Физиологически активные пептиды

Функции белков.

Функция	Белки
Каталитическая	Ферменты – это специализированные белковые молекулы
Транспортная	Альбумины – переносят билирубин, жирные кислоты Гемоглобин – кислород Гаптоглобин – гемоглобин Липопротеины – липиды Трансферрин – Fe^3+ Церулоплазмин – Cu^+, Cu^2+
Регуляторная	Гормоны белковой природы – например, гормоны гипофиза и гипоталамуса. Обеспечивают обмен информации между клетками, органами и ЦНС. · Гистоны и кислые негистоновые ядерные белки регулируют работу генов; · К регуляторным белкам относятся и белковые модуляторы ферментов и белков, например, белок кальмодулин.
Рецепторная	Белки-рецепторы предназначены для избирательного связывания с сигнальными молекулами (гормонами, биогенными аминами, медиаторами).
Структурная	Белки, наряду с липидами, участвуют в образовании мембран клеток. Коллаген, эластин, фибронектин обеспечивают прочность соединительной ткани и механическую опору организма человека.
Сократительная	Актин, миозин, тропонин и тропомиозин являются основными белками, которые обеспечивают сокращение и расслабление мышц, т. е. их функционирование.
Защитная	· Иммуноглобулины защищают организм от чужеродных макромолекул, паразитарных организмов, вирусов, бактерий, измененных клеток, образующихся в организме; · Белки свертывания крови обеспечивают гемостатическую функцию. Например, фибриноген и протромбин участвуют в образовании тромба, который закрывает поврежденный сосуд и защищает организм от потери крови; · Шапероны – особые белки, относящиеся к «белкам теплового шока», участвуют в защите клеточных белков от повреждающих воздействий различных экстремальных факторов (∆ТºС, ∆рН, гипоксия, облучение), а также токсического действия химических реактивов, тяжелых металлов и т. д.

Уровни структурной организации белков

Первичная структура

Первичной структурой называют последовательность аминокислотных остатков в полипептидной цепи. Она формируется в результате соединения L- α -аминокислот прочными пептидными связями. Каждый индивидуальный белок имеет уникальную последовательность аминокислот в цепи, то есть первичную структуру, которая закодирована в ДНК. Первичная структура специфически определяет более высокие уровни структурной организации: вторичную, третичную и четвертичную, то есть конформацию белковой молекулы.

Даже небольшое изменение первичной структуры может значительно изменить свойства белка. Например, при врожденном нарушении структуры гемоглобина в эритроцитах содержится НbS, у которого в 6 положении вместо глутаминовой кислоты находится валин. HbS отличается по физико-химическим свойствам от НbА, у людей с такой аномалией проявляется серповидноклеточная анемия.

Вторичная структура

Вторичная структура белков – это конформация полипептидной цепи или ее пространственное расположение.

Вторичная структура стабилизирована водородными связями, возникающими между функциональными группами –СО– и – NH– пептидных связей. Пептидная цепь стремится принять конформацию с максимальным числом водородных связей, так как ей соответствует минимум свободной энергии.

Однако пространственное расположение полипептидной цепи ограничено плоскими жесткими пептидными связями, находящимися в транс-конформации.

α -спираль. α-спираль, стабилизируется многочисленными внутрицепочечными водородными связями между NH-группой одного аминокислотного остатка и CO-группой четвертого от него остатка. Водородные связи располагаются вдоль оси α -спирали. α-спираль образуется самопроизвольно, т. к. является устойчивой конформацией, которой соответствует минимум свободной энергии.

 

Схематическое изображение α-спиральной конформации полипептидной цепи.

