конвекцией, радиальная пренебрежимо мала. Оценив значение безразмерного радиального числа Пекле , характеризующего вклад радиальных потоков воды в транспорт веществ к всасывающей поверхности по сравнению с диффузией, получим Pe_R << 1 (для эффективной диффузии порядка 10^-6), что говорит о том, что основной механизм «доставки» вещества к всасывающей границе кишечника – это диффузия в полости, и потоками воды в радиальном направлении действительно можно пренебречь.

Заключение

В настоящей работе представлена гетерогенная модель переноса и всасывания в желудочно-кишечном тракте человека и некоторых животных, состоящая из пространственно распределенной модели транспорта в тонком кишечнике (на основе макротранспортного подхода), эмпирической модели опорожнения желудка и простейшей модели распада вещества в кровеносной системе (в случае лекарств это однокомпартментная фармакокинетическая модель). Исходная макротранспортная модель всасывания в тонком кишечнике [5] была исправлена и дополнена моделью желудка, чтобы иметь более адекватное соответствие экспериментальным данным.

Для проведения расчетов была создана программная реализация сложной модели, причем разработка велась с таким расчетом, чтобы впоследствии модель можно было включать в целые комплексы моделей, а также независимым образом модифицировать составляющие части модели (опорожнение желудка, транспорт в кишечнике, распад в крови).

С помощью построенной модели проведены расчеты для нескольких веществ. За счет сопоставления результатов моделирования с экспериментальными точками определены биохимические параметры модели (таблица 2) для каждого из веществ, дающие наилучшее соответствие модельных кривых имеющимся опытным данным. Также проведено исследование зависимости биоусвояемости пептида гормона роста GHRP-1 от двух параметров модели (скорости поверхностного всасывания со стенки кишечника и эффективной диффузии в полости) для обнаружения основного барьера к всасыванию вещества при заданных исходных параметрах. Результаты работы частично были опубликованы в статье [36] и представлены на II международной конференции по вычислительной биоинженерии в Лиссабоне, а также на XLVIII научной конференции МФТИ [37].

Несмотря на некоторые ограничения модели (см. раздел 3.2), в достаточно широком диапазоне условий модель может служить для предсказания динамики всасывания лекарств и других веществ в зависимости от принятой дозы и способа приема (перорально, прямым введением в кишечник). Модель также пригодна для распознавания процессов, препятствующих всасыванию конкретных веществ (и, как следствие, уменьшающих их биоусвояемость) с целью последующего поиска эффективных способов увеличения биоусвояемости.

Список использованных источников

1. G. M. Grass, P. J. Sinko, Physiologically-based pharmacokinetic simulation modeling. Advanced Drug Delivery Reviews, 54 (2002), pp. 433-451.

2. L. X. Yu, E. Lipka, J. R. Crison, G. L. Amidon, Transport approaches to the biopharmaceutical design of oral drug delivery systems: prediction of intestinal absorption. Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (1996), pp. 359-376.

3. K. S. Blesch, R. Gieschke, Y. Tsukamoto, B. G. Reigner, H. U. Burger, J. L. Steimer, Clinical pharmacokinetic/pharmacodynamic and physiologically based pharmacokinetic modeling in new drug development: the capecitabine experience. Investig. New Drugs, 21 (2003), pp. 195-223.

4. F. P. Theil, T. W. Guentert, S. Haddad, P. Poulin, Utility of physiologically based pharmacokinetic models to drug development and rational drug discovery candidate selection. Toxicology Letters, 138 (2003), pp. 29-49.

5. B. R. Stoll, R. P. Batycky, H. P. Leipold, S. Milstein, D. A. Edwards, A theory of molecular absorption from the small intestine. Chemical Engn Science, 55 (2000), pp. 473-489.

6. P. F. Ni, N. F. H. Ho, J. L. Fox, H. Luenberger, W. I. Higuchi, Theoretical model studies of intestinal drug absorption V. Non-steady-state fluid flow and absorption. Int. J. Pharm., 5 (1980), pp. 33-47.

