Комбинированные оральные контрацептивы.

Эти препараты являются наиболее распространенной в мире формой гормональной контрацепции. С начала их применения ОК претерпели значительные изменения в дозировке стероидов. Дозы этинилэстрадиола и местранола (эстрогенов, используемых в ОК) были значительно уменьшены за последние три десятилетия со 150 до 30 мкг. Новейшие препараты содержат 20 мкг этинилэстрадиола. Доза гестагенного компонента также была сокращена. Выпускаемые сегодня таблетки содержат 0,4-1 мг норэтистерона, 125 мг левоноргестрела или даже меньшие дозы наиболее сильнодействующих и селективных прогестинов.

Изменение вида гестагенов в ОК позволило выделить три поколения.
К первому поколению ОК относятся препараты, содержащие норэтинодрел ацетат.
Второе поколение прогестинов содержит левоноргестрел, прогестереновая активность которого выше в 10 раз по сравнению с норэтинодрелом.
К третьему поколению относятся ОК, содержащие дезогестрел (Марвелон), норгестимат (Цилест), гестоден, входящий в препарат Фемоден.
Эти гестагены применяются в микрограммах, не вызывая нарушений в метаболизме липидов, обладают меньшей андрогенной активностью, не повышают риск развития сердечно-сосудистой патологии.

В зависимости от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонентов ОК могут иметь преимущественно эстрогенный, андрогенный или анаболический эффект.

Механизм действия оральных контрацептивов. Механизм действия ОК основан на блокаде овуляций, имплантации, изменении транспорта гаметы и функции желтого тела.

Овуляция. Первичным механизмом блокады овуляции являете подавление секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТР) гипоталамусом. Происходит торможение секреции гонадотропных гормонов гипофиза (ФСГ и Л). Показателем гормонального подавления овуляции являются отсутствие пика эстрогенов, ФСГ и ЛГ в середине менструального цикла, торможение нормального постовуляторного увеличения содержания прогестерона в сыворотке. В течение всего менструального цикла продукция эстрогенов в яичниках остается на низком, соответствующем ранней фолликулярной фазе уровне.

Цервикальная слизь. Сгущение и уплотнение цервикальной слизи становятся очевидными спустя 48 ч после начала введения прогестинов. Подвижность и способность сперматозоидов проникать в цервикальную слизь нарушается вследствие ее уплотнения и сгущения; цервикальная слизь становится сетчатой структурой и характеризуется пониженной кристаллизацией.

Имплантация. Имплантация развивающейся бластоцисты наблюдается приблизительно через 6 дней после оплодотворения яйцеклетки. Для обеспечения успешной имплантации и развития бластоцисты необходима достаточная зрелость поверхностных желез эндометрия с адекватной секреторной функцией и соответствующей структурой эндометрия для инвазии. Изменения уровней и нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона приводят к нарушению функциональных и морфологических свойств эндометрия. Наблюдаются регрессия желез, децидуоподобные изменения стромы. Все это нарушает процесс имплантации. Транспорт оплодотворенной яйцеклетки изменяется под воздействием гормонов на секрецию и перистальтику фаллопиевых труб. Эти изменения нарушают транспорт сперматозоидов, яйцеклетки или развивающегося эмбриона.

Эффективность и приемлемость ОК. ОК являются единственным средством предупреждения беременности со 100% эффективностью. Принято различать теоретическую эффективность, которая предусматривает использование метода без ошибок и пропуска таблеток, и клиническую эффективность, которую вычисляют на основании числа наступивших беременностей в реальных условиях, учитывая погрешности, допускаемые женщинами.

Наиболее объективным показателем клинической эффективности является индекс Перля, отражающий частоту наступления беременности у 100 женщин в течение года. Определяют индекс Перля числом беременностей на 100 женщин, применявших метод контрацепции в течение 12 мес, по следующей формуле: число беременностей х 1200/на число менструальных циклов. Для ОК индекс Перля составляет 0,2-1.