Причины нарушения непрерывности α -спирали

· Электростатическое отталкивание одноименно заряженных радикалов аминокислот;

· близкое расположение объемных радикалов – механическая помеха;

наличие в цепи пролина, который не способен образовывать водородную связь, т. к. он не имеет водорода у атома азота, участвующего в образовании пептидной связи

β-структура

β-структура (β-складчатый слой) имеет вид листа, сложенного «гармошкой», полипептидные цепи вытянуты, располагаются параллельно или антипараллельно. β-структура формируется за счёт водородных связей между СО– и NH–группами одной цепи, делающей изгиб или между разными полипептидными цепями. Водородные связи в β-структурах располагаются перпендикулярно полипептидным цепям. β-структура образуется самопроизвольно, т. к., подобно α-спирали, является устойчивой

конформацией.

 

Первичная структура антипараллельного складчатого листка

 

Содержание разных типов вторичных структур в белках неодинаково. Одни белки имеют много α -спирали, например, гемоглобин, миоглобин, тропомиозин. Другие белки имеют преимущественно β -структуры, например, иммуноглобулины и фермент супероксиддисмутаза. Многие белки содержат α -спирали и β -структуры: химиотрипсин (14% – α- спирали, 45% – β- структуры), рибонуклеаза (26% – α- спирали, 35% – β-структуры), лактатдегтдрогеназа (45% – α- спирали, 20% – β- структуры).

В белковых молекулах существуют участки цепи, которые не относятся к регуляторной вторичной структуре, ни к α- спирали, ни к β- складчатому слою, их обозначают как неупорядоченные конформации (клубок). Однако, это не означает меньшую биологическую значимость таких участков. Для обеспечения биологического функционирования молекулы беспорядочные участки также важны, как и регуляторные структуры (α- спираль и β- складчатый слой).

Задача

У пациентов с болезнью Альцгеймера (один из самых распространенных видов деменции) происходит образование белковых агрегатов в мозге – нейрофибриллярных клубков и амилоидных бляшек. При исследовании аутопсийного материала, обнаруживается особенность – при окрашивании конго красным возникает зеленая флюоресценция в поляризованном свете.

Какой вид вторичной структуры белка лежит в основе оптических свойств?

 

Ответ: характерное окрашивание амилоида обусловлено высокоупорядоченной β-складчатой структурой, перпендикулярной оси волокна.

Третичная структура

Третичная структура белков – это пространственная трехмерная структура или конформация, обусловленная межрадикальными взаимодействиями аминокислот, далеко стоящих друг от друга в полипептидной цепи.

Третичная структура белковой молекулы является уникальной, специфичной и биологически активной. Образование нативной конформации белка происходит самопроизвольно, т. к. белок стремится образовать пространственно структуры с наименьшей свободной энергией.

А информация о том, какой должна быть нативная трехмерная конформация полипептидной цепи заложена в аминокислотной последовательности, т. е. в первичной структуре.

Белки обладают конформационной лабильностью, они способны к легким изменениям пространственной структуры за счёт разрыва одних и образования других слабых связей, принимающих участие в формировании биологически активной конформации. Подобные конформационные изменения необходимы для обеспечения функционирования белковых структур в организме.

К слабым связям, которые обеспечивают конформационную лабильность белковых молекул, относятся ионные, водородные и гидрофобные взаимодействия, т. к. их энергия во много раз меньше, чем энергия ковалентной связи, даже при температуре тела человека возможен их разрыв и образование новых связей, но благодаря своей многочисленности они обеспечивают поддержание нативной конформации белка.

Процесс укладки полипептидной цепи в пространстве с образованием биологически активных конформаций называют «фолдингом белков».

Четвертичная структура

Четвертичной структурой обладают белки, состоящие из двух или более полипетидных цепей, соединенных нековалентными связями. Подобные белки называют олигомерами, а составляющие их индивидуальные цепи – протомерами, мономерами или субъединицами.

Четвертичной структурой белка называют количество и взаимное расположение полипептидных цепей в пространстве с образованием нативной конформации олигомерного белка.

Четвертичная структура также уникальна и специфична, как и другие уровни структурной организации.

Субъединицы олигомерного белка соединяются в результате образования слабых взаимодействий: ионных, водородных и гидрофобных связей, которые принимали участие и в формировании третичной структуры.