7. S. J. Firmer, D. J. Guller, Simulation of gastrointestinal drug absorption – I. Longitudinal transport in the small intestine. Int. J. Pharm., 48 (1988), pp. 231-246.

8. B. D. Jeffery, H. S. Udaykumar, Modeling and simulation of peristaltic transport and mixing in the human gastrointestinal tract, Proceedings of IMECE-2002.

9. S. Usha, A. R. Rao, Effects of curvature on the peristaltic transport in a two-fluid system. Int. J. Engn Science, 38 (2000), pp. 1355-1375.

10. P. A. Jumars, Animal guts as ideal chemical reactors: maximizing absorption rates. The American Naturalist, Vol. 155, No. 4.

11. P. A. Jumars, Animal guts as non-ideal chemical reactors: partial mixing and axial variation in absorption kinetics. The American Naturalist, Vol. 155, No. 4.

12. H. Brenner, D. A. Edwards, Macrotransport Processes, – Butterworth-Heinemann (Series in Chemical Engineering), 1993.

13. W. F. Ganong, Review of medical physiology, 17th ed, – Norwalk, Connecticut: Appleton & Lange, 1995.

14. J. N. Hunt, D. F. Stubbs, The volume and energy content of meals as determinants of gastric emptying. J. Physiology, 245 (1975), pp. 209-225.

15. H. C. Lin, G. W. Van Citters, Xiao-Tuan Zhao, A. Waxman, Fat intolerance depends on rapid gastric emptying. Digestive Diseases Sc., Vol. 44, No. 2 (1999), pp. 330-335.

16. A. W. Basit, F. Podczeck, J. M. Newton, W. A. Waddington, P. J. Ell, L. F. Lacey, Influence of polyethylene glycol 400 on the gastrointestinal absorption of ranitidine. Pharm. Research, Vol. 19, No. 9 (2002), pp. 1368-1374.

17. D. C. Corbo, Jue-Chen Liu, Yie W. Chien, Drug absorption through mucosal membranes: effect of mucosal route and penetrant hydrophilicity. Pharm. Research, Vol. 6, No. 10 (1989), pp. 848-852.

18. W. Rubas, N. Jezyk, G. M. Grass, Comparison of the permeability characteristics of a human colonic epithelial (Caco-2) cell line to colon of rabbit, monkey, and dog intestine and human drug absorption, Pharm. Research, Vol. 10, Νο. 1 (1993), pp. 113-118.

19. A. Collett, N. B. Higgs, E. Sims, M. Rowland, G. Warhurst, Modulation of the permeability of H2 receptor antagonists cimetidine and ranitidine by P-glycoprotein in rat intestine and the human colonic cell line Caco-2. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 288, Issue 1 (1999), pp. 171-178.

20. J. Svensson, Growth hormone secretagogues. Expert Opinion on Therapeutic Patents, Vol. 10, No. 7, pp. 1071-1080.

21. A. B. Suttle, G. M. Pollack, Kim L. R. Brouwer, Use of a pharmacokinetic model incorporating discontinuous gastrointestinal absorption to examine the occurrence of double peaks in oral concentration-time profiles. Pharm. Research, Vol. 9, No. 3 (1992), pp. 350-356.

22. S. S. Walkenstein, J. W. Dubb, W. C. Randolph, W. J. Westlake, R. M. Stote, A. P. Intoccia, Bioavailability of cimetidine in man. Gastroenterology, 74 (1978), pp. 360-365.

23. R. L. Oberle, G. L. Amidon, The influence of variable gastric emptying and intestinal transit rates on the plasma level curve of cimetidine; And explanation for the double peak phenomenon. J. Pharmacokin. Biopharm. 15 (1987), pp. 529-545.