Таким образом, ОК отвечают всем требованиям, предъявляемым к современным контрацептивным средствам:
- высокая эффективность в предупреждении беременности;
- удобство в применении (coitus-независимые);
- обратимость воздействия.

Принципы применения оральных контрацептивов. Несмотря на то что современные контрацептивы содержат низкие дозы половых гормонов и хорошо переносимы, они все же являются лекарственными препаратами, применение которых имеет различные ограничения. Основной терапевтический принцип состоит в необходимости назначения каждой женщине той наименьшей дозы стероидов, которая может обеспечить оптимальную надежность контрацепции. Для постоянного прием здоровым женщинам рекомендуются ОК, содержащие не более 35 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела или 1,5 мг норэтистерона. Важнейшей задачей врача является выявление женщин, которым гормональная контрацепция противопоказана, что делает необходимым тщательный сбор анамнеза и внимательное обследование каждой пациентки.

Абсолютными противопоказаниями к использованию ОК являются следующие заболевания, имеющиеся у пациентки в настоящее время, или наличие их в анамнезе:
-подтвержденная или предполагаемая беременность;
-сердечно-сосудистые заболевания;
- тромбоэмболии в анамнезе;
- варикозное расширение вен при наличии тромбофлебита в анамнезе;
- заболевания сосудов головного мозга;
- злокачественные опухоли половых органов и молочных желез;
- заболевания печени;
- серповидноклеточная анемия;
- тяжелые формы гестоза в анамнезе;
- диабет;
- АД выше 160/95 мм рт.ст.
- заболевания желчного пузыря;
- курение; - трофическая язва голени;
-долговременная гипсовая повязка;
- предиабет;
- сильные головные боли;
- значительные головные боли;
-значительный избыток веса;
- возраст 40 лет и выше;
- эпилепсия;
- гиперхолестеринемия;
- заболевания почек

Системные изменения при приеме ОК. Прием ОК может оказывать неблагоприятные воздействия на сердечно-сосудистые заболевания; обменные и биохимические процессы; заболевания печени; некоторые формы рака. Следует подчеркнуть, что все вышеуказанные осложнения касаются приема таблеток с содержанием эстрогена 50 мкг и высоким содержанием гестагенов 1-го и 2-го поколения. Указанное негативное воздействие не проявляется при применении ОК с меньшими дозами эстрогенов и гестагенами 3-го поколения. Кроме того, существует ряд факторов риска, обусловливающих возникновение осложнений при приеме ОК: курение; ожирение; возраст старше 35 лет; тяжелые токсикозы в анамнезе.

Сердечно-сосудистая система. Известно, что эстрогены вызывают гиперволемию и оказывают стимулирующее действие на миокард, что приводит к уменьшению количества гемоглобина и вяз-кости крови. Увеличение объема циркулирующей крови при приеме ОК обусловливается увеличением продукции альдостерона в коре надпочечников, что способствует повышению реабсорб-ции натрия в почечных канальцах и осмотического давления плазмы крови. Наряду с этим при приеме ОК увеличивается систолический и минутный объем сердца.

Гиперволемия и активация системы ренин-ангиотензин под влиянием ОК способствуют развитию артериальной гипертонии, частота которой колеблется от 2,5 до 6% случаев. Данные литературы о частоте развития инфаркта миокарда у женщин, принимавших ОК, разноречивы. Принято считать, что обнаруженное при приеме ОК повышение в крови холестерина, триглицеридов, фосфолипидов и липопротеидов способствует развитию инфаркта миокарда, особенно если эти изменения сочетаются с другими факторами риска. Следует еще раз подчеркнуть, что изменения в липидном обмене и развитие гипертензии у женщин, принимающих ОК, связаны с дозой эстрогенного компонента, так как при снижении дозы эстрогенов эти изменения уменьшаются, а при приеме чистых гестагенов не наблюдаются. Если риск развития инфаркта миокарда у некурящих и не принимающих ОК женщин принять за единицу, то частота инфаркта увеличивается в 2 раза при приеме ОК или курении. При сочетании этих факторов риск развития инфаркта увеличивается в 11,5 раз.