Примером может служить гемоглобин, находящийся в эритроцитах, он содержит 4 субъдиницы: две α и две β цепи (является тетрамером). Олигомерные белки обладают особыми свойствами, которых нет у мономерных белков.

 

Задание. Составьте таблицу: «Уровни структурной организации белков»

а) дайте определения первичной, вторичной, третичной и четвертичной структур.

б) укажите функциональные группы, участвующие в стабилизации структур и укажите связи, их стабилизирующие.

г) приведите примеры межрадикальных взаимодействийаминокислот.

Название	Определение	Функциональные группы, участвующие в образовании стабилизирующих химических связей
Первичная структура H HOOC │ │ R-----N – C – ---R │ ║ NH2 O	Последовательность L-α-АК в ППЦ	α-NH2 и α-СООН группы аминокислот
Вторичная структура	Способ укладки ППЦ в пространстве в форме α-спирали или β-структуры	α-спираль   β-структура
Третичная структура	Способ укладки в пространстве вторичной структуры в виде глобулы или фибриллы	Дисульфидные «мостики» между SH- группами цистеина, ионные связи между функциональными группами радикалов аминокислот, гидрофобное взаимодействие.
Четвертичная структура	Способ укладки в пространстве нескольких разных или одинаковых ППЦ (субъединиц)	Ван-дер-Ваальса силы, гидрофобного взаимодействия, межмолекулярного взаимодействия

 

 

Формы молекул белков могут быть различными.

К глобулярным относят большинство белков, хорошо растворимых в воде (миоглобин, гемоглобин, альбумины, глобулины и др.).

К фибриллярным относят фибрин, миозин, коллаген, эластин, кератин. Эти белки образуют межмолекулярные нитевидные комплексы (фибриллы), нерастворимые в воде.

Трансмембранные белки содержат домен, пронизывающий мембрану, вне- и внутриклеточные домены. Многие белки-ионные каналы, транспортные белки, рецепторы гормонов и нейромедиаторов содержат похожие сегменты, пронизывающие мембранную часть, представляющие собой α-спираль с остатками гидрофобных аминокислот, обращенных к липидному окружению мембраны.

Классификация белков

По составу:

Белки

 

Простые Сложные

Содержат только содержат белковую часть (апопротеин)

аминокислоты и небелковый компонент

 

Небелковый компонент сложных белков может быть представлен различными веществами.

Миоглобин

Характеристика структуры

· Миоглобин содержится в красных мышцах, относится к классу сложных белков, гемопротеинам, содержит белковую часть (апомиоглобин) и небелковую часть, простетическую группу – гем. Миоглобин является глобулярным белком, представлен одной полипептидной цепью, состоящей из 153 аминокислотных остатков.

· Молекула миоглобина имеет высокую степень α- спирализации: почти 75% остатков образуют 8 правых α -спиралей, которые обозначают латинскими буквами, начиная от N-конца цепи: А, В, С, Д, Е, F, G, Н.

· Пространственная 3-х мерная структура миоглобина имеет вид глобулы, образованной из α- спиралей за счет петель и изгибов цепи в области неспирализованных участков белка. В изгибах цепи находятся 4 остатка пролина.

· Внутренняя часть глобулы миоглобина защищена от воды, т. к. содержит, в основном, неполярные гидрофобные радикалы аминокислот, за исключением 2-х остатков гистидина, располагающихся в активном центре, т. е. они пространственно сближены, но принадлежат различным спиралям – (проксимальный гистидин), (дистальный гистидин).

· Гем располагается в гидрофобном «кармане» между спиралями F и Е. Четыре связи атома железа с атомами пиррольных колец, пятое координа ционное положение атома железа занято атомом азота проксимального гистидина (Гис ) в полипептидной цепи. Шестое координационное положение атома железа связано с молекулой кислорода, вблизи располагается дистальный гистидин (Гис ), который не имеет связи с гемом, но обеспечивает угловой присоединение кислорода (121˚).