24. M. F. Williams, G. E. Dukes, R. J. Han, W. D. Heizer, L. J. Hak. Influence of gastrointestinal anatomic site of drug delivery on the absorption characteristics of ranitidine. Pharmacotherapy, 9 (1989), p. 184.

25. H. Lennernas, Does fluid flow across the intestinal mucosa affect quantitative drug absorption? Is it time for a reevaluation? // Pharmaceutical Research, Vol. 12, No. 11 (1995), pp. 1573-1582.

26. Milstein, S. J., Leipold, H., Sarubbi, D., Leone-Bay, A., Mlynek, G. M., Robinson, J. R., Kasimova, M., & Freire, E. (1998). Journal of Controlled Release, 53, 259-267.

27. http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/. Pahotphysiology of the Digestive System, Colorado State University.

28. Pascal Eyries. A dynamic distributed-parameter modeling approach for performance monitoring of oral drug delivery systems. Master of Science Thesis, Worcester Polytechnic Institute, 2003.

29. Ryoichi Saitoh, Kiyohiko Sugano, Noriyuki Takata, Tatsuhiko Tachibana, Atsuko Higashida, Yoshiaki Nabuchi, Yoshinori Aso, Correction of Permeability with Pore Radius of Tight Junctions in Caco-2 Monolayers Improves the Prediction of the Dose Fraction of Hydrophilic Drugs Absorbed by Humans // Pharmaceutical Research, Vol. 21, No. 5, May 2005, pp. 749-755.

30. M. E. Dowty, C. R. Dietsch, Improved prediction of in vivo peroral absorption from in vitro intestinal permeability using an internal standard to control for intra- and inter-rat variability // Pharmaceutical Research, Vol. 14, No. 12, 1997.

31. I. J. Hidalgo, K. M. Hillgren, G. M. Grass, R. T. Borchardt, Characterization of the unstirred water layer in Caco-2 cell monolayers using a novel diffusion apparatus // Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 2, 1991.

32. N. M. Idkaidek, N. Abdel-Jabbar, A novel approach to increase oral drug absorption // Pharm. Dev. and Technology 6 (2), 2001, pp. 167-171.

33. H. Gregersen, G.S. Kassab, Y.C. Fung, The zero-stress state of the gastrointestinal tract: biomechanical and functional implications // Digestive Diseases and Sciences, Vol. 45, No. 12 (Dec 2000), pp. 2271-2281.

34. P. Macheras, P. Argyrakis, Gastrointestinal drug absorption: is it time to consider heterogeneity as well as homogeneity? // Pharmaceutical Research, Vol. 14, No. 7, 1997.

35. A. Kalampokis, P. Argyrakis, P. Macheras, Heterogeneous tube model for the study of small intestinal transit flow // Pharmaceutical Research, Vol. 16, No. 1, 1999.

36. D. E. Baburkin, A. V. Evdokimov, Heterogeneous modeling of gastrointestinal transport and absorption // Proceedings of ICCB-2005, Lisboa, 2005.

37. Д. Е. Бабуркин, Моделирование транспорта веществ в желудочно-кишечном тракте: эмпирико-теоретический подход, – Труды XLVIII научной конференции МФТИ, – Долгопрудный, 2005.

Приложение А. Алгоритм процедуры идентификации параметров

Приведем краткий алгоритм процедуры идентификации неизвестных биохимических параметров модели (таблица 2). Предварительные условия для успешного проведения этой процедуры следующие:

· наличие экспериментальных точек в осях «концентрация в плазме» – «время»;

· наличие некоторого приближения двух параметров из четырех неизвестных (в данной работе двумя такими «опорными» параметрами были скорость всасывания с поверхности K_A и скорость распада в организме K_E).

Второе условие подразумевает, что имеются некоторые опытные значения, которые могут быть сопоставлены выбранным параметрам. Однако это не означает, что значения этих параметров жестко фиксируются. Для того, чтобы модельная кривая концентрации в плазме достаточно хорошо ложилась на экспериментальные точки, иногда бывает необходимо «шевелить» и эти, исходно заданные параметры. Таким образом, на этой стадии нельзя указать какой-либо точный алгоритм идентификации, можно лишь говорить о методе опытного приближения профиля к наилучшему соответствию.

