Макролиды, азалиды и кетолиды

Макролиды, азалиды, кетолиды, линкозамиды и стрептограмины имеют сходный механизм действия, который включает связывание препарата с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S субъединицы, что приводит к нарушению реакции транслокации и транспептидации и, соответственно, прекращению синтеза белка. Кетолиды связываются одновременно с двумя учас-

тками на бактериальной рибосоме, что дает им более высокую, чем у эритромицина, антимикробную активность и способность сохранять ее при резистентности к макролидам, линкозамидам, стрептограминам (MLS-резистентность).

Макролидам присущ бактериостатический тип действия, хотя, в некоторых условиях, определяемых видом микроорганизма и бактериальной нагрузкой, эффект может трансформироваться в бактерицидный. Кроме того, для азитромицина характерно так называемое постантибиотическое действие, проявляющееся подавлением бактериального роста на протяжении 5-7 дней после отмены препарата.

Все антибиотики этой группы обладают заметной противовоспалительной активностью за счет снижения индуцированного микро- организмами высвобождения IL-6 и IL-1, а также NO.

Препараты данной группы (в первую очередь азитромицин и кларитромицин) создают высокие концентрации в макрофагах и нейтрофилах и с ними транспортируются в очаг воспаления.

Спектр действия макролидов изменяется в зависимости от принадлежности к тому или иному поколению (табл. 6.15). Так, для препаратов I поколения он сопоставим с биосинтетическими пенициллинами, но при этом важной особенностью является их активность в отношении внутриклеточных атипичных возбудителей (хламидий, микоплазм, легионелл). Макролиды II поколения и азалиды отличаются более высокой антимикробной активностью (в первую очередь в отношении гемофильной палочки), расширенным спектром действия и улучшенной фармакокинетикой.

Кетолиды при близком к макролидам и азалидам антимикробном спектре действия высокоактивны против эритромицинорези- стентных штаммов кокковых микроорганизмов с MLS-резистентнос- тью, которая достаточно широко распространена. Это отличает кетолиды, например, от рокситромицина и азитромицина, которые в случае MLS-резистентности теряют активность подобно эритромицину. Внутри группы резистентность неперекрестная (т. е. микроорганизмы, резистентные к телитромицину, чувствительны к цетромицину).

Лекарственные взаимодействия макролидов, азалидов и кетолидов представлены в табл. 6.16.

Побочных эффектов, возникающих при применении макролидов, немного. Чаще всего наблюдаются:

- со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, псевдомембранозный колит;

Таблица 6.15. Спектр антибактериальной активности противомикробных средств, используемых при лечении пневмоний

Продолжение табл. 6.15

Окончание таблицы 6.15

Примечание: С - синергизм с бензилпенициллином, аминопенициллинами, гликопептидами; 1 - офлоксацин, ципрофлоксацин; 2 - моксифлоксацин, гатифлоксацин; 3 - подавляют при смешанных интраабдоминальных инфекциях и инфекциях малого таза; 4 - ципрофлоксацин; 5 - кроме пефлоксацина.

Таблица 6.16. Лекарственные взаимодействия макролидов, азалидов, кетолидов

Окончание таблицы 6.16

Примечание: «+» - теоретически возможные; «+» - вероятно значимые; «++» - определенно значимые; * - для телитромицина.

- со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала Q-T, желудочковые тахикардии;

- аллергические реакции.

Стрептограмины

• Квинупристин-дальфопристин (Синерцид).

Синерцид представляет собой комбинацию двух молекул: стрептограмина А (дальфопристин) и В (квинупристин) в соотношении 30/70. Оба компонента имеют синергичный эффект в подавлении синтеза белка микроорганизмом, связываясь с разными участками 50S субъединицы рибосом. Интересно, что по отдельности эти антибиотики обладают бактериостатическим эффектом, а их комбинация бактерицидна.