· Пространственная структура белковой глобулы вокруг гема обеспечивает прочное, но обратимое связывание с кислородом и устойчивость железа к окислению ( в ).

· Биологическая функция миоглобина: он не способен транспортировать кислород, но зато эффективно его запасает в красных мышцах. В условиях кислородного голодания, например, при сильной физической нагрузке кислород высвобождается из оксигенированного миоглобина и поступает в митохондрии мышечных клеток, где осуществляется синтез АТФ (окислительное фосфорилирование).

Для миоглобина кривая адсорбции кислорода имеет форму гиперболы. Даже при низком парциальном давлении кислород в работающей мышце (20 мм рт. ст.) степень насыщения миоглобина кислородом составляет ~ 80%. Только при снижении рО₂ до 5 мм рт. ст. (при кислородном голодании и тяжелой физической нагрузке) миоглобин легко отдает связанный кислород в митохондрии.

Гемоглобин

Отличие в структурах миоглобина и гемоглобина связано с тем, что гемоглобин имеет четвертичную структуру, которая наделяет его дополнительными свойствами, отсутствующими у миоглобина. Гемоглобин обладает аллостерическими свойствами (от греческого «аллос» – другой), его функционирование регулируется компонентами внутренней среды (кислород; ; ; 2,3-ДФГ), что способствует выполнению гемоглобином его важнейших биологических функций.

Дезоксигемоглобин имеет жесткую, напряженную структуру, стабилизированную солевыми связями между субъединицами, т. е. Т-состояние (от англ. tense – напряжённый); центры связывания О₂ малодоступны, сродство к О₂ низкое.

В отличие от миоглобина, который имеет трехмерную структуру, гемоглобины, находящиеся в эритроцитах, представляют собой тетрамерные белки, молекулы которых содержат различные типы субъединиц (α, β, γ).

НbА – основной гемоглобин взрослого человека, олигомер, содержащий 2 α цепи (по 141 аминокислотному остатку в каждой цепи) и 2 β цепи (по 146 остатков, составляет ~ 98% от общего количества гемоглобина. Молекула гемоглобина имеет четыре гема, т. е. 4 центра связывания О₂.

Функции гемоглобина:

· Транспорт О₂ из легких к периферическим тканям;

· Участие в транспорте СО₂ и протонов от периферических тканей в легкие для последуюшего выведения из организма;

· Буферное действие. Гемоглобиновая буферная система наиболее мощная из буферных систем крови, препятствует закислению среды в тканевых капиллярах и подщелачиванию в легких.

Сходство и отличие структур миоглобина и гемоглобина А (НbА)

Пространственные структуры (вторичная и третичная) отдельных цепей гемоглобина и миоглобина имеют поразительное сходство, несмотря на различия в аминокислотной последовательности в полипептидных цепях.

Сходным является и расположение гема в гидрофобном «кармане» внутри белковой глобулы, его соединение с белком, а также расположение атома относительно плоскости гема.

Итак, важнейшие акцепторы О₂ в организме человека – миоглобин и гемоглобин имеют сходную конформацию, которая, по-видимому, обеспечивает им возможность обратимо связывать О₂ и устойчивость к окислению.

Связывание О₂ сопровождается разрывом солевых связей между протомерами гемоглобина, что облегчает присоединение последующих молекул О₂, т. к. центры связывания О₂ открываются. Т-форма гемоглобина переходит в R-форму (relaxed – релаксированная), т. е. структура оксигемоглобина становится мягкой, сродство к О₂ возрастает в 300 раз.

Сродство гемоглобинов к О₂ характеризуется величиной – значением парциального давления О₂, при котором наблюдается полунасыщение гемоглобина кислородом. Чем ниже Р50, тем выше сродство к О₂. Благодаря уникальной структуре гемоглобин присоединяет О₂ в легких при его высоком насыщении кислородом (около 100%) и легко отдает О₂ в капиллярах тканей при более низком давлении О_2.