Однако, после того как значения двух опорных параметров из четырех выбрано (почему их четыре, а не пять, как указано изначально в таблице, объяснено в разделе 6.1), можно привести приблизительный алгоритм идентификации. Основное приближение состоит в том, чтобы считать количество вещества, вышедшее из подвздошной кишки (то есть покинувшее «поле зрения» модели), пренебрежимо малым на рассматриваемых временах. Таким образом, уравнение (9) превращается в:

. (37)

Подставляя значение «мгновенной» массы в уравнение (29) получаем:

. (38)

Положение максимума концентрации (он соответствует положению максимума массы, поскольку объем распределения в нашей модели считается постоянным) можно вычислить следующим образом:

. (39)

Само значение максимума концентрации вычисляется по формуле:

. (40)

Первым шагом в процедуре идентификации является определения значений (t _max, C _max) из экспериментального графика. Затем, решая трансцендентное уравнение (39), находится величина . Ее значение подставляется в уравнение (40), которое можно привести к виду:

, (41)

где Y – вычисленная величина (путем подстановки конкретных значений C _max и ). Далее, воспользуемся формулами (10), (12) и (16), чтобы получить трансцендентное уравнение:

. (42)

Решая это уравнение, находим значение β ₀, затем по формуле (10) находим соответствующее число Дамкёлера Da_m, из которого получаем значение эффективной диффузии:

(43)

Значение скорости распада в полости кишечника K_D находим, используя формулы (11) и (13), следующим образом:

. (44)

Таким образом, задав два из четырех неизвестных параметров, остальные два находятся из условия соответствия времени и значения максимума модельной кривой и экспериментального графика.

Стоит отметить, что не всегда данным способом можно получить искомые значения параметров, поскольку не при всех значениях «опорных» параметров уравнения (39) и (41) могут быть решены. Это накладывает определенные ограничения на область ранжирования «опорных» параметров, однако вблизи их «первых приближений» (значений, взятых из литературных источников) уравнения (39) и (41) всегда имеют устойчивые решения.

Постановка задачи

В данной работе предлагается рассматривать желудочно-кишечный тракт состоящим из желудка и тонкого кишечника, таким образом фокусируясь на веществах, всасывающихся только в тонком кишечнике (не рассматриваются вещества, всасывающиеся в пищеводе, желудке или толстом кишечнике). Желудок служит в качестве «резервуара» и «поставщика» частиц рассматриваемого вещества в кишечник.

Модель тонкого кишечника на основе макротранспортной теории [12] впервые была представлена в [5], однако, результаты работы не соответствовали экспериментальным данным в силу некорректного определения параметров модели, что также повлияло на выводы о характеристиках процессов всасывания некоторых веществ. Кроме того, в работе [5] не учитывается влияние желудка на транспорт веществ, что ограничивает применимость модели.

В данной работе ставится целью исправить макротранспортную модель переноса и всасывания в кишечнике, а также дополнить ее эмпирической моделью опорожнения желудка, выходные данные которой играют роль входных данных для модели кишечника (при описании всасывания некоторых веществ). На основе результатов и параметров, подлежащих определению, необходимо установить барьеры к всасыванию тех или иных веществ в тонком кишечнике, продемонстрировать нахождение биологической усвояемости лекарств и указать возможные пути ее увеличения.

В последнее время наметилась тенденция к созданию целых комплексов моделей, отвечающих различным по своей природе физиологическим системам, с целью исследовать поведение сложных составных систем, имея представление о поведении их подсистем. В связи с этим, работа также нацелена на создание такой программной реализации модели, которая бы могла в последующем быть включена в подобные комплексные модели. В частности, используемая в данной работе для получения результатов упрощенная модель распада вещества в кровеносной системе может быть заменена более сложной независимо от самой модели желудочно-кишечного транспорта.

