XII. Экогенетика и экогенетические болезни

Экогенетика человека - это наука, которая изучает различные генетически обусловленные реакции людей на определённые агенты среды.

В её задачи входит объяснение различной чувствительности отдельных людей к действию потенциально опасных внешних агентов и изучение индивидуальных особенностей адаптации к окружающей среде.

Среда обитания человека постоянно менялась на протяжении сотен тысяч лет. К её изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции. При этом постепенно менялся генотип, т.к. при разных условиях среды в популяциях людей сохранялись нужные и отсеивались ненужные комбинации аллелей.

Для современного периода существования человечества характерно, во-первых, появление в среде его обитания многих новых факторов, с которыми человек ранее не сталкивался (например, 60 тыс. новых химических веществ), и, во-вторых, очень быстрый темп изменения среды. Генотипы отдельных особей популяции и её генофонд в целом не успевают адекватно реагировать на изменения среды. Это приводит к тому, что в изменённых экологических условиях появляются наследственные болезни нового класса – экогенетические болезни. Они возникают у части населения популяции, имеющей «молчащий» до этого аллель, который проявляет патологическое действие при воздействии конкретного фактора среды, для данного организма нового. Этими факторами могут быть климатические факторы, производственные, бытовые, пищевые, лекарственные препараты.

Примером экогенетической болезни является обструктивная болезнь лёгких (когда развивается закупорка дыхательных путей), возникающая у людей, имеющих в гомозиготном состоянии рецессивный мутантный ген, контролирующий синтез α₁-ингибитора протеаз, при воздействии производственного фактора (запылённость воздуха производственной пылью) или бытового (курение). 30 % больных раком лёгких имеют высокий уровень фермента, который гидроксилирует полициклические углеводороды в активные эпоксиды, а они, в свою очередь, являются активными канцерогенами. Факторы среды, которые опасны для людей, гомозиготных по доминантному гену, контролирующему синтез большого количества этого фермента, являются производственные факторы (химическая промышленность, где возможны контакты с углеводородами) и бытовые (курение – сигаретный дым содержит полициклические углеводороды).

Таким образом, патологические проявления аллелей под влиянием факторов среды называются экогенетическими болезнями.

Экогенетические патологические реакции могут быть обусловлены редкими мутантными аллелями. Причиной разнообразия ответных реакций на воздействие одного и того же фактора среды может быть и полиморфизм – присутствие в генофонде популяции 2-х и более аллелей одного гена. Таких генов в человеческих популяциях около 10000, следовательно, число вариантов генотипов по этим генам может быть 2¹⁰⁰⁰⁰, а отсюда и разнообразие вариантов антигенных, ферментных, рецепторных и других молекулярно-биохимических систем человека. По всей вероятности, чаще всего экогенетические реакции определяются несколькими генами.

Концепция экогенетики, впервые предложенная в 1971 г. Брюэром, возникла в результате развития фармакогенетики - этот термин предложил немецкий генетик Ф. Фогель (1959) для описания генетически детерминированных патологических реакций на лекарства, обусловленные недостаточностью соответствующих ферментов.

Фармакогенетика - часть экологической генетики человека, которая изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Вариации ответных реакций на введение лекарственных средств могут проявляться в виде повышенной чувствительности к лекарственному препарату, толерантности (отсутствие ответной реакции) к нему или парадоксальной реакции на него.

Примером подобных аномальных реакций на вводимый препарат может быть реакция на дитилин у лиц с атипичной холинэстеразой - сывороточным ферментом. В хирургии дитилин применяется для мышечной релаксации (расслабление). Этот препарат действует по типу яда кураре (остановка дыхания), но в норме быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. В случае ее атипичности (при мутации в соответствующем гене) введение дитилина приводит к остановке дыхания на 1 час. Больного можно спасти искусственной вентиляцией лёгких в течение этого времени.

Типичной парадоксальной реакцией на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приёме сульфаниламидов и некоторых других препаратов (их известно уже до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови.

Выявление экогенетической патологии достаточно трудная задача, так как надо найти и генетическую основу биохимического отклонения от нормы, и установить конкретный фактор среды, вызывающий патологическое действие «молчащего» гена. В этой ситуации очень важна роль врача, заметившего «непонятный случай», особенно в области профессиональной патологии и лекарственной терапии.

Профилактика экогенетических болезней направлена на создание оптимальной среды для каждого человека (пища, лекарства, работа), чтобы исключить появление фактора, способного привести в действие механизм развития экогенетической болезни.

 

XIII. Антимутагенез

Человечество отягощено огромным грузом патологических мутаций, который проявляется в двух вариантах – в снижении приспособленности носителей этих мутаций, а значит в уменьшении числа потомков, и в возникновении болезней и сокращении продолжительности жизни.

Наш груз мутаций состоит из двух компонентов:

— накопленные патологические мутации в процессе эволюции и истории человечества – это 70-80% от общего количества мутаций;

— и новые постоянно возникающие мутации в половых клетках – это в среднем 20% наследственной патологии (для некоторых болезней – даже 90-100%).