Эффект Бора

Гемоглобин не только переносит О₂ от легких к периферическим тканям, но и ускоряет транспорт СО₂ и протонов от тканей к легким.

Эффект Бора – это влияние концентрации СО₂ и Н⁺ на сродство гемоглобина к О₂.

Увеличение концентрации протонов и СО₂ снижает сродство О₂ к гемоглобину и усиливает транспорт О₂ в ткани. Разные органы потребляют неодинаковые количества кислорода. Наиболее активно извлекают кислород из крови работающие мышцы (до 85%).

Если гемоглобин насыщен кислородом почти на 100%, то все молекулы гемоглобина находятся в R-форме, Нb(О₂)₄. Такое состояние гемоглобина возникает при высоком парциальном О₂ в капиллярах легких (100 мм рт. ст.) и при высоком сродстве Нb к О₂. В капиллярах мышц и других тканей более низкое парциальное давление О₂, в этих условиях от гемоглобина могут отщепляться молекулы О₂ и поступать в ткани. Например, при парциальном давлении кислорода в капиллярах 40 мм рт. ст. гемоглобин имеет насыщение ≈ 65%.

Далее действуют другие факторы, приводящие к снижению сродства гемоглобина к О₂, тем самым увеличивая доставку кислорода в ткани:

а) гемоглобин протонируется, связывая три пары Н⁺ в пептидных цепях гемоглобина, вновь формируется Т-структура;

б) гемоглобин обратимо присоединяет часть СО₂ (до 15%) к концевым аминогруппам пептидных цепей, образуется карбогемоглобин: R-NH-COO^- +Н⁺, где R-белковая цепь гемоглобина. Это также снижает сродство гемоглобина к О₂. Большая часть СО₂ транспортируется кровью в виде бикарбоната НСО₃ ^-.

Таким образом, диоксид углерода, образовавшийся в тканях реагирует с водой, образуя угольную кислоту, которая диссоциирует на бикарбонат- ион и Н⁺. Синтез углекислоты, как и её разложение на СО₂ и Н₂О происходит при участии фермента карбоангидразы. В периферических тканях гемоглобин отдает О₂, сам протонируется и связывает часть СО₂, его R-форма переходит в Т-форму, сродство к О₂ резко снижается. В легких происходят обратные процессы.

Фетальный гемоглобин

С фетальным гемоглобином (НbF) или гемоглобином плода 2,3-БФГ связывается менее прочно, чем с гемоглобином взрослого человека (НbА). это объясняется тем, что в аллостерическом центре γ- цепей (β- подобный) для связывания 2,3-БФГ находится не Гис 143, а Сер, который не участвует в образовании ионных связей, поэтому HbF стабилизируется бифосфоглицератом в меньшей степени и обладает большим сродством к О₂, чем НbА. Такое свойство НbF объяснимо с физиологической точки зрения, т. к. оно обеспечивает направленный транспорт О₂ из крови матери в кровь плода.

 

Блок обучающих заданий.

Тема заданий: Сложные белки. Гемопротеины.

Задание Заполните таблицу: «Классификация сложных белков»

	Классы	Небелковый компонент
		Ионы металлов
		Н3РО4
		ФАД, ФМН
	Нуклеопротеины
	Гемопротеины
	Липопротеины
		Моносахариды,олигосахариды

Задание. Подберите к белкам (1-8) соответствующий класс (А,Б,В)

1.Рецепторы мембран

2.Иммуноглобулины А. Нуклеопротеины

3.РНК-протеин

4. Каталаза Б. Гемопротеины

5. Миоглобин

6. Гемоглобин В. Гликопротеины

7. Цитохромы

8. Хлорофилл

Задание. Знайте сравнительную характеристику структуры и свойств гемоглобина и миоглобина. Для этого обратите внимание на следующее:

а) оба белка являются гемопротеинами и способны обратимо связывать кислород. Гемоглобин присоединяет кислород из альвеолярного воздуха и с кровотоком доставляет его в ткани, миоглобин акцептирует кислород, доставленный гемоглобином, запасает кислород в тканях и транспортирует внутри клетки в митохондрии.