К наиболее серьезным осложнениям при приеме ОК относится тромбоэмболия. Эстрогены повышают большинство показателей свертываемости крови, в то время как антикоагулянтный фактор - антитромбин III - снижается. Тенденции к агрегации тромбоцитов возрастают. Результатом может быть тромбообразование. Оральные контрацептивы с содержанием эстрогенов более чем 50 мкг частоту смертельной эмболии увеличивают в 4-8 раз. Использование последнего по-коления ОК, содержащих малые дозы эстрогенов - 20-35 мкг, лишь несколько повышает смертность от эмболий по сравнению с контингентом, не использующим ОК.

Риск развития тромбоэмболии у курящих женщин возрастает. Курение увеличивает смертность от тромбоэмболии у женщин, принимающих ОК, в возрасте старше 35 лет в 5 раз и старше 40 лет в 9 раз. Следует отметить, что смертность от тромбоэмболии у курящих женщин в 2 раза выше, чем у принимающих ОК. Сочетание нескольких факторов риска у женщин, принимающих ОК, увеличивает вероятность развития тромбоэмболии в 5-10 раз. При назначении ОК всегда следует помнить, что риск развития тромбоэмболии, связанный с приемом ОК, в 5-10 раз меньше опасности, связанной с нормальной беременностью и родами.

Углеводный обмен. Эстрогенный компонент ОК нарушает толерантность к глюкозе и приводит к изменениям в углеродном обмене, характерном для диабета у 13-15% женщин. Нарушения толерантности глюкозы, появляющееся на фоне приема ОК, аналогичны изменениям в углеводном обмене, наблюдаемом при ожирении, гиперкортицизме, в III триместре беременности. Эти изменения связаны с нарушением метаболизма кортизола, так как эстрогены увеличивают количество циркулирующего кортизола вследствие повышения уровня транскортина. Повышение уровня кортизола, связанного с белком, вызывает изменение содержания ферментов в печени. При этом отмечается повышение свободного кортизола на 20-30%.

Следует отметить, что увеличение частоты возникновения диабета в группе женщин, применяющих ОК, по сравнению с контрольной изменения углеводного обмена в организме здоровой женщины оказывает транзиторный характер и исчезают после отмены ОК. Кроме того, указанные нарушения углеводного обмена наблюдаются только при приеме препаратов, содержащих высокие дозы стероидов. Женщины с установленной ранее толерантностью глюкозе должны относиться к группе риска и находиться под постоянным наблюдением врача. Оральные контрацептивы могут назначаться молодым женщинам с установленным диабетом в отсутствии других факторов риска. Монопрепараты, содержащие только гестагенный компонент, влияют на углеводный обмен в значительно меньшей степени, чем комбинированные. Они являются препаратами выбора гормональной контрацепции у больных диабетом.

Липидный обмен. Эстрогены оральных контрацептивов оказывают положительное воздействие на жировой обмен за счет повышения содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшения уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Прогестиновые компоненты оральных контрацептивов обладают противоположным действием - понижают содержание "полезных" ЛПВП и увеличивают концентрацию "нежелательных" ЛПНП. Современные ОК вследствие изменившегося качества и количества прогестинов (дезогестрел, гестоден, норгестимат) не оказывают выраженного влияния на липидный обмен. Чистый эффект ОК на липидный обмен зависит не только от их химической структуры, но и от исходного уровня липидов у каждой конкретной пациентки.

Оральные контрацептивы и болезни печени. Стероиды вызывают изменение функции печени и степени холестаза. ОК противопоказаны или должны применяться с большой степенью осторожности при следующих состояниях: - при любых активных заболеваниях печени при наличии желтухи или без нее. При инфекционном гепатите прием ОК может быть возобновлен при восстановлении функции печени. При выборе альтернативной контрацепции необходимо помнить, что беременность может быть большей нагрузкой для печени, чем прием ОК: при наличии в анамнезе указаний на холестатическую желтуху в период беременности или хроническую идиопатическую желтуху; при возникновении желтухи, связанной с приемом ОК; при болезнях желчного пузыря ОК не способствуют образованию камней, но могут вызвать обострение имеющегося заболевания.