Этот препарат активен против большинства грамположительных бактерий и атипичных возбудителей, таких как микоплазмы, хламидии, легионеллы (табл. 6.17). 90% стафилококков чувствительны к си- нерциду, в том числе метициллинрезистентные штаммы. В 100% он активен против пневмококков независимо от их чувствительности к пенициллину. Квинупристин-дальфопристин также активен против Enterococcus faecium, включая ампициллингентамицин- и ванкомицинрезистентные штаммы. Только Enterococcus fecalis обладает устойчивостью к стрептограминам.

Для предупреждения развития резистентности к квинупристиндальфопристину показанием к его применению является только тяже- лая инфекция, вызванная полирезистентными штаммами Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus.

Линкозамиды

• Линкомицин (Линкоцин).

• Клиндамицин (Далацин).

Спектр действия линкозамидов относительно узкий, с преимущественным влиянием на грамположительную микрофлору (см. табл. 6.15). Особое значение имеет их влияние на стафилококки и анаэробы.

Оба препарата практически не отличаются по антибактериальному спектру, но клиндамицин более активен, лучше проникает в ткани (в том числе в легочную) и имеет меньшее число побочных эффектов. Однако период полувыведения клиндамицина короче, чем у линкомицина, что требует либо его более частого назначения (4 раза в сутки), либо увеличения разовой дозы (до 600 мг), что позволяет использовать его 3 раза в сутки.

Наиболее частыми побочными эффектами препаратов являются диспепсические явления, в редких случаях - развитие псевдомембранозного колита.

Аминогликозиды

I поколение:

• Стрептомицин.

• Канамицин (Канацин).

II поколение:

• Гентамицин (Гарамицин).

III поколение:

• Тобрамицин (Бруламицин).

• Амикацин (Амикин).

• Сизомицин (Экстрамицин).

• Нетилмицин (Нетромицин).

• Дибекацин (Нипоцин).

• Паромомицин (Хуматин).

Механизм действия аминогликозидов заключается в необратимом связывании со специфическими белками на 30S субъединице рибо- сом, что блокирует инициацию синтеза белка и нарушает считывание информации с иРНК. Это приводит к ошибочному включению некоторых аминокислот в образующийся полипептид и синтезу нефункционального белка. Кроме того, они способны разрушать полисомы и повреждать энергопродуцирующие системы в микроорганизмах и нарушать функцию клеточной мембраны. Тип действия - бактери- цидный с заметным постантибиотическим эффектом.

Аминогликозиды обладают широким спектром действия с преимущественным влиянием на грамотрицательную микрофлору (см. табл. 6.15). Препараты I поколения эффективны в отношении Mycobacterium tuberculosis и поэтому преимущественно используются для лечения ту- беркулеза.

Гентамицин активен при инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa, однако уровень резистентности к нему, по некоторым данным, достигает 70%.

Аминогликозиды III поколения имеют спектр действия, сопоставимый с таковым гентамицина, но проявляют несколько боль- шую активность против Pseudomonas aeruginosa и возбудителей рода Enterobacteriacea. К некоторым препаратам (амикацин, тобрамицин) чувствительны Mycobacterium tuberculosis.

В последние годы рекомендуется однократное введение суточной дозы аминогликозидов II-III поколений, что усиливает их бактери-

цидную активность, продолжительность постантибиотического действия, снижает количество побочных эффектов (особенно со стороны почек) и стоимость лечения.

Побочные эффекты включают нефротоксичность, ототоксичность, мышечные блокады и аллергические реакции. По нефро- и ототок- сичности: гентамицин = амикацин >нетилмицин. Препараты противопоказаны при беременности, так как способны приводить к тяжелым нарушениям слуха у плода.

Тетрациклины

Для лечения пневмоний, вызванных атипичными возбудителями, эффективны антибиотики группы тетрациклина, из которых в насто- ящее время по данному показанию применяется только доксициклин. Препарат, связываясь с 30S субъединицей рибосом, нарушает связывание аминоацил-Т-РНК с ацильным центром и препятствует включению аминокислот в строящуюся пептидную цепь. Доксициклин обладает бактериостатическим типом действия и достаточно широким антимикробным спектром (см. табл. 6.15).