б) гемоглобин в отличие от миоглобина является олигомерным белком, его молекула содержит 4 субъединицы (a₂b₂), т.е. Нb обладает более высоким конформационным уровнем.

в) функционирование гемоглобина, в отличие от миоглобина, регулируется компонентами внутренней среды (Н⁺, СО₂, 2,3-БФГ)

Задание. Рассмотрите кривые насыщения кислородом для миоглобина и гемоглобина. На оси абсцисс отмечены значения рО₂, характерные для работающей мышцы и для альвеол легких.

а) обратите внимание на 2 отличия: во-первых при любом значении рО₂ насыщение миоглобина кислородом выше (А), чем НЬ (Б), во-вторых кривая диссоциации кислорода миоглобином имеет форму гиперболы, а кривая диссоциации НЬ – S – образную, которая отражает кооперативные изменения в молекуле НЬ при взаимодействии с кислородом.

Кривые насыщения (диссоциации) кислорода для миоглобина и гемоглобина.

При возрастании давления кислорода крутизна кривой увеличивается, отражая увеличение сродства к кислороду частично оксигенированного гемоглобина.

б) при каком парциальном давлении кислорода Мb и Нb имеют 50% насыщения

(Р₅₀ )?

Р50 Мb
Р50 Нb

в) по графику определите степень насышения Нb и Мb в условиях А, Б и В

Условия	Гемоглобин (НЬ)	Миоглобин (МЬ)
А. Артериальная кровь, рО2 ~ 100
Б. Капилляры мышечной ткани в покое, рО2 ~ 40
В. Капилляры активно работающей мышцы, рО2 ~ 10

 

Сделайте заключение о том, какой из акцепторов кислорода обладает большим сродством к кислороду?

Ответ......

 

Ответьте на вопрос: Какой из акцепторов кислорода очень эффективно отдает кислород в тканях.?

Ответ.....

 

Задание. Сравните две формы Нb (дезоксигемоглобин и оксигемоглобин), правильно расположив в таблице следующие их характеристики: жесткая структура, напряженная структура, расслабленная структура, мягкая структура, Т-форма, R-форма, высокое сродство к О₂, низкое сродство к О₂

 

	Дезоксигемоглобин	Оксигемоглобин
Структура
Обозначение
Положение атома железа относительно плоскости гема
Сродство к О2

 

Задание 8. Рассмотрите схему, иллюстрирующую эффект Бора

а) закончите фразу: «Эффект Бора – это влияние.....

на связывание... гемоглобином.

б) укажите на схеме 1) - локализацию процессов А и Б ----

2) – формы НЬ (С --... и Д --...)

3) – фермент Е

 

 

А С Б

НЬ 4О₂

О₂ 4О₂

2НСО₃ + 2Н⁺ 2Н⁺+ 2НСО₃^-

Ї­ Ї­

2Н₂СО₃ 2Н₂СО₃

Ї­ Е -? Ї­ Е -?

2CО₂+2Н₂О 2С2CО₂ + 2Н₂О

СО₂

 

НЬ• 2Н⁺

СО₂

? Д катаболизм

Решите задачу: Представление об аллостерическом взаимодействии 2,3-бифосфоглицерата (2,3-БФГ) с гемоглобином.

Рассмотрите рисунок: Связь 2,3-БФГ с дезоксигемоглобином.

 

О--------------------Е ГИС (2) В аллостерическом центре

│

О = С О----------Е ЛИЗ (82) b-цепей НЬ три Е заряжен-

│ │

С - О - Р = О ные группы

│ │

Н С Н О

│

О

│

Р

║

^-О О О^- --------------Е ГИС (143)

Получите представление о физиологической роль 2,3-БФГ.