Оральные контрацептивы и эндокринные железы. Прием ОК не оказывает существенного влияния на функцию коры надпочечников и щитовидной железы. Не выявлена причинная взаимосвязь между использованием комбинированных ОК и гипофизарными аденомами. Однако проявление галактореи при приеме ОК является показанием для углубленного обследования.

Оральные контрацептивы и фертильность. После прекращения приема ОК овуляция быстро восстанавливается и более 90% женщин способны забеременеть в течение двух лет. Термин "Post-pill" аменорея используется для описания случаев вторичной аменореи в течение более 6 мес после прекращения приема ОК. Аменорея более 6 мес возникает примерно у 2% женщин и особенно характерна для ранних и поздних репродуктивных периодов фертилъности.

Оральные контрацептивы и беременность. У женщин, использовавших ОК, не повышается частота самопроизвольных выкидышей, внематочной беременности или нарушений со стороны плода. В тех редких случаях, когда женщина случайно принимала ОК в период ранней беременности, также не выявлено их повреждающее влияние на плод.

Оральные контрацептивы и возраст. Важное значение имеет вопрос о возрасте, в котором женщина может начать принимать ОК для предупреждения непланированной беременности. Ранее существовало предубеждение по отношению к назначению оральной контрацепции девушкам-подросткам. В настоящее время такие представления отвергнуты. В любом случае прием противозачаточных таблеток представляет собой лучшую альтернативу беременности и тем более аборту в подростковом возрасте. Было доказано, что ОК не оказывают влияния на рост тела и не увеличивают риск возникновения аменореи.

Потребность в эффективной контрацепции очевидна и в период, предшествующий менопаузе. В тех случаях, когда для женщины и ее партнера неприемлемы другие методы контрацепции, когда исключены факторы риска сердечно-сосудистых и метаболических осложнений, таких как гипертония, сахарный диабет, ожирение, гиперлипидемия, возможен прием ОК до наступления менопаузы. Возраст женщины не так важен при отсутствии факторов риска. Создание современных ОК с низкими дозами гормонов позволяет использовать их женщинами до 45 лет и старше. Препаратом выбора в этом возрасте могут быть препараты, содержащие только гестагены.

Оральные контрацептивы и лактация. Комбинированные контрацептивы нежелательным образом воздействуют на количество и качество молока, могут сокращать продолжительность лактации, поэтому они не должны назначаться до прекращения грудного вскармливания. Если женщина желает использовать ОК в период лактации, то должны применяться только гестагенные контрацептивы.

Продолжительность применения ОК. При постоянном врачебном контроле, отсутствии противопоказаний женщины могут продолжать прием ОК в течение многих лет. Не существует достаточно оправданных причин для периодического воздержания от приема оральных контрацептивов.

Взаимодействие ОК с лекарственными препаратами. В случае назначения ОК необходимо учитывать возможность их лекарственного взаимодействия с целым рядом препаратов, проявляющееся в ослаблении контрацептивного эффекта, в случае их одновременного применения. К таким препаратам относятся следующие:
- анальгетики;
- антибиотики и сульфаниламиды;
- противоэпилептические средства;
- снотворные и транквилизаторы;
- нейролептики;
- противодиабетические средства;
- гиполепидемические средства;
- цитостатики;
- миорелаксанты.

Побочные реакции и осложнения при приеме ОК. Побочные реакции и осложнения при приеме ОК в основном связаны с нарушением эстроген-прогестеронового баланса. Они чаще всего наблюдаются в первые 2 мес приема ОК (10-40%), а затем отмечаются только у 5-10% женщин.

Побочные реакции при приеме ОК, обусловленные избыточным содержанием эстрогенного или гестагенного компонента: головная боль; увеличение массы тела; гипертония; повышенная утомляемость; тошнота, рвота; депрессия; головокружение; снижение либидо; раздражительность; акне; нагрубание молочных желез; облысение; тромбофлебит; холестатическая желтуха; лейкорея; головная боль между приемом ОК; хлоазма; скудные менструации; судороги в ногах; приливы; вздутие живота; сыпь; сухость вагины.