Побочные эффекты наблюдаются в первую очередь со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боли в животе, диарея, запоры, транзиторное повышение трансаминаз и билирубина). Препараты противопоказаны при беременности, так как оказывают тератогенное действие. У детей может вызывать гипоплазию зубной эмали и изменение ее цвета.

Гликопептиды

• Ванкомицин (Ванкоцин).

• Тейкопланин (Тейкомицин А₂).

• Телаванцин (Телаванс).

Гликопептиды являются базовыми препаратами при лечении госпитальных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus (в том числе MRSA) и Enterococcus sp. Механизм действия гликопептидов связан с нарушением образования пептидогликана на более ранних этапах, чем у β-лактамов, повреждением мембран микроорганизмов, подавлением синтеза РНК на уровне рибосом. Тип действия бактерицидный. Спектр действия узкий (см. табл. 6.15). Наиболее высокая антибактериальная активность присуща телаванцину, который эффективен в отношении как MRSA Staphylococcus aureus, так и Staphylococcus aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептидам (GISA).

Среди побочных эффектов следует отметить нефротоксичность и ототоксичность. Кроме того, препараты являются либераторами гистамина, что может приводить к развитию гипотензии, тахикардии, гиперемии кожного покрова, зуду. Наименьшее число побочных эффектов дает телаванцин.

Оксазолидиноны

• Линезолид (Зивокс).

• Эперезолид.

Линезолид является первым представителем нового класса антимикробных средств - оксазолидинонов, которые характеризуются уникальным механизмом действия на микробную клетку и отсутстви- ем перекрестной резистентности с другими антибиотиками.

Механизм действия препарата связан с ингибированием синтеза белка в рибосомах бактериальной клетки. В отличие от других антибиотиков, ингибирующих синтез белка, линезолид действует на ран- них этапах трансляции, необратимо связываясь как с 30S, так и с 50S субъединицей рибосом, что нарушает процесс образования 70S комплекса и формирование пептидной цепи. В результате уникального механизма действия не отмечается перекрестной устойчивости микроорганизмов к линезолиду и другим антибиотикам, действующим на рибосомы (макролиды, линкозамиды, стрептограмины, аминогликозиды, тетрациклины и амфениколы).

Линезолид проявляет активность в отношении грамположительных бактерий, в том числе характеризующихся множественной устойчивостью: Staph. aureus (MRSA), Str. pneumoniae (PRP), ванкомицинрезистентных Enterococcus sp. (см. табл. 6.15).

Особенности действия препарата: - выраженная активность против грамположительных бактерий, включая полирезистентные (в том числе ванкомицинрезистентные) штаммы;

- возможность проведения ступенчатой терапии (внутривенно и внутрь) - удобство лечения, лучшая переносимость, реаль- ность ранней выписки и амбулаторного долечивания;

- 100% биодоступность при пероральном приеме;

- лучшее по сравнению с ванкомицином проникновение в ткани;

- лучшая переносимость по сравнению с ванкомицином;

- возможность эффективного применения у тяжелобольных, в том числе с иммунодефицитом.

Большой недостаток - чрезвычайно высокая стоимость лечения препаратом.

Наиболее часто развиваются побочные эффекты со стороны ЖКТ (извращение вкуса, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, метеоризм, изменение показателей общего билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы) и системы кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения).

Фторхинолоны

Фторхинолоны (фторхинолонкарбоновые кислоты) являются одним из наиболее быстро развиваемых классов современных синтети- ческих противомикробных средств. Они являются препаратами широкого спектра действия, активными в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов. Грибы, вирусы, трепонемы, большинствопростейшихустойчивы к действию фторхинолонов. Однако при всем сходстве антибактериального спектра существуют различия в чувствительности микроорганизмов как к представителям разных поколений фторхинолонов, так и к тем или иным препаратам внутри поколения.