Мутации в гаметах приводят к расширению генетического полиморфизма и одновременно к повышению частоты наследственной патологии. Мутации в клетках эмбриона и плода – к снижению нормы реакции, а следовательно, и адаптивных (приспособительных) возможностей; повышается частота врожденных пороков развития. Последствиями мутаций в соматических клетках в постнатальном (после рождения) периоде может быть повышение частоты злокачественных новообразований, нарушение иммунитета, преждевременное старение.

К повышению уровня мутационного процесса ведет радиационное и химическое загрязнение среды, поэтому первичная профилактика наследственной патологии не может быть полной без охраны окружающей среды. Но помимо этого необходимы поиски средств воздействия на сам организм для предотвращения действия проникающих в него химических мутагенов.

В 20-х годах нашего столетия, когда появились первые экспериментальные исследования по мутагенезу, перед учеными встал вопрос о возможности искусственного регулирования мутационного процесса. В 50-х годах появились научные данные о возможности снижения темпов мутирования путем воздействия на организм некоторыми химическими факторами. Это явление получило название антимутагенеза. Антимутагены - это модификаторы мутационного процесса, снижающие частоту не только индуцированных, но и спонтанных мутаций.

На основании механизмов действие антимутагены можно классифицировать на несколько групп.

1. Антимутагены как факторы, уменьшающие ошибки репликации и репарации ДНК.

2. Дисмутагены – вещества, предотвращающие действие экзогенных мутагенов путем прямой инактивации их иногда еще до поступления в кровь и клетки.

3. Ингибиторы метаболической активации косвенных (непрямых) мутагенов.

4. Агенты, снижающие уровень индуцированных и спонтанных мутаций с помощью неизвестного пока механизма.

Сейчас известно, что антимутагены обладают рядом общих свойств. Во-первых, антимутагены могут оказывать антимутагенный эффект на различные организмы, то есть могут носить универсальный характер. Во-вторых, антимутагены могут проявлять свою активность при воздействии на организм только определенных мутагенов и не действуют при других. Далее, антимутагены не приводят к полному подавлению мутаций, что могло бы иметь негативные последствия для эволюционного процесса.

Для ряда антимутагенов существует зависимость их эффекта от дозы. В некоторых случаях одно и то же вещество в малой дозе является антимутагеном, в больших дозах - мутагеном (например, кофеин, стрептомицин).

Механизм действия одних антимутагенов связан с репликацией и репарацией ДНК, поскольку антимутагены могут влиять на ферментные системы репликации ДНК и репарации. В других случаях профилактика мутагенеза начинается до повреждения молекул ДНК путем инактивации мутагенов дисмутагенами. Некоторые антимутагены ингибируют свободнорадикальные реакции.

Впервые антимутагенный эффект был показан в начале 50-х годов на пуриновых нуклеозидах - аденозине, и несколько позже - на тимидине. Механизм их действия пока не совсем ясен. В 60-х годах был показан антимутагенный эффект акридина и его метиловых производных, некоторых полиаминов, спермина и других химических веществ, например ряда аминокислот: метионина, гистидина, цистеина, глютаминовой кислоты.

Наиболее перспективными с точки зрения профилактики мутагенеза являются растительные фенольные соединения. Они нетоксичны, входят в состав овощей и фруктов, выступая, прежде всего, как дисмутагены. Кроме того, они обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами, ограничивая процессы свободнорадикального окисления, образования перекисей и других мутагенных продуктов.

Дисмутагенным действием обладают: экстракты капусты, баклажанов, зеленого перца, яблок, лопуха, хрена, лука, ананасов, листьев мяты, редиса, винограда и др. Поиски эффективных растении продолжаются.

Из ингибиторов свободнорадикальных процессов антимутагенным действием обладает ряд фенольных и полифенольных соединений, галловая кислота и др.

Из витаминов к антимутагенам относятся: А, Е, С, В₄, К.

Впервые антимутагенные свойства витамина Е (токоферол) были описаны в 70-х годах XX века. Было установлено, что антимутагенное действие токоферола практически универсально для различных факторов физико-химической и биологической природы. Токоферол содержится в растительных маслах, семенах (облепиха, паслён, семена шиповника) и проростках злаковых.

Витамин С – активный антиканцероген. Его много в зеленом и красном перце, черной смородине, петрушке, апельсинах, лимонах, грейпфрутах, помидорах, огурцах, клюкве, крыжовнике и др.

Витамин В₄ – (фолиевая кислота) служит барьером для вирусов, провоцирующих раковые заболевания.

Витамин К с высокой эффективностью снижает частоту аберраций хромосом, возникающих под действием как физических, так и химических факторов.

Способность снижать уровень спонтанных мутаций характерна и для ряда ферментов, например, таких, как каталазы, пероксидазы и др.. С ними связана реализация эффекта действия генов-мутаторов и антимутаторов.

Существует, видимо, и ряд эндогенных метаболитов-антимутаторов. В пользу этого говорит тот факт, что на одной и той же территории, испытывающей мутагенное давление среды, одни виды оказываются более уязвимыми, другие - менее. Первые больше подвержены риску исчезновения.