Побочные реакции при приеме ОК, обусловленные недостатком половых гормонов: Недостаток эстрогенов: раздражительность; приливы; межменструальные кровянистые выделения в начале и середине цикла; скудные менструации; отсутствие менструальной реакции; снижение либидо; уменьшение в размерах молочных желез; сухость вагины; головная боль; депрессия. Недостаток прогестерона: межменструальные кровянистые выделения в конце цикла; обильные менструации со сгустками; задержка менструальноподобной реакции после приема ОК.

В настоящее время выбор ОК в Украине достаточно широк и в зависимости от вида и дозы эстрогенного и гестагенного компонентов возможности индивидуального подбора препарата значительно возросли. Выделяя трехфазную оральную контрацепцию, необходимо отметить значительное снижение дозы эстрогенного и гестагенного компонента. Наиболее распространенным в этойй группе препаратов является Триквилар. Препарат состоит из 6 драже, содержащих 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола, 5 драже, содержащих по 0,075 мг левоноргестрела и 0,04 мг этинилэстрадиола, 10 драже, содержащих по 0,125 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола, 7 драже без действующего начала.

Позднее фирмой "Schering" разработан и внедрен трехфазный препарат "Милване", в котором уменьшено содержание этинилэстрадиола и гестагенный компонент представлен гестоденом, а именно: 6 таблеток, содержащих 0,30 мг этинилэстрадиола и 0,050 мг гестодена, 5 таблеток, содержащих по 0,40 мг этинилэстрадиола и 0,070 мг гестодена, 10 таблеток, содержащих по 0,30 мг этинилэстрадиола и 0,100 мг гестодена.

Трехфазные ОК вызывают последовательно изменение уровня эстрадиола и прогестерона, имитирующие на значительно более низком уровне аналогичные изменения при нормальном менструальном цикле. Трехфазные ОК в отличие от других ОК не вызывают изменений в толерантности глюкозы, липидном обмене и практически не оказывают неблагоприятного действия на систему гемостаза, что позволяет рекомендовать их женщинам старше 35 лет. Одним из перспективных направлений развития гормональной кошрацепции является усовершенствование мини-пили, или "чистых" гсстагенов. Эти препараты не содержат эстрогенов, состоят из микродоз синтетических гестагенов (левоноргестрела, этинодиола диацетата, норгестрела и т.д.). "Микролют" (фирма "Шеринг"), содержащий 300 мкг левоноргестрела, находит применение не только как контрацептив, но и как эффективный лечебный препарат.

Мини-пили принимают в постоянном режиме, начиная с 1-го дня цикла ежедневно, в течение 6-12 мес. Как правило, в начале использования мини-пили отмечаются межменструальные кровянистые выделения, частота которых постепенно уменьшается и к 3-му месяцу приема полностью прекращается. Если на фоне приема мини-пили появляются межменструальные кровянистые выделения, то можно рекомендовать назначение на 3-5 дней по 1 таблетке ОК, что дает быстрый гемостатический эффект. Поскольку других побочных эффектов мини-пили не дают, использование их в клинической практике имеет широкие перспективы.

Механизм контрацептивного действия мини-пили заключается в следующем:
1. Изменение количества и качества цервикальной слизи, усиление ее вязкости.
2. Уменьшение пенетрирующей способности сперматозоидов.
3. Изменения в эндометрии, исключающие имплантацию.
4. Угнетение подвижности маточных труб.

Теоретически эффективность мини-пили составляет 0,3-4 беременности на 100 женщин-лет, что несколько выше аналогичного показателя, установленного для комбинированных ОК. Мини-пили не влияют на свертывающую систему крови, не изменяют толерантность к глюкозе. В отличие от комбинированных ОК мини-пили не вызывают изменений концентрации основных показателей липидного обмена. Изменения в печени при приеме мини-пили крайне незначительны. Исходя из особенностей мини-пили, их можно рекомендовать в качестве метода контрацепции женщинам с экстрагенитальными заболеваниями (заболеваниями печени, гипертензией, тром-бофлебитическими состояниями, ожирением).