Обзор источников

Подходы к моделированию желудка

Перемешивание попадающей внутрь желудка пищи происходит благодаря перистальтическим волнам, которые, достигнув основания желудка, открывают проход в двенадцатиперстную кишку (см. разделы 4.1 и 5.1). Таким образом, опорожнение желудка является дискретным процессом, происходящим периодически примерно каждые 20 секунд. В работе [7] сделан акцент на дискретности эвакуации химуса в кишечник, построена численная имитационная модель (получение аналитического решения в виду отсутствия непрерывности довольно сложно), и получено довольно хорошее соответствие с экспериментальными данными, полученными для крыс.

Однако, в большинстве работ рассматривается непрерывное опорожнение желудка, обосновывая это тем, что период в 20 секунд мал в сравнении с характерными временами переваривания пищи (несколько часов). В литературе было использовано несколько математических функций для моделирования опорожнения желудка, начиная от убывающей экспоненты [14] и заканчивая квадратным корнем [7].

Использование экспоненциального опорожнения желудка сопряжено с идеей рассматривать желудок как химический реактор с непрерывным перемешиванием (CSTR-реактор, от англ. слов continuously stirred tank reactor). Поскольку перемешивание в желудке далеко от идеального, были предложены различные способы учета этого несовершенства [28].

CSTR-реактор – это камера, в которой происходит реакция, причем реагенты подвержены энергичному механическому перемешиванию. В идеальном CSTR-реакторе концентрация рассматриваемого вещества считается однородной по всему объему реактора, что дает ненулевую концентрацию на выходе из реактора сразу же после того, как реагент поступил в камеру. Поэтому существенно желудок представлять неидеальным CSTR-реактором (так как между моментом поступления вещества в желудок и эвакуации какой-то доли этого вещества в кишечник есть задержка), который в свою очередь можно смоделировать каскадом последовательно соединенных идеальных реакторов (см. рисунок 1).

Рисунок 1. Каскад идеальных CSTR-реакторов для моделирования неидеального. Взято из [28].

Как и множество других реагирующих систем, CSTR-реактор можно описать системой обыкновенных дифференциальных уравнений:

, (1)

где c_i обозначает концентрацию на выходе из i -го реактора. Остальные параметры CSTR-модели приведены в следующей таблице (таблица 1).

Идеальный реактор характеризуется двумя главными параметрами – коэффициентом кинетики реакции и средним временем нахождения в реакторе. Первый параметр связан со скоростью расщепления вещества в желудке, второй отвечает среднему времени нахождения реагента в желудке перед его попаданием в тонкий кишечник. Попадание вещества в желудок рассматривается как скачок концентрации на входе реактора (отсюда дельта-функция в начальном условии). Поэтому входом для реактора является масса (концентрация) введенного реагента, а выходом – временной профиль концентрации этого вещества.

Таблица 1. Характерные параметры CSTR-модели желудка. Взято из [28].

Параметр	Значение
Общее число реакторов, n
Среднее время нахождения, τ	5400 с
Скорость реакции, k	10^-2 с^-1
Входная концентрация, c 0

Выходная концентрация желудка описывается следующей формулой:

. (2)

В работах [10] и [11] идеальный и неидеальный CSTR-реактор соответственно используется для моделирования желудочно-кишечного тракта животных. В этих работах исследуется зависимость таких параметров, как скорость и эффективность всасывания питательных веществ от самой модели желудочно-кишечного тракта, представляемой как реактор одного из типов: поршневой реактор (PFR, plug flow reactor), реактор периодического действия (BR, batch reactor) или реактор с непрерывным перемешиванием (CSTR). Результаты таких работ нацелены скорее для определения оптимальной стратегии кормления животных, нежели для детализированного описания динамики транспорта и всасывания веществ.