 

а) рассмотрите рисунок и обратите внимание на то что 2,3БФГ снижает сродство Нb к кислороду в 26 раз: Р₅₀ для Нb без БФГ – 1 мм рт ст

Р₅₀ для Нb с БФГ – 26 мм рт ст

Из этого следует, что 2,3БФГ играет очень важную роль в физиологии дыхания. В отсутствии 2,3БФГ гемоглобин проходя через капилляры тканей (рСО₂ ~ 26 мм рт ст) высвобождал бы очень мало кислорода.

Некоторых адаптивные механизмы, включающиеся при нарушении снабжения тканей кислородом.

1. Больные, у которых затруднено поступление воздуха в альвеолы. В результате этого рО₂ в артериальной крови составляет 50 мм рт ст, т.е. вдвое ниже нормы. Однако, при этом происходит компенсаторный сдвиг в насыщении кислородом, обусловленный изменением концентрации БФГ в периферических тканях в сторону.. При новом содержании БФГ, Р₅₀ НЬ составляет уже не 26, а 31 мм рт ст и сродство НЬ к кислороду при этом..., а доставка кислорода в ткани.....

2. Адаптация к высоте. Когда человек поднимается на высоту 5000 м, насыщение артериальной крови кислородом уменьшается, Р₅₀ снижается. Но постепенно (через 2-3 дня) концентрация БФГ возрастает с 4,5 до 7,0 ммоль и сродство НЬ к кислороду соответственно...В результате этого в капиллярной сети периферических тканей кислорода высвобождается...... При спуске с гор парциальное давление кислорода в атмосферном воздухе повышается и концентрация БФГ возврашается к исходным величинам.

3. Гемоглобин плода НbF, характеризуется более высоким сродством к кислороду, по сравнению с НbА (взрослого человека). Это отличие создает оптимальные условия для транспорта кислорода из крови матери в кровь плода. НbF оксигенируется за счет НbА, находящегося по другую сторону трансплацентарного барьера в кровеносной системе плаценты.

 

Дополните фразу: НbF связывает 2,3БФГ (слабее,

сильнее) чем НbА и, следовательно, обладает более высоким

сродством к О₂.

 

Рассмотрите график и укажите, какому типу гемоглобина (А или

F) соответствует каждая кривая.

Задача. Впервые поднявшись высоко в горы, пациент испытал приступ болей в конечностях, схожий с кризами, периодически испытываемыми его братом, больным серповидно-клеточной анемией. Ранее подобных проявлений у пациента не отмечалось. Объясните возможные биохимические механизмы, лежащие в основе данного состояния.

Ответ: У гетерозиготных носителей серповидно-клеточности чаще всего патология не проявляется. Однако в случае резкой гипоксии и дегидратации, дезоксигенированная форма HbS полимеризуется, формируя серповидно-клеточные эритроциты.

Физиологически активные пептиды

Организм человека продуцирует множество разных пептидов высокой физиологической активностью. К ним относятся:

1. группа пептидов, обладающих гормональной активностью;

2. низкомолекулярные пептиды, принимающие участие в процессах переваривания (гастрин, секретин, холецистокинин);

3. вазоактивные пептиды (ангиотензин, брадикинин);

4. пептиды, влияющие на аппетит (лептин, нейропептид Y);

5. нейропептиды (опиоиды).

Многие пептиды из указанных выше групп содержат в первичной структуре пептидные связи, образованные α -амино- и α -карбоксильной группами L- α -аминокислот, входящих в состав белков.

Приведём несколько примеров.

Гормоны окситоцин и вазопрессин являются нонапептидами, то есть содержат по 9 аминокислотных остатков, из которых только 2 не идентичны (в 3 и 8 положениях), кроме того, у этих гормонов совпадает последовательность аминокислот в полипептидной цепи. Однако функции у гормонов различны. Окситоцин вызывает сокращение гладкой мускулатуры матки при родах, усиливает лактацию в молочной железе при кормлении ребёнка. Вазопрессин увеличивает резорбцию воды в почках; поэтому его ещё называют антидиуретическим гормоном (АДГ).