Мини-пили особенно рекомендуются в следующих случаях:
- женщинам, жалующимся на частые головные боли или повышение АД при использовании комбинированных ОК;
- в период лактации через 6-8 нед после родов;
- при диабете;
- при варикозном расширении вен;
- при заболеваниях печени;
- женщинам старше 35 лет.

Понятие посткоитальной контрацепции объединяет различные виды контрацепции, применение которых в первые 24 ч после коитуса предупреждает нежелательную беременность. Посткоитальную контрацепцию нельзя рекомендовать к постоянному применению, поскольку каждый из методов является чрезвычайным вмешательством в функциональное состояние репродуктивной системы с формированием в последующем дисфункции яичников.

К посткоитальной контрацепции относятся:
1. Постинор, содержащий в одной таблетке 0,75 мг гестагена левоноргестрела (принимать в первые 24-48 ч по 1 таблетке 4 раза через каждые 12 ч).
2. Оральные контрацептивы, содержащие по 50 мг этинилэстрадиола (принимать не позднее 72 ч после коитуса по 2 таблетки с интервалом 12 ч).
3. Даназол (принимать по 400 мг 3 раза с интервалом 12 ч).
4. Введение ВМС Сu-Т-380 или мультилоад в первые 5 дней после коитуса.
5. Антипрогестин Ru-486 (Mifepriston) (принимать 600 мг однократно или по 200 мг в день 5 дней во второй фазе менструального цикла).

К разряду новейших контрацептивов следует отнести следующие виды противозачаточных средств:
- депо-провера, пролонгированный инъекционный препарат медроксипрогестерона ацетат;
- норплант (левоноргестрел) в виде имплантата;
- нористерат;
- депо-прогестерон (энантат норэтистерон);
Депо-провера - стерильная водная суспензия медроксипрогестерона ацетата вводится внутримышечно 1 раз в 3 мес.

Таким образом, контрацепция на целый год обеспечивается всего четырьмя инъекциями. Частота беременностей при применении депо-провера сравнима с описываемой при использовании пероральных контрацептивов, т.е. от 0,0 до 1,2 на 10 женщин-лет при применении в дозе 150 мг каждые 90 дней. Депо-провера особенно показана женщинам в период лактации с 6-й недели после родов, в возрасте позднего репродуктивного периода при отсутствии возможности прибегнуть к хирургической стерилизации, женщинам, которым противопоказаны другие методы контрацепции, женщинам с серповидно-клеточной анемией, при которой противопоказаны ОК, для лечения эстрогензависимых заболеваний.

Норплант - представляет 6 цилиндрических капсул (содержащих левоноргестрел), которые под местной анестезией вводят подкожно в предплечье левой руки. Контрацептивный эффект обеспечивается в течение 5 лет. Эффективность составляет 0,5-1,5 беременности на 100 женщин-лет в течение 1 года использования норпланта. Норплант может быть введен в первые дни менструального цикла, сразу после искусственного аборта, через 6-8 нед после родов. Беспорядочные кровянистые выделения отмечаются у 2 из 3 женщин в течение первого года использования.

Нористерат представляет собой раствор, содержащий 200 мг энантата норэтистерона в 1 мл масляного раствора. Первую внутримышечную инъекцию проводят в первые 5 дней менструального цикла, последующие три инъекции с интервалом в 8 нед. В дальнейшем интервал должен составлять 12 нед. Применение нористерата противопоказано при диабете, тромбофлебите, повышенном АД, при острых и тяжелых хронических заболеваниях печени с желтухой или без нее, тяжелых формах диабета, при нарушениях жирового обмена, синдроме Дубина - Джонсона, синдроме Ротора, в случае герпеса, перенесенных или сопутствующих опухолях печени. При использовании нористерата эффективность составляет 1,5 беременности на 100 женщин-лет.