 

 

Вазоактивные пептиды – ангиотензин II, брадикинин, каллидин, атриопептиды – влияют на тонус сосудов. Образуются в плазме крови из неактивных белков-предшественников, в которых специальные протеазы расщепляют пептидные связи ограниченным протеолизом.

Рис. Образование ангиотензина II. Физиологическое действие – сокращает сосуды (вазоконстрикция), регуляция артериального давления и водно-солевого обмена.

Рис Брадикинин и каллидин. Физиологическое действие – оба пептида вызывают расслабление гладких мышц сосудов (вазодилатация).

 

Атриопептиды (от лат. аtrio – предсердие) – пептиды, вырабатываемые кардиомиоцитами предсердий.

Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ) или гормон. Содержит 28 аминокислотных остатков, образуется из неактивного прогормона, состоящего из 126 аминокислот. Физиологические эффекты – в периферических артериях снижает тонус гладких мышц, расширяет артериолы и снижает артериальное давление, а в почечных канальцах стимулирует экскрецию (выведение) ионов натрия.

Атипичный трипептид глутатион. Широко распространён в организме человека. Он содержит необычную пептидную связь, которая образуется между глутаматом и цистеином не через α -COOH группу, а через R-COOH-группу глутамата (рис.4)

Рис.4. Глутатион (γ-глу-цис-гли).

 

Глутатион необходим для работы ряда ферментов, осуществляет антиоксидантную защиту в организме, способен обратимо переходить из окисленной формы (Г–S–S–Г) в восстановленную (Г–SH) и может использоваться в окислительно-восстановительных процессах как донор и акцептор водорода:

Пептиды нервной ткани – нейропептиды – обладают широким спектром биологического действия. Многие из них функционируют как медиаторы и как гормоны, другие (энкефалины и эндорфины) способствуют аналгезии, то есть снижению болевых ощущений. Энкефалины и эндорфины относятся к опиоидам, так как воздействуют на центральную нервную систему через опиатные рецепторы, которые являются центрами связывания опиатов (морфина и других). Нейропептиды участвуют в регуляции высшей нервной деятельности, в биохимических механизмах процессов обучения, памяти, сна, возникновения страха, чувства голода, воздействуют на центры, ответственные за эмоции. Эти пептиды образуются путём ограниченного протеолиза неактивного белка-предшественника. Например, пептид β -липотропин – гормон гипофиза – известен тем, что в небольшой мере стимулирует липолиз в жировой ткани, однако главная физиологическая функция β -липотропина связана с появлением биологически активных нейропептидов при его частичном протеолизе.

Интерес к природным пептидам в значительной степени обусловлен тем, что они оказывают мощное фармакологическое действие на многие физиологические реакции организма. В то же время была замечена их низкая стабильность при физиологических значениях рН. Использование пептидов в лечебных целях ограничено их быстрым разрушением в организме, и поэтому современным направлением в их исследовании является не только выделение и изучение структуры пептидов, но и попытки синтеза аналогов природных пептидов, защищённых от действия тканевых протеаз, способных к пролонгированному действию и не вызывающих привыкания.

Задание Ангиотензинпревращающий фермент участвует в образовании ангиотензина II и в разрушении брадикинина. В качестве лекарственных препаратов, используются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл и др.). Исходя из биологических эффектов ангиотензина II и брадикинина, предположите эффект таких препаратов.

Ответ: В основе действия препаратов ингибиторов АПФ лежит уменьшение образования сосудосуживающего октапептида – ангиотензина II и уменьшение разрушения пептида брадикинина, который расширяет сосуды, снижает артериальное давление.

 

В плазме крови находится белок ангиотензиноген, от которого под действием протеолитического фермента ренина отщепляется ангиотензин I – неактивный декапептид. АПФ отщепляет с С-конца ангиотензина I две аминокислоты, в результате чего образуется октапептид ангиотензин II, регулирующий водно-солевой обмен в организме и обладающий сильным сосудосуживающим влиянием.